葡萄糖转运蛋白的脑保护作用研究进展
EPO研究进展
红细胞生成素研究新进展天津南开大学医学院医用生化与老年医学教研室戴毅红细胞生成素（erythropoietin, EPO）是一种糖蛋白激素，分子量约34kD。
血浆中存在的EPO由165个氨基酸组成，糖基化程度很高，糖基成分主要是唾液酸。
根据碳水化合物含量不同，天然存在的EPO分为两种类型，α型含34%的碳水化合物，β型含26%的碳水化合物。
两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。
人类EPO基因位于7号染色体长22区。
1985年其cDNA被成功克隆，并利用基因重组技术开始大批量生产重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin, rHuEPO）,广泛用于临床。
传统认识中，EPO是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化，最终成熟的内分泌激素。
对机体供氧状况发挥重要的调控作用。
在胚胎早期，EPO由肝生成，然后逐渐向肾转移，出生后主要由肾小管间质细胞分泌。
随着近年来研究不断进展，对于EPO的认识产生了一次革命性的飞跃。
1.EPO对红细胞容量的精细调节EPO作为促进红细胞生成，增加红细胞容量的主要激素，已广泛应用于临床。
但其中仍有许多问题未解决，如：EPO产生的机理；EPO作用于造血细胞前体的胞内信号转导机制等。
1.1 EPO的产生EPO的生成与机体供氧状况的关系虽早已证实，二者间的作用机理却不清楚，最近的研究在这方面有了新的进展。
当机体缺氧时，肾小管间质细胞周围的氧分压随之下降，影响到胞浆中的一还原状态，最终造成EPO表达增多。
Fandrey等用于细胞癌HepG2进行体外实验时发现：缺氧环境或在培养基中加入氯化钴（CoCl2）、去铁胺（DSF）及其还原性物质，如NADPH时，胞浆内H2O2的含量随之下降，并造成EPO 表达增多。
在培养基中直接加入外源性H2O2，则使EPO生成减少。
因而推论H2O2是EPO生成调节过程中的胞内信号分子。
当胞内存在高水平的时H2O2，EPO的表达处于抑制状态；反之，当H2O2浓度降低时，抑制解除，而使EPO表达增强。
SGLT-2抑制剂类糖尿病药物的研究进展和专利分析
在 四 氧 嘧 啶 诱 导 的 糖 尿 病 大 鼠 中 ，分 别 观 察 到 肾 SGLT1 和 SGLT2 表达增加 20%和 36%，并且，已有的研究 已经表明 SGLT 在糖尿病中表达会升高。越来越多的证 据表明，糖尿病与肾脏葡萄糖转运蛋白表达和功能升高 有关。SGLTs 在糖尿病肾脏中的高表达进一步导致葡萄 糖重吸收增强。SGLT-2 抑制剂的糖苷配基可通过阻断 近曲小管对葡萄糖的重吸收起到增加葡萄糖排出和降低 机体血糖水平的作用。因此，抑制 SGLT-2 的活性，减少 肾脏中葡萄糖的再吸收可以最终降低糖尿病患者的血糖 水平升高。由于 SGLT-2 不干扰胰岛素功能和葡萄糖代 谢，SGLT-2 抑制剂可以用作治疗Ⅱ型糖尿病的支持或补 充方法。
糖尿病治疗效果 有调查研究表明，与其他药物相比，SGLT-2 抑制剂具 有更好的血糖控制效果和代谢稳定性，其对各种糖尿病患 者都有很好的降糖效果，患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水 平、空腹血糖和餐后血糖水平均有明显下降。而 SGLT-2 抑制剂治疗Ⅱ型糖尿病的有效性和安全性也得到临床试 验的证实。例如，达格列净作为一种高选择性的、口服后 的活性较为稳定 SGLT-2 抑制剂，其在人体中的吸收速度 很快，平均半衰期为 11.2~16.6 h，是一种药动学稳定的降 糖药物。在一项随机对照试验中，与安慰剂组相比，达格 列净组患者的平均空腹血糖水平降幅更大。 最新的临床研究表明，具有独特作用靶点和机制的 不 论 单 独 使 用 或 与 其 他 降 糖 药 物 联 合 使 用 ，均 能 降 低 HbA1c 的水平，并有效地控制糖尿。因此，对于单个药物
药物经鼻入脑转运的方法及研究进展
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081药物经鼻入脑转运的方法及研究进展吴红兵，胡凯莉，蒋新国*摘要：目的阐述药物经鼻入脑吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加直接入脑转运的方法。
方法依据近些年国内外的相关文献对药物经鼻直接向脑部递送的方法进行综述。
结果与结论选择性增加药物或制剂在鼻腔(嗅)黏膜上的分布或滞留时间是提高药物直接入脑量的前提，提高药物经鼻入脑转运的方法有：制成前体药物，处方中加入吸收促进剂，改变剂型，凝集素介导转运以及由噬菌体展示技术选得的鼻腔入脑（特异）肽介导转运；还包括离子透入法、超声透入疗法、电转运和特殊给药装置，来增加药物在嗅黏膜的沉积和入脑转运。
新型鼻腔递药系统的进一步研究将为脑部疾病的治疗带来新的希望和广阔前景。
关键词：鼻腔，直接入脑转运，嗅黏膜，脑部疾病中图分类号：R944近年来的研究表明，鼻腔不仅可向脑内转运金属离子[1-3]、病毒[4,5]，而且能够递送小分子药物[6-8]、蛋白多肽药物[9]以及转染基因[10, 11]。
通常，药物或外源性物质转运进入中枢神经系统(Central nervous system, CNS)的速度和程度，除了与药物自身理化性质有关，还受入脑部位由微血管或脉络丛构成的特有解剖学屏障，如血-脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）、血-脑脊液屏障（Blood-cerebrospinal fluid barrier, BCFB）和鼻-脑屏障（Nose-brain barrier, NBB）等的限制。
血-脑屏障阻碍了绝大部分药物的入脑转运，而经鼻给药可能较口服等给药途径的吸收和起效更迅速，为脑部疾病的治疗或常规给药途径下脑内浓度极低药物的疗效发挥提供了基金项目：国家973资助项目(2007CB935800)作者简介：吴红兵，男，博士研究生*通讯作者：蒋新国，男，研究员，博士生导师Tel/Fax: (021) 54237381 E-mail:****************.cn一种有效的新途径。
血管性痴呆大鼠脑组织葡萄糖转运蛋白1表达的动态观察及中药复方干预研究
Ｚ Ａ Ｈ ＮＧ ｕ ｚ ｉ ＨＥ ｕ — ｎ ，ＨＵ Ｊ ａ －ｅ ｇ ｔ ｌ Ｚ —ｈ ，Ｓ ＮＧ Ｇ ｏ ｍｉｇ ｉ ｎ ｐ ｎ ，ｅ ａ
一
步下 降 ， 正 常 组 相 近 。 补 肾化 痰祛 瘀 组 于 ６ ２ 、８ 与 、４ ４ ｈ时 可 见 Ｇ Ｕ Ｉ 表 达 增 加 ， 模 型组 比较 阳性 细 胞 ＬＴ 的 与
数 和平 均 光 密 度 相 近 ；２ 、８ ７ ｈ ２ ｄ与 模 型 组 比较 有 显 著 差 异 。 阿 米 兰 嗪组 在 不 同 时段 可见 Ｇ Ｕ Ｉ表 达增 加 ， ＬＴ 与 模 型组 比较 阳性 细胞 数 和 平均 光 密 度部 分时 段 有显 菩差 异 （２ 、８ ） 补 肾 化 痰 祛 瘀组 与 阿米 兰 嗪组 比较 阳 ７ｈ２ｄ ； 性 细 胞 数 和 平 均 光 密 度在 ２ ｄ有显 著差 异 。结 论 脑 缺 血 后 血 脑 屏 障 Ｇ Ｕ Ｉ的表 达 增 加 ， 缺血 脑 组 织 具 有 ８ ＬＴ 对 保 护 作 用 。在 脑 缺 血 缺 氧 时 中 药 干 预可 增 加 Ｇ Ｕ Ｉ 因 表 达 ， 解 能 量 衰 竭 ， 少缺 血后 神 经 元 的死 亡 。 ＬＴ 基 缓 减
６ 、４ 、８ 、２ 、８ ， 机 分 为 正 常组 、 手 术 组 、 型组 、 米 兰 嗪 组 和 补 肾 化 痰 祛 瘀 方组 。 于 不 同再 灌 注 ｈ ２ ｈ４ ｈ７ ｈ ２ ｄ 随 假 模 阿 时 间点 后 ， 组 大 鼠采 用 免 疫 组织 化学 Ｓ Ｂ 每 Ａ Ｃ法 检 测 脑 组 织 Ｇ Ｕ Ｉ 表 达 。 结 果 正 常 组 与 假 手 术组 大 鼠在 ＬＴ 的 脑 额顶 叶皮 质 可 见 Ｇ Ｕ １阳性 细 胞 散 在 分 布 ，主要 位 于 毛 细血 管 内皮 细 胞 胞 质 ，假 手 术 组 与 正 常组 比较 阳 ＬＴ 性 细胞 数 和平 均 光 密 度 相 近 。模 型组 大 鼠 在 ６ Ｇ Ｕ １表 达增 加 ， 于 ２ ｈ Ｌ Ｔ ｈＬ Ｔ 且 ４ Ｇ Ｕ Ｉ表达 最 高 ， 正 常组 比较 阳 与 性 细 胞 数 和 平 均 光 密 度 有 显 著差 异 ；８ Ｇ Ｕ Ｉ 达 下 降 ， ４ｈＬＴ 表 与正 常 组 比较 有 显 著 差 异 ； ２ 、 ８ Ｇ Ｕ Ｉ表达 进 ７ｈ ２ｄ Ｌ Ｔ
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾病保护机制的研究进展
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾病保护机制的研究进展郭诗哲【摘要】Diabetic kidney disease DKD) is one of the major causes for end-stage renal disease (ESRD),which has been the focus of both clinical and basic research.Sodium-glucose cotransport 2 (SGLT2) inhibitors are a new type of anti-diabetic drugs,which also showed reno-proteetive effects.The potential mechanisms include decreasing plasma glucose,improving glomerular hyperfiltration,reducing oxidative stress,alleviating tubulointerstitial injury,suppressing inflammation and fibrosis,decreasing the level of uric acid,and etc.This review focuses on the advance in the mechanism of protective effects of SGLT2 inhibitor on DKD.%糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是导致终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的主要原因,其防治是目前临床和基础研究的热点与重点.钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂是一种新型降糖药物,除了降糖作用以外,还有肾脏保护作用,其机制可能包括降低血糖、改善肾脏血流动力学稳态、减轻氧化应激、减少肾小管间质损伤、抑制肾脏炎症及纤维化和降低尿酸水平等.本文就SGLT2抑制剂对DKD保护机制的研究进展作一综述.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2018(045)002【总页数】6页(P250-255)【关键词】钠-葡萄糖协同转运蛋白2;抑制剂;糖尿病肾病【作者】郭诗哲【作者单位】复旦大学附属华山医院内分泌科-复旦大学内分泌糖尿病研究所上海200040【正文语种】中文【中图分类】R587.1糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最严重的慢性并发症之一,是导致终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的主要原因[1]。
跨血脑屏障的主要途径和机制
跨血脑屏障的主要途径和机制一、血脑屏障的结构与功能血脑屏障是由大脑微血管内皮细胞组成的一种特殊的生理屏障,主要功能是保护大脑免受外源性物质的侵害,维持大脑内稳态环境。
血脑屏障由内皮细胞、基底膜、周细胞和星形胶质细胞构成,其中内皮细胞通过紧密连接形成一个高度选择性的物理屏障,阻止大多数分子跨膜扩散。
血脑屏障的形成和维持依赖于内皮细胞与周围细胞之间的相互作用。
星形胶质细胞分泌多种生长因子,如转化生长因子β(TGF-β)和血管内皮生长因子(VEGF),促进内皮细胞分化并形成紧密连接,从而增强血脑屏障的屏障功能。
同时,周细胞也参与到血脑屏障的建立和维持过程中,通过分泌一些信号因子调节内皮细胞的通透性和极性。
然而,血脑屏障对于许多药物和神经递质的通过具有高度的选择性,这也成为中枢神经系统(CNS)疾病治疗的一大障碍。
因此,如何有效跨越血脑屏障成为神经药物递送领域的关键问题之一。
二、跨血脑屏障的主要途径为了克服血脑屏障的阻隔作用,研究者已经发现了几种主要的跨血脑屏障的途径,包括被动扩散、载体介导转运、受体介导转运以及通过破坏屏障完整性的途径等。
被动扩散被动扩散是最为简单直接的跨血脑屏障的方式,主要取决于药物分子的理化性质,如分子量、脂溶性、电荷等。
一般来说,分子量小于400 Da、高度脂溶性且电中性的小分子更容易通过被动扩散进入大脑。
在这种情况下,药物分子可以穿透内皮细胞膜,进入大脑组织。
然而,大多数神经递质和药物分子并不满足这些性质要求,因此被动扩散并不能有效作用于CNS疾病的治疗。
因此,研究者开发了其他一些跨屏障的策略。
载体介导转运内皮细胞膜上存在各种营养物质转运蛋白,如葡萄糖转运蛋白(GLUT)、L-亮氨酸转运蛋白(LAT)等,可以介导一些内源性分子如葡萄糖、氨基酸等跨膜转运进入大脑。
利用这些天然的转运蛋白,研究者设计了一些载体介导的跨屏障递送策略。
例如,将待递送的神经药物偶联到葡萄糖或氨基酸等小分子上,利用GLUT或LAT转运蛋白实现跨膜转运。
SGLT2抑制剂治疗射血分数保留的心力衰竭作用机制的研究进展
SGLT2抑制剂治疗射血分数保留的心力衰竭作用机制的研究进展李 静1,边云飞2摘要 综述钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF )治疗中改善心力衰竭的作用机制㊂SGLT2抑制剂可明显降低HFpEF 病人心血管死亡或因心力衰竭再住院的风险,但其心血管获益机制尚未完全明确㊂关键词 射血分数保留的心力衰竭;钠-葡萄糖协同转运蛋白2;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.17.017 心力衰竭是一种临床综合征,其特征是心脏结构/功能异常,导致静息或运动时心内压力升高和心排血量不足㊂心力衰竭诊断和治疗的基础是识别潜在的心功能障碍,临床上根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction ,LVEF )水平将心力衰竭分为射血分数减低的心力衰竭(HFrEF ,LVEF ɤ40%)㊁射血分数轻度减低的心力衰竭(HFmrEF ,LVEF41%~49%)和射血分数保留的心力衰竭(HFpEF ,LVEF ȡ50%)[1]㊂最近的数据表明,心力衰竭的发生率趋于稳定或呈下降趋势,而HFpEF 的发生率却在增加,这可能是由于缺乏对HFpEF 的有效治疗所致[2]㊂研究发现HFpEF 病人1年死亡率高达10%~30%,目前HFpEF 约占临床心力衰竭病人的50%,与HFrEF 相比,HFpEF 发生率仍在增加,因此,HFpEF 疾病负担成为日益严重的问题[3]㊂钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium -glucose cotransporter ,SGLT )抑制剂最初为口服降糖药物,可抑制近端肾小管葡萄糖的吸收而降低血糖,研究发现SGLT 在提高心力衰竭病人生活质量㊁改善预后等方面具有独特优势㊂EMPEROR -Reduced 和DAPA -HF 试验表明无论是否合并糖尿病,SGLT2抑制剂可降低HFrEF 病人住院或心血管死亡风险[4-5]㊂国外心力衰竭指南推荐将SGLT2抑制剂与由血管紧张素转换酶抑制剂(ARNI )或血管紧张素受体抑制剂㊁β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂组成的三联剂作为HFrEF 病人的基石治疗[6],HFrEF 病人的治疗迎来了四架马车的新阶段,但对于HFpEF 病人的治疗仍存在很大的差距㊂然而EMPEROR -Preserved 的研究结果表明,作者单位 1.山西医科大学(太原030001);2.山西医科大学第二医院(太原030001)通讯作者 边云飞,E -mail :*******************引用信息 李静,边云飞.SGLT2抑制剂治疗射血分数保留的心力衰竭作用机制的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(17):3193-3196.无论是否合并糖尿病,恩格列净与安慰剂相比可明显降低HFpEF 病人因心力衰竭住院或心血管死亡的风险[7]㊂这些结果表明,SGLT2抑制剂在HFpEF 中具有良好的应用前景,但心血管获益机制尚不明确,现就SGLT2抑制剂在HFpEF 治疗中改善心力衰竭的作用机制进行综述㊂1 对心肌的直接作用肌节是心肌舒缩的基本单位,主要由粗㊁细肌丝组成,肌丝蛋白的低磷酸化水平是HFpEF 舒张功能受损的重要分子机制㊂Pabel 等[8]在恩格列净作用于人类和大鼠心肌细胞的体外研究中发现,恩格列净对心肌细胞产生了直接影响㊂该研究结果表明,恩格列净通过提高肌丝调节蛋白磷酸化水平,降低肌丝被动僵硬度,从而使心脏舒张功能有显著改善,而收缩力不受影响,且这种改变与有无糖尿病无关㊂进一步研究证明,SGLT2抑制剂通过减少蛋白激酶G -I α(PKGI α)氧化和聚合,增加HFpEF 中一氧化氮(NO )水平㊁可溶性鸟苷酸环化酶(sGC )活性㊁环鸟苷酸(cGMP )浓度和PKGI α活性,从而提高肌丝蛋白的磷酸化水平,改善心肌细胞硬度和舒张功能障碍[9]㊂2 改善心肌的能量代谢心肌能量代谢障碍是HFpEF 发生的重要病理机制,HFpEF 时糖酵解加速,心肌脂肪酸有氧氧化障碍,心肌能量产生不足,三磷酸腺苷(ATP )生成减少,有害的脂肪酸代谢中间体增多,心肌细胞活性氧(reactive oxygen species ,ROS )生成增多,加重脂质过氧化物损伤和氧化应激反应,导致线粒体功能紊乱㊁细胞坏死或凋亡,引起心室重塑和心功能障碍㊂SGLT2抑制剂增强脂肪分解,促进生酮作用,提高血酮体β-羟丁酸水平,并导致从葡萄糖氧化到脂肪氧化的转变,酮体作为HFpEF 时重要的能量底物可为衰竭的心脏提供额外的能量来源,改善内皮和线粒体功能,并减轻炎症㊁氧化应激和心脏重塑[10-12]㊂3调节离子稳态钙离子和钠离子在调节心肌兴奋-收缩耦联中发挥重要的中介作用,调控着心肌的收缩与舒张功能㊂离子稳态的失衡会导致心肌兴奋收缩偶联障碍㊂钙稳态在HFpEF早期即做出适应性改变,包括钠钙交换体(NCX)活性受损㊁RyR2受体通道介导的Ca2+泄漏㊁Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)对肌浆/内质网Ca2+-ATP酶(SERCA2a)活性的调节等,促进细胞内钙离子水平的升高,进而导致心肌僵硬度增高和舒张功能受损[13]㊂钙超载还可引起线粒体损伤㊁ATP生成障碍㊁ROS生成增加㊁细胞膜及结构蛋白分解㊁加重酸中毒等,导致细胞凋亡㊁坏死,促进心肌重构的发生㊂SGLT2抑制剂可减少CaMKⅡ依赖的肌浆网Ca2+的释放,抑制钙超载,增加心肌细胞Ca2+释放的瞬态振幅,改善心肌舒张功能[14]㊂钠氢交换蛋白1(Na+/H+exchanger protein-1, NHE1)在心力衰竭病人的表达水平明显升高㊂NHE1可在排出细胞内1个H+的同时转入1个Na+,并通过NCX与钙稳态紧密耦合㊂SGLT2抑制剂可降低NHE1活性,降低细胞内Na+,抑制钙超载和心肌细胞凋亡,减轻缺血再灌注损伤[15]㊂晚期INa通道增强是心力衰竭病人Na+超载的又一主要来源,而CaMKⅡ依赖的Na+通道磷酸化是心力衰竭晚期INa增强的主要驱动因素㊂长期达格列净治疗可降低心脏中NHE1㊁CaMKⅡ和NCX的上调,降低细胞内Na+和Ca2+,恢复离子稳态,改善心肌舒张功能,减少心力衰竭的发生[16]㊂4抑制炎症、氧化应激和改善微血管内皮功能障碍炎症和氧化应激在心力衰竭的病理生理机制中占据着核心地位,两者都与日益普遍的代谢相关疾病有关,如慢性肾脏疾病或代谢综合征[17]㊂特别是在HFpEF中,炎症和氧化应激被证明会导致结构性和功能性的舒张功能障碍[17-18]㊂Kolijn等[9]用恩格列净体外处理人HFpEF心肌细胞,结果显示,氧化应激标志物(过氧化氢㊁3-硝基酪氨酸㊁脂质过氧化物)和炎症标志物[血管细胞黏附分子-1㊁细胞间黏附分子-1㊁肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素(IL)-6]明显减少,从而改善舒张功能障碍㊂中性粒细胞是急性㊁慢性炎症的主要影响因素,作为对危险信号的响应,中性粒细胞可以排出带有抗菌蛋白的DNA,从而形成能够捕获和杀死病原体的大网状结构,这一过程被称为中性粒细胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs),以NETs为核心的无菌性炎症反应是增强心肌组织损伤㊁纤维化和心室重塑的重要机制[19]㊂SGLT2抑制剂通过下调HFpEF小鼠心脏高迁移率族蛋白B1的表达,减轻NETs的形成和心脏纤维化,改善舒张功能[20]㊂中性粒细胞迁移浸润到心脏会导致心肌肥大㊁纤维化和功能障碍[21]㊂肥胖HFpEF病人中性粒细胞有较高的基础迁移活性,SGLT2抑制剂可降低无氧糖酵解㊁活化中性粒细胞的主要代谢水平,改善肥胖HFpEF病人的炎症反应和心功能状态[22]㊂此外,心包脂肪组织(EAT)在肥胖相关HFpEF病人中明显增加,其作为内分泌组织,可通过各种旁分泌和血管分泌几种促炎趋化因子和细胞因子,如TNF-α,单核细胞趋化蛋白-1㊁IL-6㊁IL-1β㊁纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1),增加ROS生成,加剧心肌炎症和纤维化㊂异常增大的EAT还可通过心包约束对心脏产生机械应力㊂达格列净改善EAT细胞胰岛素敏感性和减少局部促炎趋化因子分泌(如TNF-α㊁PAI-1),导致EAT厚度明显减少20%,在HFpEF中发挥心脏有益作用㊂HFpEF往往合并微血管内皮功能障碍,其特征是NO生成受损,ROS生成增加和炎症激活及微血管床减少㊂冠状动脉微血管炎症和心肌中NO-cGMP-蛋白激酶G(PKG)信号的缺乏是左室舒张功能障碍和HFpEF发生的原因[18,23]㊂在高血压及高脂血症诱导的HFpEF猪模型中,达格列净可以降低血压并通过抑制主动脉交感神经张力逆转左心室重构,抑制炎症反应和激活NO-cGMP-PKG通路[24]㊂在心脏微血管内皮细胞与心肌细胞共培养中,SGLT2抑制剂可逆转TNF-α介导的微血管功能障碍,从而增强NO的有效性,改善心肌的收缩与舒张功能[25]㊂此外研究发现, SGLT2抑制剂可通过抑制线粒体活性氧(mtROS)的产生和随后的氧化应激来抑制心肌微血管内皮细胞(CMEC)的衰老,保留心肌微血管内皮细胞的屏障功能,还可以通过增加微血管密度改善心肌微循环灌注,减少血管重构[26]㊂5对心肾功能的影响心力衰竭和肾脏疾病在临床和病理生理学上密切相关㊂肾功能不全引起水钠潴留㊁有毒代谢产物堆积,损伤心肌细胞和促进心力衰竭的发展和恶化,而心力衰竭导致肾脏低灌注状态又可促进肾功能不全的发生发展㊂以往认为SGLT2抑制剂通过减少近端肾小管对葡萄糖的吸收,增加钠排泄,降低肾高滤性,减少血管容量负荷和降低血压间接改善心功能㊂研究发现, SGLT2抑制剂可通过减少内脏和心外膜脂肪㊁降低血尿酸水平㊁刺激促红细胞生成素增加㊁克服利尿剂和心房钠尿肽的耐药性㊁抑制Na+-H+交换和交感神经张力等非血糖依赖机制发挥心肾保护作用[27]㊂此外, SGLT2抑制剂还减少氧化蛋白,降低还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶-1/-2水平,抑制线粒体损伤及DNA 损伤,抑制氧化应激㊁细胞凋亡及自噬的发生,改善心肌纤维化,在早期即对心肌细胞和肾小管细胞发挥良好的保护作用[28]㊂6防止心肌纤维化和心室重塑胶原纤维在正常心脏组织中过度沉积会导致心肌纤维化及僵硬度增加,进而导致舒张功能受损㊂恩格列净抑制基质金属蛋白酶-2/基质金属蛋白酶-9的活性改善心肌纤维化,逆转心室重塑[29]㊂此外,SGLT2抑制剂还抑制巨噬细胞极化㊁心肌纤维化信号传导通路[转化生长因子-β(TGF-β)/Smad信号通路]和成纤维细胞活化,抑制心肌纤维化[30-32]㊂心脏成纤维细胞可通过调节细胞外基质稳态在结构性心脏重塑和心力衰竭的进展中起着不可或缺的作用㊂人心脏成纤维细胞的体外研究表明,SGLT2抑制剂抑制转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的成纤维细胞活化,可降低细胞外基质重塑反应,并且还降低促纤维化标志物结缔组织生长因子㊁I型胶原蛋白α1和肌动蛋白2的水平,改善心肌纤维化及病理性重塑[33]㊂7SGLT2抑制剂与microRNAmicroRNA是由22个核苷酸组成的非编码小分子,在HFpEF发生发展的病理生理过程中发挥重要作用,涉及炎症反应㊁微血管内皮功能障碍及心肌细胞重塑与纤维化[34]㊂最新的研究表明,恩格列净可改善患有糖尿病的HFpEF病人内皮功能障碍的microRNA表达,与健康对照相比,HFpEF病人中miR-126㊁miR-342-3p 和miR-638明显下调,miR-21和miR-92明显上调,而在使用恩格列净治疗3个月后,HFpEF病人中miR-21和miR-92明显降低,在使用二甲双胍或胰岛素治疗的HFpEF病人中内皮miRNA谱没有明显差异[35]㊂8SGLT2抑制剂与细胞自噬自噬是一种溶酶体介导的降解途径,对维持细胞内稳态发挥重要作用㊂SGLT2抑制剂诱导包括腺苷酸活化蛋白激酶㊁沉默调节蛋白-1和缺氧诱导因子-1/缺氧诱导因子-2的激活,通过自噬介导的受损细胞器清除来减少炎症小体激活,从而减轻心肌细胞功能障碍和冠状动脉微血管损伤[36]㊂细胞自噬还可改善能量代谢和燃料供应,并减少氧化应激㊁细胞毒性和炎症,抑制心肌细胞肥大,明显改善心肌舒张功能㊂9小结心力衰竭是一个重要的和日益增长的临床问题㊂HFpEF目前约占所有心力衰竭病人的50%,并有望在未来比HFrEF更普遍㊂与HFrEF不同,目前HFpEF 病人的治疗选择非常有限,还没有药物可以改善HFpEF病人的预后㊂病人管理仅限于症状的改善和常见合并症的治疗,如高血压㊁糖尿病㊁肥胖和心房颤动㊂SGLT2抑制剂可能通过提高肌丝蛋白磷酸化水平㊁调节离子稳态㊁抑制炎症和氧化应激㊁改善微血管功能障碍和心肌纤维化等等机制使心血管获益,但在HFpEF中的应用价值仍存在争议㊂目前DELIVER试验仍在进行中,期望可以提供进一步的证据支持SGLT2抑制剂在HFpEF中的应用㊂此外,SGLT2抑制剂使HFpEF病人获益的具体机制还有待进一步研究㊂参考文献:[1]MCDONAGH T A,METRA M,ADAMO M,et al.2021ESCGuidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronicheart failure[J].European Heart Journal,2021,42(36):3599-3726.[2]BECHER P M,LUND L H,COATS A J S,et al.An update onglobal epidemiology in heart failure[J].European Heart Journal,2022,43(32):3005-3007.[3]MCHUGH K,DEVORE A D,WU J J,et al.Heart failure withpreserved ejection fraction and diabetes:JACC state-of-the-artreview[J].Journal of the American College of Cardiology,2019,73(5):602-611.[4]MCMURRAY J J V,SOLOMON S D,INZUCCHI S E,et al.Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejectionfraction[J].The New England Journal of Medicine,2019,381(21):1995-2008.[5]PACKER M,ANKER S D,BUTLER J,et al.Cardiovascular andrenal outcomes 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血脑屏障损伤的常见基因
血脑屏障损伤的常见基因全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：血脑屏障是一种位于脑血管内皮细胞和神经胶质细胞之间的物理屏障，能够保护大脑免受外界有害物质的侵害。
当血脑屏障受到损伤时，会导致大脑受到各种危害，甚至引发严重疾病。
血脑屏障损伤可能由多种因素引起，其中包括遗传因素。
下面我们来了解一下与血脑屏障损伤相关的一些常见基因。
1. CLDN5基因CLDN5基因编码一种称为claudin-5的蛋白，该蛋白是血脑屏障中一种重要的无框纤维蛋白。
研究表明，CLDN5基因的突变或异常表达与血脑屏障功能异常有关，容易导致血脑屏障损伤，从而增加大脑受到伤害的风险。
2. AQP4基因AQP4基因编码一种称为水通道蛋白4的蛋白，它在血脑屏障中发挥重要作用，负责调节大脑组织的水分平衡。
研究发现，AQP4基因的突变或异常表达可能导致血脑屏障水通道功能异常，进而引发水肿和损伤。
3. TNF基因TNF基因编码一种称为肿瘤坏死因子的蛋白，它是一种重要的炎症因子。
研究表明，TNF基因的异常激活可能促使炎症细胞透过血脑屏障，导致血脑屏障破坏，从而破坏大脑内环境的稳定性。
4. MMP9基因MMP9基因编码一种称为基质金属蛋白酶9的酶，其功能是分解细胞外基质蛋白。
研究表明，MMP9基因过度活跃可能导致血脑屏障的基质蛋白异常降解，进而导致血脑屏障破坏。
5. ABCB1基因ABCB1基因编码一种称为多药耐药蛋白1的蛋白，它参与细胞内药物转运和排泄。
研究表明，ABCB1基因的突变或异常表达可能导致药物在大脑内的浓度异常增加，从而对血脑屏障产生有害影响。
6. CYP2D6基因CYP2D6基因编码一种称为细胞色素P450 2D6的酶，它在机体内负责药物代谢。
研究发现，CYP2D6基因的突变可能导致药物代谢异常，从而增加药物对血脑屏障的毒性作用，导致血脑屏障损伤。
血脑屏障损伤与多种基因的异常表达或突变密切相关。
在未来的研究中，科学家们可以通过深入研究这些基因的作用机制，探寻治疗血脑屏障损伤的新途径，为预防和治疗与血脑屏障有关的疾病提供更多的思路和方法。
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人体及 Ｄｇ 动物组 织细胞膜上 ， 中专门负责脑 内葡萄糖转运 的是 Ｇ Ｕ １和 Ｇ Ｕ ３ ￣Ｌ ｉ 其 ＬＴ Ｌ Ｔ 。研 究表 明 ， 缺 脑
氧缺 血后 Ｇ Ｕ １ Ｇ Ｕ ３蛋白表达增高 ， ＬＴ 及 Ｌ Ｔ 维持脑 组织能量供给 ， 具有重要 的神 经细胞保 护作用 。本 文 就 ＧＵ ｓ Ｌ Ｔ 的特点及其脑保护作 用的研 究进行综述。
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１８ ・ ６
国际 内科学杂志 ２ ０ ０ ９年 ３月第 ３ ６卷第 ３翅
葡萄糖转运蛋 白的脑保护作用研究进展
郑 雪 燕 综 述 ； 林 霓 阳 审校
摘要 ：葡萄糖转运 蛋 白（ Ｌ Ｔ ） Ｇ Ｕ ｓ 是一 种介 导转 运葡萄糖通 过质膜 的载体蛋 白， 其蛋 白家族广 泛分布在
（ｎ Ｉｔ ｎ Ｍｅ ， ０ ９ ３ ：６ —７ ） Ｉｔ ｎ ｒ ｄ ２ ０ ， ６ １ ８ １ ０ Ｊ ｅ
葡 萄糖 是生 理条 件 下维持 脑代 谢 活动 的唯一 的
有 机 能量来 源 ， 也是 胎 儿 和新 上的 己糖转 移酶 介导 ： Ｌ Ｔ Ｇ Ｕ ｓ和钠一 萄糖 协 同 葡
人 细 胞 ， 要 Ｎ 一 － Ｔ 需 ａ Ｋ Ａ Ｐ酶 的 参 与 ， 此 称 为 主 因 动 转运 ， 主要存 在 于小 肠 、 近端 小 管 的上 皮 细 胞 。 肾
伤 坏死 的重 要原 因之一 ， 因此 ， 萄糖在 脑缺 氧缺 血 葡 损 伤 中 的作 用 日益 受 到 关 注 ， 作 为 脑 内 负责 介 导 而 葡 萄 糖 转 运 的 两 个 重 要 蛋 白 质 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 （ Ｌ Ｔ ） Ｇ Ｕ １与 Ｇ Ｕ ３也 同 样 是 研 究 的 热 点 。 Ｇ Ｕ ｓ ，Ｌ Ｔ ＬＴ 研 究表 明脑 缺 氧 缺 血 后 Ｇ Ｕ １及 Ｇ Ｕ ３表 达 增 ＬＴ ＬＴ 高 ， 进脑 内葡萄糖 的转 运 ， 应 无氧糖 酵 解增 加 的 促 适 需要 ， 维持 脑组 织能 量供 给 ， 迟 由能量 衰 竭引起 的 延
转 运 蛋 白 （ ｏｉｍ－ｌｃｓ Ｏｔ ｎｐ ｒ ｒ ，Ｓ Ｌ ｓ ｏ Ｓ ｄｕ ｇｕｏｅＣ —ａ ｓｏｔ ｓ Ｇ Ｔ ） ｒ ｅ
谢活动的重要物质。围产期缺氧缺血导致脑 内代谢
异 常乃 至 能量 衰竭 ， 引起 胎 儿 和 新 生儿 脑 组 织 损 是
Ｓ Ｌ ｓ 偶 联 葡 萄糖 直 接 沿 着 Ｎ ． ＧＴ 能 ａ 电化 学 梯 度 摄
Ｐｅ ａ ｒｃ ｄｉｔｉ ｓ，Ｔｈ Ｆ ｒｔＡｆｉｉｔ ｄ Ｈｏ ｐｉ ｌｏ ｄｉａ ｌ ｇ ｅ ｉｓ ｆｌａｅ ｓ ｔ ｆＭｅ ｃ ｌＣｏｌ ｅ，Ｓ ｎｏ ｉｅ ｓｔ ａ ｅ ｈａ ｔｕ Ｕｎｖ ｒ ｉ ｙ，Ｓ ｎｔｕ ５１ ０４１， Ｃｈ ｎ ｈａ ｏ ５ ｉａ
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