抗癌药物研究进展

由于TOPO I 与DNA片断的共价结合及非 共价复合物的三维晶体结构已于最近阐 明，新TOPO I抑制剂的寻找又成为热点， 发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治 疗指数也显得越来越重要 。
TOPOⅡ抑制剂种类较多，近年来临床上疗效 较好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔红 霉素(idarubicin)、吡喃阿霉素(pirarubicin)和非 DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩甙 (teniposid,VM-26)等。
(酶、受体、基因)靶点 大规模快速筛选(High-through put screening) 新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、
计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物 基因组学(功能基因组学与药理学结合)等
抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药 物，向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。
近10年来，细胞毒性抗肿瘤药物的研究 和开发有了显著的进展，美国国家癌症 研究所（NCI）与制药公司和科研机构合 作，现有一批前景良好的新化合物正在 临床前和临床I期研究阶段 。
下面介绍一些已投入临床使用或临 床II，III期试验取得较理想效果的抗 肿瘤新药。
拓扑异构酶抑制剂
真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶 TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，这两类酶在 DNA复制、转录、重组，以及在形成正 确的染色体结构、染色体分离、浓缩中 发挥重要作用。
又如70年代后期才开发了卡托普利，随后推出 了依那普利，福辛普利成为第三代ACE抑制剂 的代表。
研究药物制剂是创制新药的一条捷径。
关注制剂在体内的吸收、分布、代谢和消除以 及生物利用度等动态过程，是剂型趋向微型化 和定向、定量、定时或恒速释药，达到药物作 用最佳化，给药方案精密化的目的。
目前，药物剂型（片剂、注射剂等）向缓释制 剂、控释制剂、透皮制剂等方向发展。开发一 药多剂型成为目前的趋势（一种原料药平均有 10种剂型）。
近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发 展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快 速筛选、组合化学、基因工程等先进技 术的发明和应用加速了药物开发进程； 抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭 新的时代。
当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：
以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象 从天然产物中寻找活性成分 针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用
目前不仅很多生化药物的结构和功能被 阐述，还可用诸如大肠杆菌、酵母或动 物细胞作宿主，大规模生产这些物质， 为生化药物开发提供了基础。
分子量为3KD的低分子肝素与普通肝素相 比，具有在体内的半衰期长和口服易吸收 等优点。
近年来多肽的研究进展十分迅速，许多研 究已报道了多肽的免疫调节、激素调节、 酶抑制、抗菌和抗病毒的特性。如降钙素、 转移因子、胰岛素等。
TOPO I 抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年 发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯 （topotecan）和依莲洛特肯（irinotecan）,临 床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、 宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好。
其他TOPO I抑制剂还有9A-Camptothecin, Campotosar,DX-8951等。
目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的 新型抗肿瘤剂或手段有：
以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸 激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信 号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂
以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂 减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移
药 以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂 针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂
促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂
特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗 增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂
提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂
针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野 生型抑癌基因、自杀基Байду номын сангаас、抗耐药基因及反义 寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌
新的细胞毒类抗肿瘤药
目前或在相当一段时期内，传统细胞毒 性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细 胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效 差，不良反应大，易产生耐药性。
采用新技术、新工艺改造传统工艺
复方丹参滴丸是从传统复方丹参片改造 而来的，即将原方中丹参脂溶性提取物 改为水溶性成分（主要为丹参素），将 三七生药粉末改为三七总皂甙提取物， 降低了冰片的用量并制备成滴丸剂。
抗肿瘤药物的研究新进展
随着人类生活环境、生活水平和生活方 式的变化以及医学的进步，疾病谱发生 了显著的变化，一般性传染病逐渐被控 制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重 威胁人类生命和生活质量的主要疾病之 一。
近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤 患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶 性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生 命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗未能达到满意的效果。
药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提 高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机 制着手，才能取得新的突破性进展。
HPLC的不同馏分经浓缩，用96孔板法进行活性 测试，并通过HPLC-MS与天然化合物光谱和活 性数据库相结合而筛选，从而节省了时间，提 高了效率。
这种联用技术有多重意义：（1）可以确证原 样本的活性和活性成分；（2）能说明某化合 物、某几个化合物或某类化合物能否具有某种 生物活性；（3）能得知所研究样品的活性部 位，便于以后直接进一步研究。
手性药物研究与开发
手性药物的研究已成为国际新药研究的 方向之一，单一对映体药物世界市场每 年以20%以上的速度增长。
要求对消旋体中的任何一个异构体都作 为一个新药来对待甚至对已上市的外消 旋体药物也要补充研究工作，完善其研 究资料。
分子生物学与生物技术不断发展，使得 体内微量存在的物质如转移因子、胸腺 素、胰岛素等活性物质不断分离和纯化。
抗癌药物研究进展
生物制药教研室 张家骊
绪论
科学研究的创新思维
科学研究的创新有程度的不同;可以是跟踪的创 新—沿用别人思路和方法,在别人开创的领域中 做填平补齐,拾遗补缺的工作;可以是积累的创 新—在传统课题积累的大山上再添砖添瓦。
但是我们缺少来自原思路和方法而有发展的新 思路和方法，更缺少高层建筑的考虑，提出我 们自己的思路。要想攀登科学高峰，必须有理 论思维，在内容和形式上是不同的。
生物转化规律还可指导新药的结构修饰 从而获得高效、畅销的下一代新药。
如硝酸异山梨酯（消心痛，ISDN），5-单 硝酸异山梨酯（IS-5-MN）是目前所发现 的性质最理想的硝酸酯类物，它克服了
硝酸酯类药物一直存在的缺点，具有足 够理想的活性，适宜的T1/2（约5小时） 和满意的生物利用度（仅100%），有大 量临床观察证明病人对其顺应性良好。
为了减少用药副作用，增强疗效，国内 外普遍重视复方制剂的开发。
在复方制剂的研究中，一般复方治疗药 由两种原料药组成，如伪麻黄碱在美国 市场有74种复方制剂。
米索前列醇能够预防NSAID引起的十二指 肠溃疡。美国Searl公司开发了米索前列 醇与二氯酚酸的复方制剂。
生物转化与代谢产物的研究
研究药物的生物转化及代谢产物，目的 是要发现新一代的先导化合物。
例如Smithkline根据H2受体拮抗剂理论， 开发成功西咪替丁，于1976年投放市场。
Glaxo的科学家们得知关于H2受体拮抗剂又研 制成功新药的可能性后，他们决定参与竞争， 终于在1981年推出了他们稍加改造的类似物雷 尼替丁，成为世界最畅销的药品，年销售量达 到30亿美元,之后，Merk又推出了疗效更高的 法莫替丁。
目前在全世界乃至中国，癌症已成了人口死亡 的第二大原因，据世界卫生组织年度报告，到 2001年全球存活的癌症患者约有8000余万人， 每年新增癌症患者约1030万人，且数字还在逐 年增加。
面对如此大的患病人群和及高的病死率，抗肿 瘤药物的研发、生产和市场状况也日益受到制 药企业、医药商业企业、投资机构和广大人民 的关注。
微管蛋白活性抑制剂
研究表明，有大量的天然和合成化合物 能干扰微管蛋白的功能。它们主要是与 微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无 法形成，从而使细胞分裂停止在有丝分 裂中期；或是促进微管聚合、抑制微管 解聚而抑制细胞分裂。
微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤 药物之一。
一般普遍采用高通量筛选技术（HTS）， 特别是这一方法与组合化学结合，更能 大大提高药物筛选量。
目前超高通量筛选技术（UHTS），正逐 步取代HTS。UHTS技术从原来96孔板和 386孔板检测改为1536孔板，筛选速度提 高数倍 。
me-too药物就是在别人专利药物基础上， 对化学结构加以修饰和改造，研究出的 专利药物。
细胞毒性药物的发展战略是:
针对实体瘤，改进筛选方法，提高筛选效率 重视从天然产物(植物、海洋生物等)中寻找新
的化学结构 针对关键靶点如拓扑异构酶(TOPO)、微管系
统(microtubule system)、胸腺嘧啶脱氧核苷酸 合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNA polymerase)、 DNA引物酶(DNA primase)等，提高选择性 克服耐药性
天然产物研究
据美国（Annual Reports of Medicinal Chemistry） 报道1984~1995年间被FDA批准生产的新药经详 细统计，64种新抗菌药中，78%来源于天然产 物或其半合成品；31种新抗癌药中（不包括生 物制品），61%来源于天然产物、半合成品或 以天然产物为模型的全合成品；93种抗感染性 疾病的新药中，63%以天然产物为基源。
原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPOⅡ 抑制剂，如蒽环类抗生素MX2，AD32， AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S160202都进入了临床研究阶段。
中国科学院上海药物研究所最近从药用 植物红根草中提取到有效成分，经修饰 后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威 辛(salvicine)，也是TOPOⅡ抑制剂，体 内外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明 显，现已完成临床前研究工作。