[高分子材料] 刺激响应型组装-解组装策略——“唤醒”功能纳米医药材料
刺激响应型组装/解组装策略——“唤醒”功能纳米医药材料
MaterialsViews
2018-06-20
近年来，在生物医药研究领域中，研究学者们基于光、声、磁等功能性纳米材料开发了一系列疾病诊疗纳米探针。
针对个性化诊疗的临床需求，如何实现纳米材料在病患部位的响应性应答，进而达到灵敏诊断、精确治疗疾病，以及体内安全性清除等效果，正逐步成为功能性纳米医药材料的发展趋势之一。
近期，浙江大学药学院凌代舜教授课题组发表了名为“Biological Stimulus-Driven Assembly/Disassembly of Functional Nanoparticles for Targeted Delivery, Controlled Activation, and Bioelimination”的综述文章（Adv. Healthc. Mater. 2018, 1800359）。
该文章以纳米材料“智能响应”为中心，探索和研究纳米材料理化性质与疾病部位特异性刺激源的联系，并深入探讨了如何通过对纳米材料的巧妙设计以实现组装-解组装临界状态的可控转换，达到灵敏控制和激活纳米材料的生物医学功能的目的。
首先，作者以生物刺激信号触发的纳米材料组装-解组装过程为核心，介绍并总结了生物环境刺激响应的关键化学基团，纳米体系的构建和响应行为，以及纳米体系生物性能（如诊疗性能和生物安全性能）的选择性“激活”在生物医药领域中的重要意义和应用价值。
进一步地，作者深入剖析了近期发表的研究工作中成功运用响应型组装/解组装纳米策略实现肿瘤部位选择性成像信号放大（如荧光成像、磁共振成像、光声成像等）、疗效增强和生物清除的实际案例。
本文为智
能响应型纳米医药材料的进一步研究和发展提供了多样的思路和启示。
最后，在文章展望部分，作者认为在基于响应型纳米组装体医药材料的后续应用研究和临床转化过程中，需从提高合成产量、产率，深化活体微环境分析，优化疾病模型和中试工业生产研究等方面继续努力。
作者相信，在不久的未来，以刺激响应型组装/解组装策略为例的“智能响应”纳米技术将为个性化医疗的发展贡献巨大力量。
相关论文在线发表在Advanced Healthcare Materials (DOI: 上。
来源：MaterialsViews
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近红外光刺激响应型功能大分子、智能纳米材料及其制备方法[发明专利]
![近红外光刺激响应型功能大分子、智能纳米材料及其制备方法[发明专利]](https://360docs-1393072327.cos.ap-beijing.myqcloud.com/c1541b09590216fc700abb68a98271fe900eaf58.webp)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010731793.X(22)申请日 2020.07.27(71)申请人 上海大学地址 200444 上海市宝山区上大路99号(72)发明人 贾林 任仰鸽 卢悦 高娟娟 杨新豪 谢楠 刘淑静 (74)专利代理机构 上海上大专利事务所(普通合伙) 31205代理人 顾勇华(51)Int.Cl.C07D 409/14(2006.01)C07J 43/00(2006.01)(54)发明名称近红外光刺激响应型功能大分子、智能纳米材料及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种近红外光刺激响应型功能大分子、智能纳米材料及其制备方法，涉及一种光热大分子、两种合成方法及以其为原料的纳米材料的制备方法。
以哌啶‑噻吩‑克酮酸‑噻吩‑哌啶共轭基元为主干部分，以多种基团对光热大分子进行修饰，进而调控大分子的整体性质。
采用溶剂置换法和“自成核”法，通过控制不同的溶剂体系和温度，制备得到了具有球形、纤维状、片状等多种形貌的多种新型光热纳米材料。
该类纳米材料形貌、尺寸等结构参数可以通过光热大分子取代基元的不同来实现有效调控，并且具有良好的生物相容性和优异的光热性能。
未来有望应用于生物医药领域的光热治疗、光动力治疗、光声成像等方面，具有潜在的应用价值。
权利要求书2页 说明书8页 附图7页CN 111848596 A 2020.10.30C N 111848596A1.一种近红外光刺激响应型功能大分子，其特征在于，其主干结构为哌啶-噻吩-克酮酸-噻吩-哌啶共轭部分(R-CroA-R)，修饰基团包括胆固醇液晶基元(R＝Chol)、Boc保护的氨甲基(Boc-NH)、二乙二醇单甲醚(DEG-Me)、二乙二醇单乙醚(DEG-Et)、三乙二醇单甲醚(TEG)、丙氨酸-三乙二醇单甲醚(Ala-TEG)端基中的任意一种，所述功能大分子的结构式分别为：2.根据权利要求1所述近红外光刺激响应型功能大分子，其特征在于：在波长为808nm 的近红外光照射下，功能大分子的溶液会释放大量的热。
智能与新型功能高分子材料
智能生物医用功能高分子材料摘要：智能高分子材料能够响应外界环境的微小刺激，引起自身构象，极性，相构造，组成构造等物理化学变化，表现出“智能〞的特性，已被广泛应用于生物医学和纳米技术领域。
文中将以智能水凝胶体系，智能载药体系和智能识别体系为例，综述智能高分子材料在生物医学上的研究进展，以及我国近年来的研究情况和存在的问题，并展望其应用前景,了解智能生物医用功能高分子材料。
关键词：功能高分子材料、智能、生物医用高分子材料。
1.引言智能高分子材料又称智能聚合物、机敏性聚合物、刺激响应型聚合物、环境敏感型聚合物，所以被定义为“能感知环境变化并随外部条件的变化，通过自我判断和结论，进展相应动作的高分子材料〞。
为了实现这样的高分子材料的合成，高分子材料必须具备感知特定的外界刺激和自身内部状态变化并坐车响应的功能以及响应速度快，外界刺激撤除后恢复自我的能力，其特性决定于分子结果的复杂性与多样性，以此决定了智能化[1]。
由蛋白质，多糖，核酸等生物高分子所构筑的生物体系，能够准确地响应外界环境微小的变化，而行使其相应的生物学功能〔如单个细胞的生命活动〕。
许多合成高分子也具有类似的外界刺激响应性质，而且已经被广泛研究用于智能或仿生体系，特别是在生物医学方面，可用于药物控制释放，生物别离，生物分子诊断，生物传感器和组织工程等领域。
常见的刺激敏感型高分子材料有温度敏感，pH 敏感，光敏感，电敏感，生物活性分子敏感等，以及混合敏感型。
本文将着重介绍智能水凝胶体系，智能纳米载药体系，以及智能识别体系。
含智能响应高分子的水凝胶，能够响应外界环境的刺激，呈现收缩-溶胀的体积变化，或者Sol-Gel 的相转变，能够用于组织工程，生物传感器和药物控制释放等[2]。
智能载药体系以载药高分子纳米粒子(包括胶束, 微囊等)为例，在外界刺激下，能够使纳米粒子形变、分散(胶束，微囊)，或溶胀、收缩(微凝胶，核/壳交联的粒子)，从而实现在病灶部位定点，持续性的控制释放[3,4]。
刺激响应型聚合物纳米药物载体递药的进展与思考资料要点
刺激响应型聚合物纳米药物载体递药的进展与思考【摘要】二十世纪70年代时，化学家提出，可将高分子材料应用于生物药物领域，使之成为一种改善药物适用性的有效途径1。
近几十年来，随着纳米科学的极大发展，聚合物纳米材料在生物医用方向如药物传递、医学成像等领域备受关注。
其中，刺激响应型聚合物纳米材料是一种可在外界信号刺激下（如pH、磁场、温度、超声、光等）发生形状、结构以及性能等改变的“智能”材料，可利用这种刺激响应的特点来调节其的性状2。
因其特有的“智能性”，刺激响应型聚合物纳米材料已成为当代生物材料领域的研究热点之一。
本文综述了几种不同刺激响应类型聚合物材料在药物载体方面的应用，侧重介绍几种外生型刺激响应体系作为药物载体的原理及应用前景。
【关键词】药物载体刺激响应功能高分子外生型刺激响应1.引言由于聚合物纳米材料比血红细胞（7-8μm）要小得多，故其能够在血液中自由运行。
阿霉素(DOX)与紫杉醇(PTX)是广泛使用的抗癌药，可通过物理包埋或化学键合等途径将阿霉素或紫杉醇等药物结合到其上进行药物传递与释放，而这也是目前聚合物纳米材料在生物医用领域最重要的应用之一。
目前用于载药的高分子纳米材料通常在10-1000nm间，而且具有多种形态结构如胶束、脂质体、树枝状高分子与聚合物纳米粒子等，由于较小的尺寸,使得其可以较为方便的将药物带入细胞,而药物的释放可通过其在聚合物中的扩散或聚合物自身降解来实现控制,聚合物对药物的包封能够起到保护药物不会提前被代谢掉的作用,而药物释放后,载体材料便可通过聚合物的降解排出体外。
最关键的是,聚合物比较容易被化学基团修饰,因此可以把一些具有靶向性、生物活性以及刺激响应性的组分结合到聚合物材料上，而这也是科学家一直致力研究的关键领域。
在设计聚合物纳米材料用于载药时，我们希望它同时具有靶向性、生物活性以及刺激响应性，从而相应使药物能最大限度释放在病灶部位，提高载体的生物相容性，并且能在相应刺激下精确响应。
刺激响应纳米材料的制备与触发机制研究
刺激响应纳米材料的制备与触发机制研究引言：纳米材料是一种具有特殊结构和特性的材料，其在各个领域中广泛应用。
刺激响应纳米材料则是指在外界刺激的作用下，能够发生不可逆性的形态变化或产生特殊功能的一类纳米材料。
刺激响应纳米材料的制备与触发机制的研究具有重要意义，为材料科学领域的发展提供了新的思路和应用。
一、刺激响应纳米材料的制备方法1. 化学合成法化学合成法是其中一种常用的纳米材料制备方法。
通过控制反应条件、配比和溶剂等参数，可以合成出具有刺激响应性质的纳米材料。
例如，通过溶胶-凝胶法制备的碳纳米管可以在特定温度下发生剧烈的收缩或伸展，从而产生机械响应。
而通过改变反应条件，可以合成具有光响应性质的纳米材料，如金纳米颗粒、量子点等。
2. 电化学制备法电化学合成法是一种运用电化学原理进行纳米材料制备的方法。
通过运用电极电位的变化、电解液中的电流密度以及电极材料的选择等参数，可以控制纳米材料的形貌、大小和结构等性质。
刺激响应性质的纳米材料在电极电位改变的过程中可以发生形态变化或产生特殊功能。
例如，电极材料表面的纳米结构在电位的改变下可以发生可逆的伸缩或膨胀，具有机械刺激响应性质。
3. 自组装法自组装法是借助分子间的相互作用力，在特定条件下利用纳米材料自组装形成具有刺激响应性质的结构。
例如，利用具有亲疏水性质的分子组装，可以在不同环境条件下形成纳米界面。
通过控制环境条件的变化，可以实现刺激响应性质的纳米材料的形成和功能调控。
二、刺激响应纳米材料的触发机制研究1. 外界刺激触发机制外界刺激是指纳米材料所暴露在的环境引起的触发作用。
刺激响应纳米材料可以对温度、光照、湿度、电磁场等外界因素产生敏感性反应。
例如，具有光敏性质的纳米材料在外界光照的作用下可以实现能量转换或形态变化。
而对于具有温敏性质的纳米材料，温度的改变会引发材料的收缩、膨胀或相变等刺激响应。
2. 内部刺激触发机制内部刺激是指纳米材料内部发生的化学或物理变化引起的触发作用。
生物医用智能高分子材料刺激响应性研究
生物医用智能高分子材料刺激响应性研究一、概括随着科学技术的不断发展，生物医用智能高分子材料在生物医学领域发挥着越来越重要的作用。
这类材料具有良好的生物相容性和生物活性，能够实现对生物环境的感应和调控，从而为医疗器械、药物递送等领域带来革命性的变革。
本文将对生物医用智能高分子材料的刺激响应性进行简要概括，包括其概念、特点、分类及应用前景。
药物递送：通过刺激响应性高分子材料的设计，可以实现药物的有针对性释放，提高药物的疗效和降低副作用。
生物成像：刺激响应性高分子材料可以作为荧光探针或光热剂，用于生物成像和诊断。
组织工程：根据不同组织细胞的特异性刺激响应性，可以设计出具有靶向治疗作用的智能高分子材料支架，促进组织再生和修复。
人工器官：生物医用智能高分子材料可用于制造人工心脏、血管、皮肤等人工器官，提高其功能和生物相容性。
尽管生物医用智能高分子材料具有巨大的应用前景，但目前仍面临一些挑战，如生物相容性、生物降解性以及智能化程度等方面的问题。
未来研究需要进一步探讨材料的生物相容性和生物降解机制，提高材料的智能化水平，并探索其在生物医学领域的实际应用途径。
1. 生物医用智能高分子材料的意义和重要性在生物医学领域，智能高分子材料作为一种具有广泛应用前景的新型材料，正受到越来越多的关注。
生物医用智能高分子材料不仅能够模拟生物体内的各种生物化学反应和过程，还能通过其独特的刺激响应性实现对生物环境的感知、响应和控制。
本文将对生物医用智能高分子材料的意义和重要性进行探讨。
生物医用智能高分子材料在医学领域具有重要的应用价值。
随着生物医学科技的不断发展，人们对疾病治疗和康复手段的要求也越来越高。
生物医用智能高分子材料能够实现药物精确控制释放、生物分子分离与纯化、生物组织工程等，为临床治疗提供有力支持。
智能高分子材料可以作为药物载体，实现药物的缓释、靶向输送和智能监控，从而提高药物的治疗效果和降低副作用；智能高分子材料还可以用于生物分子的纯化和分离，提高生物分子研究的准确性和效率。
刺激响应型高分子材料综述
刺激响应型高分子材料综述在刺激响应型高分子材料中，光响应性材料是其中一个重要的研究方向。
这种材料可以通过光的照射来改变其结构和性质。
例如，一些高分子材料在紫外光照射下可以发生光聚合反应，从而形成新的化合物。
其他一些高分子材料则可以通过可见光的照射来改变其形态和机械性能。
这些光响应性材料在光催化、光刻、光敏材料等领域具有广泛的应用前景。
温度响应性材料也是刺激响应型高分子材料中的重要研究方向。
这种材料可以通过温度的变化引发结构的收缩或膨胀。
例如，热敏高分子材料可以通过温度的升高引发分子链的扩张，从而改变整体材料的形态和性能。
这些温度响应性材料在智能材料、医学领域、纳米技术等方面有着广泛的应用。
除了光和温度外，pH响应性高分子材料也是研究的热点之一、这种材料可以通过pH值的变化来改变其溶解度、形态和性能。
例如，聚酸和聚碱可以在不同的pH条件下发生离子化反应，从而改变材料的溶解度和形态。
这些pH响应性材料在药物传递、生物传感器等方面具有潜在的应用前景。
电场响应性高分子材料是另一个重要的研究领域。
这种材料可以通过电场的施加来改变其结构和性能。
例如，电场响应性液晶材料可以通过电场的作用改变其液晶相的形态和性质。
这些电场响应性材料在显示技术、光学器件、传感器等领域具有广泛的应用前景。
总的来说，刺激响应型高分子材料是一种非常有前景的研究领域，其独特的性质和应用潜力使其受到广泛关注。
从光响应性、温度响应性、pH响应性到电场响应性，各种类型的刺激响应型高分子材料都在不断涌现。
这些材料在光学、医学、纳米技术等领域具有广阔的应用前景。
随着研究的不断深入，相信刺激响应型高分子材料将会在未来得到更广泛的应用。
刺激响应型聚合物纳米粒子在生物医学上的应用
刺激响应型聚合物纳米粒子在生物医学上的应用1 引言纳米科技（Nano-ST）自20世纪80年代末期诞生至今，已经形成了一个完整的体系。
这个体系由7个部分组成，它们分别是：（1）纳米物理学；（2）纳米化学；（3）纳米材料学；（4）纳米生物学；（5）纳米电子学；（6）纳米加工学；（7）纳米力学[1]。
纳米技术刚兴起时，科学界的研究热点是纳米材料在信息技术领域的应用，科学家希望利用纳米技术使芯片体积更小、速度更快。
2004年2月12日到16日举行的美国科学年会上，专家们说，美国纳米技术的研究热点正由半导体芯片领域转向生物医学领域，纳米医学技术已经被列入美国的优先科研计划[2]。
2007年，Eaton M[3]在《Nature Material》上撰文指出纳米医学是未来医学发展的关键。
生物医学的主要研究范畴是疾病的诊断和治疗，而将药物或成像剂负载在纳米粒子中, 用于药物传递和疾病诊断，是目前纳米材料在生物医用领域最重要的应用[4]。
迄今为止, 用于药物输送的纳米材料主要是聚合物。
药物既可以通过物理包埋、也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。
用于药物传递的聚合物纳米粒子主要有以下优势[3, 5, 6]：（1）聚合物具有丰富的相行为和溶液自组装能力，两亲性聚合物可以自组装成纳米胶束、纳米胶囊、核-壳型纳米粒子等，从而可以将药物载入；（2）聚合物纳米粒子尺寸较小，可以方便的进入细胞内，从而提高药效；（3）聚合物有较大的分子量，作为药物载体能使药物在病灶部位停留较长时间。
由于药物通常被包封于聚合物内部，因此聚合物还能起到保护药物不会被提前代谢的作用；（4）聚合物比较容易被化学修饰，可以把一些具有靶向作用或具有生物活性的组分结合到聚合物粒子表面，从而实现多功能；（5）药物释放后载体材料可通过聚合物的降解被排出体外。
聚合物纳米粒子用作药物控释载体时，要解决两个问题：（1）在哪里给药？（2）能否按一定速率给药？药物一旦被人体吸收，会随着血液流向人体各个部位，我们希望药物只在病灶部位释放，从而较大限度的降低药物副作用，提高药物的生物利用度。
刺激响应型功能聚合物的合成及应用_尤树森
·2200·
化
学
进
展
第 24 卷
物形成 的 胶 束， 其 中 的 P2VP 段 具 有 pH 敏 感 性， 当 pH 大于 5 时胶束体积膨 胀， 当 pH 小 于 5 时 胶 束 体 积缩小 。 Fréchet 等
［14 ，57］
合成了链端功能团为缩醛
的树枝状 聚 合 物， 在 pH 减 小 时， 缩醛水解后生成 — OH ， 如图 1 所示， 使得聚合物从油溶性变成水溶 性， 这种 pH 敏 感 的 特 性 有 利 于 该 聚 合 物 作 为 药 物 载体时， 有效控制药物释放， 因此在生物医药领域具 有良好的应用前景 。 Jon 等
和可逆加成 -断裂链转 移
是最常用的聚合方法 。
刺 激 响 应 型 聚 合 物 属 于 功 能 聚 合 物 中 的 一 种， 多为双亲性结构， 在水中可生成形态各异的聚集体，
［10 — 18］ 、 该类 聚 集 体 在 外 界 环 境 刺 激 下， 如 pH 温
图1 Fig． 1
pH 响应型树枝状聚合物以及应用于药物释放的原理［14］ pH responsive dendrimers and the mechanism of drug release［14］
Synthesis and Applications of StimulusResponsive Functional Polymers
You Shusen Yang Wantai Yin Meizhen ＊ ＊
（ State Key Laboratory of Chemical Resource Engineering ，Key Laboratory of Carbon Fibers and Functional Polymers ，Ministry of Education ，Beijing University of Chemical Technology ，100029 Beijing ，China ） Abstract Stimulus-responsive ，or ‘smart ’ ，polymers belong to the classes of functional polymers． There is a
刺激响应型电荷翻转纳米材料在药物递送中的应用
刺激响应型电荷翻转纳米材料在药物递送中的应用20世纪30年代首次提出的Warburg效应说明了肿瘤细胞在氧含量正常的情况下糖酵解活跃，导致代谢产物乳酸含量增加。
因此，肿瘤微环境呈pH6~7的弱酸性，肿瘤细胞内pH更可低至4~6。
目前针对Warburg效应设计的药物递送系统主要有以下3种：1）当纳米材料的pKa（酸解离常数）与肿瘤间质的pH相近时，将触发纳米材料官能团的质子化，进而诱发载体材料的亲疏水性改变，实现药物的快速释放，如含有组氨酸、聚组氨酸、叔胺和磺酰胺等基团的材料；2）通过pH响应的敏感键连接药物，在近中性环境下这类化学键保持相对稳定，在肿瘤间质酸性环境中稳定性降低或电荷解离甚至断裂，释放药物，进而提高纳米粒的递药效率，比较典型的pH敏感键有缩醛键、酯键、腙键、亚胺键、肟键等；3）利用具有pH响应性插入肽修饰的纳米载体，在肿瘤间质酸性环境中，这类响应肽的构象发生改变，形成稳定的跨膜复合物，进而促进纳米粒的内吞。
1.1亲水性-疏水性转化在弱酸性环境中，pH响应性基团发生质子化，使得其结构的亲水性-疏水性发生转化，降低了药物分子与载体材料之间的作用力，促进了药物的释放，进而提高纳米粒的递药效率。
Ramasamy等采用自主设计的多肽即聚（苯丙氨酸）-b-聚（L-组氨酸）-b-聚乙二醇），构建了溶酶体酸性pH环境响应型的Dox和槲皮素（QUR）的共递送纳米系统（DQ-NV）。
在聚合物中，聚苯丙氨酸嵌段提供了稳定的疏水核心，而聚组氨酸是pH响应型多肽，在不饱和氮上具有孤对电子，在细胞内环境中发生质子化-去质子化过程，产生的亲疏水性质变化及静电斥力导致DQ-NV的解体，促进了药物的胞内释放。
Zhang等用两亲性聚（β-氨基酯）（TPGS-PAE）制备了pH敏感纳米粒（NPs），用于Dox与姜黄素（Cur）的共递送给药。
通过优化TPGS-PAE共聚物，制备的NPs具有增强的pH敏感性和生理环境稳定性。
gsh响应型胱氨酸高分子纳米材料
gsh响应型胱氨酸高分子纳米材料GSH响应型胱氨酸高分子纳米材料是一种新型材料，在生物医学领域具有广泛的应用前景。
此类材料可以被设计成具有多种特定功能，例如药物释放和影像诊断。
其中，GSH响应型材料可以在存在谷胱甘肽（GSH）等还原性物质的情况下实现药物释放，从而增强其治疗效果，并减少药物对非病变组织的损害。
与传统的纳米药物相比，GSH响应型纳米材料具有以下优势：首先，它可以减少药物的副作用。
由于具有GSH响应性，材料可以在特定的条件下释放药物，从而减少药物对非病变组织的危害。
其次，它可以提高治疗效果。
GSH是一个重要的还原性物质，存在于许多细胞和组织中。
因此，当GSH响应型纳米材料被注入到体内时，它们可以被特定的细胞或组织摄取，然后释放药物。
这种精确的靶向性可以大大提高治疗效果。
第三，它可以提高影像诊断精度。
由于GSH响应型材料可以在特定的条件下释放荧光染料或对比剂，因此可以用于影像诊断，提高影像诊断的精度和准确性。
总的来说，GSH响应型胱氨酸高分子纳米材料在生物医学领域具有广泛的应用前景。
它的具体应用包括，但不限于抗肿瘤治疗、癌症诊断、药物输送和生物成像等领域。
需要注意的是，尽管GSH响应型材料具有广泛的应用前景，但还需要进一步的研究和开发才能实现其商业化应用。
此外，也需要注意材料的生物相容性和毒性等问题，在开发和使用过程中需要严密的监测和管理。
总而言之，GSH响应型胱氨酸高分子纳米材料的研究与开发，为生物医学领域的治疗和诊断提供了新的思路和方法。
相信在未来的发展中，GSH响应型材料将有更广泛的应用和更广阔的前景。