第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
合集下载
药物化学课件_第七章_抗肿瘤药
该类药物是细胞周期非特异性药物
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
第七章 抗肿瘤药
抗肿瘤药的应用
• 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 • 现在化学治疗已经有很大进展 • 应用趋势：
单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
Bioalkylating Agents
生物烷化剂的定义
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有 活泼的亲电性基团的化合物，
• 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团， –如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 –如DNA、RNA或某些重要的酶类
• 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤 谱广，选择性差，毒性也较大。
慢
快
芳香氮芥的烷化过程
v 芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正 离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单 分子亲核取代反应（SN1）
v 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低， 毒性降低
代表药物
• 脂肪氮芥 • 芳香氮芥 • 氨基酸氮芥
• 影响药物的吸收、 分布等药代动力学 性质，提高选择性、 抗肿瘤活性，影响 毒性等。
v 烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
快
慢
快
慢
脂肪氮芥的烷化过程
• 生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑 亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双 分子亲核取代反应（SN2）。
RNA的合成。 • 用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高
疗效。
巯鸟嘌呤
鸟嘌呤
作用机制
• 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促 转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸
• 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核 苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸
抗肿瘤药ppt课件
3
•抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物， 又称抗癌药
•按作用靶点分类： •破坏DNA结构功能，如烷化剂； •干扰DNA和核酸合成，如抗代谢药物； •破坏有丝分裂，如天然抗肿瘤药物。
4
抗肿瘤药的应用
•
•
•
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
17
氮芥的结构改造
• •
先导化合物——氮芥 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮 芥的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
18
环磷酰胺--增加选择性的前药
• •
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想： – 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 – 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性 – 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
7
毒副反应
•
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
•
产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
•
易产生耐药性而失去治疗作用
8
烷化剂分类
塞 替 派
芥氮 酸 盐
·氮芥类
卡莫司汀
按 结 构 不 同
·乙撑亚胺类
白消安
·亚硝基脲类
·磺酸酯类
盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
15
芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
• •
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较 好
•抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物， 又称抗癌药
•按作用靶点分类： •破坏DNA结构功能，如烷化剂； •干扰DNA和核酸合成，如抗代谢药物； •破坏有丝分裂，如天然抗肿瘤药物。
4
抗肿瘤药的应用
•
•
•
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
17
氮芥的结构改造
• •
先导化合物——氮芥 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮 芥的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
18
环磷酰胺--增加选择性的前药
• •
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想： – 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 – 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性 – 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
7
毒副反应
•
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
•
产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
•
易产生耐药性而失去治疗作用
8
烷化剂分类
塞 替 派
芥氮 酸 盐
·氮芥类
卡莫司汀
按 结 构 不 同
·乙撑亚胺类
白消安
·亚硝基脲类
·磺酸酯类
盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
15
芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
• •
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较 好
第七章 抗肿瘤药
N
N H
cytosine 6-aminopyrimidin-2(1H)-one
2-amino-1H-purin-6(7H)-one
Adenine 9H-purin-6-amine
脂肪氮芥：SN2，芳香氮芥： SN1
22
CH2CH2 R N CH2CH2Cl
Cl
quick -Cl
-
slow R N+ CH2CH2Cl X
4.丝状分裂期：M期，细胞一分为二
13
周期特异性药物 抗代谢药 长春碱类药物
S期(39%) DNA合成
G2期 (19%)DNA 合成后期 M期(2%)
无增殖力 细胞
周 期 非 特 异 性 药 物
死亡
烷化剂 抗肿瘤 抗生素
G1期(40%) DNA合成前期
静止期 (G0)
增殖细胞群 （使肿瘤增大） 对药物敏感
31
CH2CH2Cl HOOC 3 N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
N HOOC NH2
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
32
CH2CH2Cl N HOOC NH O H CH2CH2Cl
Formylmelphalan氮甲
我国首创美法仑的甲酰化物，又名氮甲
4
恶性肿瘤
Major Human Cancer Types
Glioma神经胶质瘤
Head & Neck
Lung Liver Renal Colorectal 结肠直肠 Bladder Prostate 膀胱 前列腺 Breast Esophagus食道 Gastric胃 Pancreatic胰腺 Ovarian 卵巢 Cervical宫颈
第七章抗肿瘤药2008
H
OH
邻酯苯芥 Ocaphan
与氮甲（甲酰溶肉瘤素） 仅细微的差别
注意结构进行比较， 总碳数没有变化
对氨基酸氮芥中氨基进行酰化是常用降低毒性的方法
重点药物－环磷酰胺
O
P
O
N
N
H
Cl Cl
H2O
化学名称： N，N-双-（β-氯乙基）-N`(3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水化合物 别名： 癌得星（Endoxan，Cytoxan）
我国常见的肿瘤疾病
▪ 我国最为常见和危害性严重的肿瘤有肺 癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、 肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴 瘤等 。
S DDNNAA 合合成成期期
G2 分分裂裂前期
G1 合成前期期
G0 静静止止期期
M 分分裂裂期期
无无增增殖 力力细细胞
肿 肿瘤瘤细细 胞胞 的的增增殖 动殖 力动学力 学
盐酸氮芥的特点
▪ 仅对淋巴瘤有效 ▪ 毒性大，特别是对造血器官 ▪ 不能口服 ▪ 在此药基础上可以进行结构改造－降低N原
子是电子云密度，同时也降低抗肿瘤活性。
氮原子上引入氧－氧氮芥
▪ 氧原子的引入使氮原子 上的电子云密度减少， 从而使形成乙撑亚胺离 子的可能性降低，也使 毒性和烷基化能力降低， 抗瘤活性也随之降低。
生物烷化剂的药理特性
▪ 生物烷化剂属于细胞毒类药物。 ▪ 生物烷化剂在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细
胞的同时，对其它增生较快的正常细胞。 ▪ 生物烷化剂对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发
细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而 会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、 骨髓抑制、脱发等。
生物烷化剂的分类
▪ 氮芥类 ▪ 乙撑亚胺类 ▪ 磺酸酯类及多元醇类 ▪ 亚硝基脲类 ▪ 金属铂类。
第七章 抗肿瘤药ppt课件
-
1
第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents
生物烷化剂也称烷化剂，能在体内形成缺电子活泼中间体或其它具有 活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（DNA、RNA或酶 ）中含有丰富电子的基团（NH2、SH、OH、COOH等）发生共价结 合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。
Cl 芥子气
Chlormethine Hydrochloride作为抗肿瘤药物主要用于治疗淋巴
肉瘤和霍奇金病。
本
类药物起源于芥子气，二战期间曾经作为毒气应用，后发现其对
淋巴癌有治疗作用，在此基础上发展出了氮芥类抗肿瘤药物。
-
3
R N
Cl Cl
所有氮芥类化合物都有两部分组成：1、烷 基化部分（双β氯乙胺基）；2、载体部分 （R基）。
4－ K etocyclophopham ide
O
OH
Cl
O
OP N
H 2N
正常组织 O
Cl
A ldophospham ide
O OP N H 2N
Cl Cl
O HO P
N H 2N
Cl Cl
P hospham idem ustard
＋ CH2=CHCHO
A crolein
-
Cl H
N Cl
N orm ustard
生物烷化剂具有细胞毒性，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时， 对其他增生较快的正常细胞同样产生抑制作用，因而会有很多副反应。 恶心、呕吐、脱发等。
-
2
Cl
N
.HCl
Cl
盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride
白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性。水中及乙醇中易溶。
抗肿瘤药
氮芥类药物
3、杂环氮芥
环磷酰胺 主要用于 磷酰 恶性淋巴 胺酶 瘤、多发 性骨髓瘤、 正常组织 肺癌等。
毒性比其 他氮芥小。
肿瘤组织
含磷酰胺基 的前体药物
环磷酰胺作用机制
正常 组织
正常 组织
肿瘤 组织
β消除
（二）亚乙基亚胺类
脂肪氮 芥类药 物
转化
亚乙基亚 胺活性中 间体
直接合成
量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。
三、嘌呤拮抗物
O
酶1
N N H N
NH
酶2
次黄嘌呤
嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生物
三、嘌呤拮抗物
磺巯嘌呤钠 巯嘌呤
1951年，格 特鲁德和乔治用 干酪乳杆菌试验 了100多种嘌呤 类似物，其中亦 包括了巯嘌呤。 H
· 2O 2H2O H
美国FDA在 1953年批准了巯 嘌呤上市——此 时巯嘌呤被合成 出来仅两年时间， 而临床试验更是 只进行了十个月。
第一节 直接作用于DNA的药物
烷化剂类
瘤此 药类 物抗 肿
氮芥类 亚乙基亚胺类 甲磺酸酯类 亚硝基脲类
金属铂络合物 博来霉素类
作用于Topo Ⅰ的抗肿瘤药物
DNA拓扑异构酶抑制剂 作用于TopoⅡ的抗肿瘤药物
二、金属箔络合物
铂络合物
水 合 物
DNA两个鸟
嘌呤碱基
N7位
络合
五元 螯合 环
氢键 双螺旋结构
氮芥类药物与DNA上鸟嘌呤碱基发生烷基化作用的示意图
氮芥类药物
盐酸氮芥： 盐酸氧化氮芥：
· HCl O
最早用于临床的抗肿瘤药物 毒性有所降低 治疗淋巴肉瘤、霍奇金病 在体内还原成氮芥而起作用
第七章抗肿瘤药
O
N
理化性质
• 在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶 液中不稳定
O HN O HN O N H F + H SO3
-
F N H O
O F HN O N H H SO3 H
- H SO3
-
O
- F
-
HN O N H O S O 3H 6 -磺 酸 基 尿 嘧 啶 6 -S u lfo u ra c il OH F 氟丙醛酸 F lu o ro m a lo n a le h yd ic a c id
三. 叶酸拮抗剂
O
O H OH O
OH
N N H2 N N N N N H OH
H
• 叶酸 • 是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育 生长的重要因子，临床用于抗贫血药 • 叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗 剂可用于缓解急性白血病
甲氨蝶呤
O NH2 N N H 2N N N N
O H N H O OH OH
5 -氟 -5 ,6 -二 氢 -6 -磺 酸 尿 嘧 啶 5 -F lu o ro -5 ,6 -d ih yd ro -6 -s u lfo u ra c il SO3 N H F
-
O
-
H
O NH2
-
O O F N H
O NH2
-
O H
O
2 -氟 -3 -脲 丙 烯 酸 2 -F lu o ro -3 -u re id o a c rylic a c id
O NH2 H N NH2 NH2 N O N NH2 HN N H O HO O O HO OH O OH O O NH2 N H OH OH N N O O O HO HO H N N H O N S S R O
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，
利用前体药物起到靶向作用。 2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，
从而降低烷基化能力。 3. 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被
第七章抗肿瘤药 antineoplasticagents
2020/12/5
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
概述
v 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病 和多发病。细胞异常增殖引起。
v 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡 率的第二。
v
手术治疗
v 目前治疗方法 放射治疗
单一化疗
二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac
体内通过脱去溴化氢，形成 双环氧化物，产生烷化作用
疗效更强，能通过血 脑屏障，DADAG毒性 更低
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
五、金属铂配合物
1.顺铂（又称顺氯铂氨） 命名：(Z)-二氨二氯铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二
四、甲磺酸酯及多元醇类
v 体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢， 反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中 排出。
v 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗， 效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应 及骨髓抑制。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
•
四、甲磺酸酯及多元醇类
• 二溴甘露醇
伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质：极易溶于水。
本品口服吸收较差，通常是通过静脉连 续滴注给药，才能得到较好的效果
甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于 乙醇。 本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生 成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气 不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
五、金属铂配合物
抗代谢药物分类
v 嘧啶拮抗剂 v 嘌呤拮抗剂
•尿嘧啶衍生物 •胞嘧啶衍生物
v 叶酸拮抗剂
生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质， 又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、嘧啶拮抗剂
1. 氟尿嘧啶* 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、
v 作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内 或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏 了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的 氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而 使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 反式无此作用。
v 合成，侧重于无机反应。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
三、亚硝基脲类
4.链佐星 结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性增加，提高对 某些器官的亲和力，即提高药物 的选择性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高
的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
三、亚硝基脲类
强碱中不稳。P236 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快
改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
合成
氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行 氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合 得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基 异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。
的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进
入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不
内的药代动力学性质 v 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
脂肪氮芥作用机制 v 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高
度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷 化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 v 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 v 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
四、甲磺酸酯及多元醇类
v 非氮芥类烷化剂 v 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安（又名马利兰）*代表药
命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星）*
•1
•
2
•·H2O
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环 己烷-P-氧化物一水合物
v 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低 其反应性，达到降低毒性的作用
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
二、乙撑亚胺类
1.塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，
不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替
派的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的 碱性。
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁
v 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也 较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜 等也呈现毒性。
特点： v 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 v 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 v 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢
物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 v 氮芥类 v 乙撑亚胺类 v 亚硝基脲类 v 甲磺酸酯及多元醇类 v 金属铂类配合物
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子 云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作 用，但同时也降低了抗肿瘤活性。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子
云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降 低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢
呋喃（有特殊臭味）
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
四、甲磺酸酯及多元醇类
v 作用机制
v 双功能烷化剂： 1. 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 2. 与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、 聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的 灭菌溶液
第七章抗肿瘤药antineoplastica
3.司莫司汀
•
对何杰金病、肺癌 及转移性肿瘤疗效 优于卡莫司汀
抗肿瘤疗效优 毒性低
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
v
药物治疗（主要）联合化疗
v
综合化疗
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
化疗药物分类
按作用靶点分：
v 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等
v
直接作用于DNA
v
干扰DNA和核酸合成
v 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等
按作用机制和来源分（本书大纲）
v 生物烷化剂 v 抗代谢物
•机制
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
结构改造
v 5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， v 替加氟 v 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 v 卡莫夫 v 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
2. 盐酸阿糖胞苷* 化学名：1β-D-呋喃型阿拉
•烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数
•取代体有适当 的水解速率
v 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好 的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，
利用前体药物起到靶向作用。 2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，
从而降低烷基化能力。 3. 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被
第七章抗肿瘤药 antineoplasticagents
2020/12/5
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
概述
v 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病 和多发病。细胞异常增殖引起。
v 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡 率的第二。
v
手术治疗
v 目前治疗方法 放射治疗
单一化疗
二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac
体内通过脱去溴化氢，形成 双环氧化物，产生烷化作用
疗效更强，能通过血 脑屏障，DADAG毒性 更低
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
五、金属铂配合物
1.顺铂（又称顺氯铂氨） 命名：(Z)-二氨二氯铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二
四、甲磺酸酯及多元醇类
v 体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢， 反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中 排出。
v 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗， 效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应 及骨髓抑制。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
•
四、甲磺酸酯及多元醇类
• 二溴甘露醇
伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质：极易溶于水。
本品口服吸收较差，通常是通过静脉连 续滴注给药，才能得到较好的效果
甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于 乙醇。 本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生 成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气 不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
五、金属铂配合物
抗代谢药物分类
v 嘧啶拮抗剂 v 嘌呤拮抗剂
•尿嘧啶衍生物 •胞嘧啶衍生物
v 叶酸拮抗剂
生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质， 又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、嘧啶拮抗剂
1. 氟尿嘧啶* 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、
v 作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内 或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏 了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的 氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而 使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 反式无此作用。
v 合成，侧重于无机反应。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
三、亚硝基脲类
4.链佐星 结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性增加，提高对 某些器官的亲和力，即提高药物 的选择性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高
的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
三、亚硝基脲类
强碱中不稳。P236 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快
改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
合成
氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行 氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合 得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基 异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。
的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进
入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不
内的药代动力学性质 v 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
脂肪氮芥作用机制 v 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高
度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷 化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 v 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 v 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
四、甲磺酸酯及多元醇类
v 非氮芥类烷化剂 v 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安（又名马利兰）*代表药
命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星）*
•1
•
2
•·H2O
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环 己烷-P-氧化物一水合物
v 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低 其反应性，达到降低毒性的作用
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
二、乙撑亚胺类
1.塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，
不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替
派的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的 碱性。
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁
v 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也 较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜 等也呈现毒性。
特点： v 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 v 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 v 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢
物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 v 氮芥类 v 乙撑亚胺类 v 亚硝基脲类 v 甲磺酸酯及多元醇类 v 金属铂类配合物
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子 云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作 用，但同时也降低了抗肿瘤活性。
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子
云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降 低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢
呋喃（有特殊臭味）
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
四、甲磺酸酯及多元醇类
v 作用机制
v 双功能烷化剂： 1. 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 2. 与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、 聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的 灭菌溶液
第七章抗肿瘤药antineoplastica
3.司莫司汀
•
对何杰金病、肺癌 及转移性肿瘤疗效 优于卡莫司汀
抗肿瘤疗效优 毒性低
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
v
药物治疗（主要）联合化疗
v
综合化疗
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
化疗药物分类
按作用靶点分：
v 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等
v
直接作用于DNA
v
干扰DNA和核酸合成
v 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等
按作用机制和来源分（本书大纲）
v 生物烷化剂 v 抗代谢物
•机制
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
结构改造
v 5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， v 替加氟 v 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 v 卡莫夫 v 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
2. 盐酸阿糖胞苷* 化学名：1β-D-呋喃型阿拉
•烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数
•取代体有适当 的水解速率
v 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好 的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性