医学-第七章抗肿瘤药
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抗肿瘤药--烷化剂
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.2 脂肪氮芥结构特点
烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
载体部分：
• R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等 • 影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
肿瘤的治疗方法
手术
癌症晚期不适合手术 对身体正常细胞的伤害大
药物
化学治疗为主.
放疗
抗肿瘤药物的分类
1 3 2 3 4 5 3
烷化剂
抗代谢物
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤药物有效成分
抗肿瘤金属化合物
第一节 生物烷化剂
生物烷化剂
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具 有活泼的亲电性基团的化合物 • 与生物大分子中含有丰富电子的基团（如 DNA、RNA或某些重要的酶类）或（如氨基、
• 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
2.脂肪氮芥----结构改造
2.1 氮芥结构改造-1
①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降 低其活性，提高选择性。
苯丁酸氮芥(瘤可宁) • 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物
• 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
2.脂肪氮芥----结构改造
2.1氮芥结构改造-2
1.塞替派的性质
本品水溶液与硝酸及高锰酸 钾作用，再加入氯化钡试剂 产生沉淀。 本品水溶液与硝酸共热后， 加入钼试剂产生黄色沉淀，放 置后变绿色。
鉴别反应
2.吸收与代谢
• 该药对酸不稳定，遇酸亚乙基胺环易破裂，在胃肠 道吸收较差，不能口服，须通过静脉注射给药。 • 在肝脏中被肝P450酶系代谢生成替派，发挥作用。
药物化学课件_第七章_抗肿瘤药
该类药物是细胞周期非特异性药物
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
药物化学第七章抗肿瘤药
Cl NH3 Pt
Cl NH3
编辑ppt
28
铂类配合物的构效关系
SAR
编辑ppt
29
第七章:抗肿瘤药 合成：
Cl Cl
Cl
Pt
K 2
Cl
Cl Cl
N 2H 4.H Cl 或 K 2C 2O 4
第一节 生物烷化剂 顺铂
Cl Cl Pt K 2
Cl Cl
N4H A,cK l C pH =4
H 3N
机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。 非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。
理化性质：
1. 含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去 结晶水后即液化。
2. 在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不稳定。
药理作用：
广谱抗肿瘤药物。主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞 白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等治疗。
有乙醚样特臭的四氢呋喃。
编辑ppt
24
第七章:抗肿瘤药
❖ 白消安
第一节 生物烷化剂 白消安
吸收与代谢：
本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在 体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排 出。
药理作用：
主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要不良反应为消化 道反应及骨髓抑制。
编辑ppt
Cl
Pt
H 3N
Cl
编辑ppt
30
3. 铂类化合物
其他铂类配合物
H 3 N
C l
P t
H 3 N
C l
Cisplatin
O
H 3 N
O
P t
H 3 N
O
O
Carboplatin
药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
2021/9/8
6
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
2021/9/8
23
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
2021/9/8
O
24
四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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13
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
抗肿瘤药精讲
O HN
O F
N H
2、前药——结构改造的主要部位为N1
O HN
1
O F O N3
1
O F HN O N O
1
F H N
O
N
O
O
N
O
C6H11
替加氟
双呋氟尿嘧啶
卡莫氟
盐酸阿糖胞苷
O HN O
4
NH2
4
胞嘧 啶类
N H
尿嘧啶
N HO O O H H OH H HO H N
·HCl
阿拉伯糖
作用机制：体内转化为活性的三 磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶 体内代谢：在体内易脱氨基失活
NH2 N HO H H OH H O O HO H N
巯嘌呤
SH
6
嘌呤类
N
OH N N H N N
H2O N ·
N H
N
黄嘌呤
嘌呤类主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物
NH2 OH N N N N H H2N HN N O N N H
1、作用机制：体内转变为活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸， 抑 制嘌呤核苷酸的生物合成
N
N
P N
N
3、结构修饰
1）目的：降低毒性
2）原理：通过减少N上电子云密度降 低氮芥反应性，达到降低毒性的目的
3）方法 在N上引入一个O, 得到氧氮芥。O 有吸电子作用，使 N上电子云密度减 少，从而使形成乙撑亚胺离子的可能 性降低，使烷基化能力和毒性均降低
CH2CH2Cl R N O CH2CH2Cl
O OH N H2N N N N N H N H
COOH COOH
叶酸
甲氨蝶呤
O N H N CH3
O F
N H
2、前药——结构改造的主要部位为N1
O HN
1
O F O N3
1
O F HN O N O
1
F H N
O
N
O
O
N
O
C6H11
替加氟
双呋氟尿嘧啶
卡莫氟
盐酸阿糖胞苷
O HN O
4
NH2
4
胞嘧 啶类
N H
尿嘧啶
N HO O O H H OH H HO H N
·HCl
阿拉伯糖
作用机制：体内转化为活性的三 磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶 体内代谢：在体内易脱氨基失活
NH2 N HO H H OH H O O HO H N
巯嘌呤
SH
6
嘌呤类
N
OH N N H N N
H2O N ·
N H
N
黄嘌呤
嘌呤类主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物
NH2 OH N N N N H H2N HN N O N N H
1、作用机制：体内转变为活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸， 抑 制嘌呤核苷酸的生物合成
N
N
P N
N
3、结构修饰
1）目的：降低毒性
2）原理：通过减少N上电子云密度降 低氮芥反应性，达到降低毒性的目的
3）方法 在N上引入一个O, 得到氧氮芥。O 有吸电子作用，使 N上电子云密度减 少，从而使形成乙撑亚胺离子的可能 性降低，使烷基化能力和毒性均降低
CH2CH2Cl R N O CH2CH2Cl
O OH N H2N N N N N H N H
COOH COOH
叶酸
甲氨蝶呤
O N H N CH3
第七章抗肿瘤药2008
H
OH
邻酯苯芥 Ocaphan
与氮甲（甲酰溶肉瘤素） 仅细微的差别
注意结构进行比较， 总碳数没有变化
对氨基酸氮芥中氨基进行酰化是常用降低毒性的方法
重点药物－环磷酰胺
O
P
O
N
N
H
Cl Cl
H2O
化学名称： N，N-双-（β-氯乙基）-N`(3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水化合物 别名： 癌得星（Endoxan，Cytoxan）
我国常见的肿瘤疾病
▪ 我国最为常见和危害性严重的肿瘤有肺 癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、 肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴 瘤等 。
S DDNNAA 合合成成期期
G2 分分裂裂前期
G1 合成前期期
G0 静静止止期期
M 分分裂裂期期
无无增增殖 力力细细胞
肿 肿瘤瘤细细 胞胞 的的增增殖 动殖 力动学力 学
盐酸氮芥的特点
▪ 仅对淋巴瘤有效 ▪ 毒性大，特别是对造血器官 ▪ 不能口服 ▪ 在此药基础上可以进行结构改造－降低N原
子是电子云密度，同时也降低抗肿瘤活性。
氮原子上引入氧－氧氮芥
▪ 氧原子的引入使氮原子 上的电子云密度减少， 从而使形成乙撑亚胺离 子的可能性降低，也使 毒性和烷基化能力降低， 抗瘤活性也随之降低。
生物烷化剂的药理特性
▪ 生物烷化剂属于细胞毒类药物。 ▪ 生物烷化剂在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细
胞的同时，对其它增生较快的正常细胞。 ▪ 生物烷化剂对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发
细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而 会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、 骨髓抑制、脱发等。
生物烷化剂的分类
▪ 氮芥类 ▪ 乙撑亚胺类 ▪ 磺酸酯类及多元醇类 ▪ 亚硝基脲类 ▪ 金属铂类。
药物化学第七章 抗肿瘤 第一、二节
结构特征:
在氮芥的N上连有一个吸e基团(环状 磷酰胺内酯) ，可使N上e云密度降低， 可降低N亲核性及烷基化能力。
Cl N Cl O P HN
23
O
· 2O H
Cl N Cl P O HN
· 2O H
O
（二）作用
前药：
在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正 常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体 药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具 活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]发挥作用 （增加了选择性、降低毒性）。
N
磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物 均易分成巯嘌呤(6-MP)。 肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。
57
三、 叶酸拮抗剂
叶酸在体内先还原为四氢叶酸， 作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏， 白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓 解急性白血病。
58
叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
谷氨酸 对氨基 苯甲酸
2-氨基-4-羟 基-6-甲基喋呤
蝶呤酸
59
叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
O N H
C OOH C OOH
NH2 N N H2N N N N H
叶酸中蝶啶基中-OH被NH2取代后的叶酸衍生物。
氨蝶呤(白血宁) Aminopterin
60
24
（三）合成: P227
结晶水: 合成产物为油状物，在丙酮中和 水反应生成水合物而结晶析出。
25
油状物或粘稠物的处理
26
（四）稳定性
本品不稳定易水解，故制成粉 针剂，临用时新鲜配制。
药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件
常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症
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Ⅱ、乙撑亚胺类
S
P
N
N
N
塞替派
O
P
N
N
N
替派
P211
Ⅲ、甲磺酸酯类及多元醇类
P208
H3C O S
OO
OO
S
O CH3 白消安
Br
H OH H OH
Br
Br H OHH OH
H OHH OH
Br H OHH OH
二溴甘露醇
二溴卫矛醇
Ⅳ、亚硝基脲类
卡莫司汀
O O
N
Cl
Cl
NH N
P208
Cl
+
NH 3
NH
NH
+
H3C N N
O
CH3
NH CH3
P210
N+ N
R1
ONH CH3
NH NH R2CH3
肼
烷化剂分类 —— 结构 • 氮芥类：氮甲 • 乙撑亚胺类：塞替派 • 甲磺酸酯及多元醇类：白消安 • 亚硝基脲类：卡莫司汀 • 三氮烯咪唑类：达卡巴嗪 • 肼类：丙卡巴肼
金属铂类配合物
符号：Pt 原子量：195
Mechanism —— 脂肪氮芥
• 氮原子碱性较强，在体内易和β-氯原子作用生
成高度活泼的乙撑亚胺离子，与细胞成分的亲
核中心起烷化作用。
H3C
δ+ δ-
CH2 CH2 Cl
N：
CH2 CH2 Cl
氮芥
C-l
快
H3C N+ CH2 CH2
H2C
CH2
Cl
脂肪氮芥：双分子亲核取代反应（SN2）
Cl
N
+
N
N DNA
N
+
N
N DNA
O NH
N
NH2
【discovery】 芥子ห้องสมุดไป่ตู้ Cl
Cl S
氮芥
Cl
Cl H3C N
O
O 美法仑（溶肉瘤素）
HO
Cl
HO
H
NH
H2N
Cl
N
O
N Cl
Cl
氮甲
同类药物
HO
O
苯丁酸氮芥
O O
PN NH
Cl Cl
环磷酰胺
Cl
N Cl
O O
P NH Cl N
C l 异环磷酰胺
同类药物
H3C
O O
N
NH N
P209 Cl 司莫司汀
同类药物
P210
OH
H
OH
HH H
HO
OH
OH HN
N
O
链佐星
CH3
O N
OH
H HH
OH H
HO
OH
OH HN
N
O
氯脲霉素
Cl
O N
Ⅴ、三氮烯咪唑类
O
N NH2
CH3
N H
NN N
达卡巴嗪
CH3
P211
+
H3C N N
Ⅵ、肼类
丙卡巴肼
H3C
奥沙利铂 乐沙定，2019，赛诺菲安万特
奥沙利铂
NO
铂类络合物
O
Pt
NO
O
[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’][草酸(2-)- O,O’]合铂
C l 氮甲
C- l Ar
慢
N
C H 2 + C l
芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）
Ar N
Cl
Cl
C-l Ar
慢
N
CH2 + Cl
-
X
快
Ar N
X Cl
C- l 慢 Ar
N
X CH2 +
Y-
快 Ar N
X Y
X-、Y-：DNA中亲核中心
氮甲与DNA中鸟嘌呤交联
HO
O
OH
NH
O HN
H2N
一、烷基化反应与生物烷化剂
• 向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反 应产物烷基化反应。
• 烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义 上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。
1、C－烷基化 C－H → C－R 2、N－烷基化 N－H → N－R 3、O－烷基化 O－H → O－R
N H2 +2 C H3 O H
H2S O4 210℃ /3M Pa
N(C H3)2
+2 H2 O
生物烷化剂
在体内能形成缺电子活泼中间体或其
它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与 生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、 巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电 反应和共价结合，使生物大分子丧失活性 或使DNA分子发生断裂。
恶性肿瘤的治疗 • 手术治疗 • 放射治疗 • 化学治疗（药物治疗）
缺陷 • 选择性低 • 毒副作用大 • 易产生耐药性
2019～2019年，抗肿瘤药的年均复合增长率 亦达到42.7%，抗肿瘤药物已成为国内医院用药 增速最快的类别。
分子靶向药物 • 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 — 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼 • 单克隆抗体药物 — 利妥昔单抗、曲妥珠单抗 • 近十余年内上市
DNA RNA
博莱霉素 喜树碱
三尖杉酯碱
蛋白质
长春碱类
酶
微管
紫杉醇
本章内容—— 作用原理和来源 1、生物烷化剂 2、抗代谢物 3、抗肿瘤抗生素（自学） 4、抗肿瘤植物有效成分及其衍生物（自学）
第一节 生物烷化剂
biological alkylating agent
重点内容 • 生物烷化剂按化学结构主要有哪几类？ • 根据氮甲、奥沙利铂的结构写出通用名。 • 熟悉氮芥类药物的作用原理。
第七章 抗肿瘤药
1、恶性肿瘤（癌）
• 恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。 • 我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为
130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人， 发病率逐年上升。
• 肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病 率的首位。
• 据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症 病例，其中死亡人数将达到400万。
R
Cl
N
C-l 快 R N+
C-l 快
R N+
Cl
X
Y-
慢R
N
-
XR
慢
N
X
Y
X Cl
X-、Y-：DNA中亲核中心
Mechanism —— 芳香氮芥 • 氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原
子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离 子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。
Ar N
C l
2、分类 —— 作用机制 • 直接作用于DNA
—— 烷化剂、博来霉素、丝裂霉素 • 干扰DNA和核酸的合成
—— 吉西他滨、甲氨蝶呤 • 抗有丝分裂
—— 多西他赛、长春新碱
嘌呤
嘧啶
巯嘌呤 甲氨蝶呤
吉西他滨
核苷酸 脱氧核苷酸
氟尿嘧啶 羟基脲
烷化剂,顺铂,丝裂霉素
放线菌D 阿霉素,柔红霉素
L-门冬酰胺酶
O
Cl
N Cl
OH NH H
O
又名N-甲酰溶肉瘤素。
化学名
O
Cl
N Cl
OH
NH H
O
（±）-N-甲酰基-对-[双(β-氯乙基)氨基]苯丙氨酸
氮芥类药物的基本结构 载体部分
O
HO
H
NH
O
Cl
N Cl
R
Cl
N
Cl
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布； 烷基化部分 烷基化部分：抗肿瘤活性部分。
分类 —— 载体部分 • 脂肪氮芥 • 芳香氮芥 • 氨基酸及多肽氮芥 • 杂环氮芥、甾体氮芥 等
嘌呤
嘧啶
核苷酸
烷化剂
脱氧核苷酸 DNA
铂类化合物
RNA 蛋白质
酶
微管
N－烷基化 N－H → N－R
二、分类及代表性药物 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 亚硝基脲类 • 三氮烯咪唑类 • 肼类
Ⅰ、氮芥类：
H3C N
Cl .HCl
Cl
盐酸氮芥
氮甲 formylmerphalan