IgG4相关性疾病

IgG4相关性疾病IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征。

常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。

该类疾病对皮质激素治疗反应良好。

【历史】IgG4相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。

自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。

AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，AIP 常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。

此后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于2003年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征(IgG4+-MOLPS)。

2007年Bjornsso等建议使用IgG4相关性胆管炎(immunoglobulinG4associated cholangitis，IAC)这一名称。

2010年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。

【病理】IgG4相关性疾病的病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，进而导致纤维化和硬化。

组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。

肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。

免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD4+或CD8+T细胞和IgG4+浆细胞，其中IgG4+浆细胞＞30个/HP。

【I gG4的特点及发病机制】人类IgG有四个亚型：IgG1～IgG4。

IgG4是IgG的一个亚类，健康人血清中IgG4仅占IgG的3～6％。

IgG4的产生需要Th2的辅助，与IgE类似，因此诱导IgE产生的过敏原也可诱导产生IgG4。

在体内IgG4非常活跃，处于动态的“Fab—臂交换”过程中，这种半分子交换使之具有两个不同的抗原结合位点，常表现为单价抗体，不易形成大的免疫复合物。

此外IgG4与补体C1q和Fcγ受体的亲和力较低。

这些特点使IgG4被认为是一种非致病性的抗体。

但Zen等报道的IgG4+相关化硬性胰腺炎和胆管炎患者，受累器官组织中Th2细胞因子(IL-4，IL-5，IL-13)和调节细胞因子(IL-10、TGF-β)表达上调。

调节性T细胞阻止Th2免疫反应，它产生的IL-10可指导B细胞产生的抗体从IgE向IgG4转换，导致组织大量IgG4+浆细胞浸润，而TGF-β促进组织纤维生成。

以Th2和调节性T细胞为主的免疫反应与过敏性疾病密切相关，提示该疾病的发病机制可能是过敏反应，IgG4在其中是抑制性抗体。

【IgG4浆细胞常累及的器官】IgG4相关性疾病累及多个器官或组织，包括胰腺、胆管、胆囊、唾液腺、腹膜后、肾、肺、胃、垂体、甲状腺和前列腺等，该病临床谱广泛，包括米库利次病、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病。

【临床表现】该病主要见于老年人，发病年龄绝大多数在45岁以上，男女比例约为3:l。

早期无特异性症状，患者可有发热、乏力、体重下降等全身表现。

IgG4相关性疾病虽然累及器官不同，但有其共同的特点，包括：①一个或多个器官或组织肿胀增大，似肿瘤性；②IgG4阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化；③血清IgG4细胞水平显著增高＞1350mg/L，IgG4阳性淋巴细胞在组织中浸润(IgG4阳性淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上)；④对糖皮质激素治疗反应良好。

但因累及的器官和组织不同，IgG4相关性疾病又可有不同的特殊表现：1、米库利兹病：以双侧对称性唾液腺肿胀为主要表现，可伴眼干、口干及关节肿痛，常见于中老年男性，可与其他脏器病变同时存在，抗SSA及抗SSB 抗体多为阴性。

2、AIP：常出现于中老年男性，可表现为胰腺弥漫性肿大、慢性轻-中度腹痛、糖尿病，有时常出现无痛性、波动性黄疸，影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿大。

3、腹膜后纤维化：表现为腹膜后纤维组织增生，可导致腹腔内空腔脏器梗阻、腹主动脉周围炎等症状；4、垂体炎：主要表现为内分泌调节紊乱，影像学表现为垂体弥漫性肿大。

此外，该病还可累及肾脏(间质性肾炎)、肺部(间质性肺炎)、淋巴结(肝门、肺门淋巴结肿大)、甲状腺(Riedel’s甲状腺炎)、胆管(硬化性胆管炎)、前列腺(前列腺炎)、蛛网膜(硬脑膜炎)、胃(胃溃疡)等，同时在眼眶、肺、室管膜和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤。

【辅助检查】多数患者出现高γ球蛋白血症，血清IgG、IgG4升高，IgG4／IgG比值升高。

IgG4＞1350mg/L对诊断AIP敏感性和特异性均较高。

部分患者可出现自身抗体，包括ANA、类风湿因子、抗平滑肌抗体(ASMA)和抗ds-DNA抗体，但其他疾病标志性抗体极少见，如干燥综合征(SS)的抗SSA/SSB 抗体、原发性硬化性胆管炎(PBC)的抗线粒体抗体(AMA)、系统性血管炎的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。

一部分患者有炎性指标升高、低补体血症。

胰腺、胆管受累者可有淀粉酶、胆红素、肝酶、碱性磷酸酶升高。

【诊断】目前尚缺乏IgG4相关性疾病的诊断标准，主要通过血清学检查、影像学改变和病理学特点来综合考虑。

目前对于AIP的诊断标准有多种：1、2006年日本胰腺协会(JPS)修改的AIP诊断标准如下：①影像学显示主胰腺管弥漫性或节段性狭窄，管壁不规则，胰腺弥漫或局灶性增大。

②血清γ球蛋白、IgG或IgG4异常升高，或自身抗体阳性。

③组织学显示受累器官有淋巴浆细胞浸润和纤维化。

满足上述3项或同时满足①＋②或①＋③，除外胰腺或胆管恶性肿瘤可诊断为AIP。

2、同年韩国也出台了Kim标准，除上述标准之外，还包括了对激素治疗反应和胰腺外的器官损害。

3、2008年日本和韩国联合推出亚洲标准，仍主要包括了影像学、血清学、病理学三方面，将激素实验性治疗作为可选择性标准，剔除了特异性较低的血清γ球蛋白，不包括胰腺外器官受累。

4、2006年美国Chari等提出的HISORt(组织学、影像学、血清学、其他脏器受累情况和对激素治疗的反应)诊断标准更为实用：①可确诊的组织学特征；②CT、MRCP、ERCP有特征性改变及血清IgG4水平升高；③糖皮质激素治疗有效。

＞1条标准者即可确诊。

【鉴别诊断】1、胰腺癌中老年起病、无痛性梗阻性黄疸、影像学见胰腺包块的AIP需与胰腺癌相鉴别。

血清IgG4水平升高、胰腺组织免疫染色是主要鉴别方法，但少数胰腺癌IgG4＞1350mg/L；AIP胰腺标本的IgG4免疫染色显示IgG4+细胞＞30个/HP，胰腺癌患者也可由IgG4+细胞浸润，但一般＜10个/HP。

也可使用血清CA199水平协助鉴别，因为AIP患者血清CA199水平很少超过100IU/ml，而胰腺癌患者则可明显升高。

2、原发性硬化性胆管炎(PSC) 好发年龄25～45岁，与炎性肠病、胆管癌有关，胆管呈串珠样改变，组织学为闭塞性胆管炎，胆管上皮糜烂，可伴肝硬化，病情进行性进展，激素治疗无效。

IgG4相关性胆管炎多为胆管下段狭窄，组织学可见淋巴-浆细胞浸润，胆管上皮完整，70%的患者血清IgG4升高。

3、干燥综合征受累器官与IgG4相关性疾病相似，但以中老年女性多见，可有抗SSA/SSB抗体，血清IgG4不升高，受累器官如涎腺、胆管组织免疫组化少见IgG4+浆细胞。

【治疗】目前（2013年）为止IgG4相关性疾病尚没有统一的治疗标准，但在治疗过程中发现该类疾病普遍对糖皮质激素治疗反应敏感。

临床治疗发现，IgG4相关性疾病对激素治疗反应良好，器官组织肿胀明显消退，血清IgG4有所减低，临床症状体征显著改善；但长期激素治疗的不良反应会增多，且停药后多有复发。

本病的治疗首选激素。

伴或不伴AIP的IgG4相关性疾病显示对激素治疗的反应良好。

目前对IgG4相关性胆管炎（IAC）激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识。

大部分研究参照AIP的治疗方案，即开始使用泼尼松30～40mg/d(0.6mg/kg)，维持1～2月后，每2～4周减量5mg，逐渐减量至维持剂量(5～10mg/d)，总疗程一般为半年。

停药指征除症状缓解、影像学表现恢复正常外，还应包括血清IgG4滴度恢复正常。

AIP患者激素治疗总体有效率60～70%，复发率20%左右，但大部分复发患者再次应用激素仍有效，约6%的患者需要小剂量(5～10mg/d)维持治疗，也有小部分患者未经治疗却能自行缓解。

大部分IAC患者对激素治疗反应良好，在黄疸消退和肝功能改善的同时，可见胆道狭窄消失或减轻，长期观察无疾病复发。

对于这些患者，3个月疗程的激素治疗即足够。

也有部分患者激素治疗后胆管狭窄持续存在，或激素虽有效，但在激素撤退后或在撤退过程中出现疾病复发。

因此，在激素治疗过程中及撤退后，须监测血清IgG水平、生化学、影像学及临床表现变化情况，仔细观察激素治疗效果及4疾病的复发。

对激素治疗无效者，可考虑加用免疫调节药物。

对复发者，可再次使用激素治疗，部分患者仍有效，但因长期使用激素的明显副作用，尤其是老年患者，故可加用硫唑嘌呤(2～2.5mg/kg)，以减小激素剂量，或改用硫唑嘌呤以预防复发。

此外，霉酚酸酯(0.75g，2次/d)和环磷酰胺亦有效。

对激素、6-巯基嘌呤抵抗的患者使用利妥昔单抗有效。

对免疫抑制治疗应答不理想的患者，可考虑内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)下放置胆管支架以解除胆管梗阻。

【预后】对本病预后所知尚少，有人总结MOLPS的预后发现，部分患者可自行缓解，水平升高是复发的敏感指标。

17％的患者病情复发，lgG4。