第四十六章-第四十五章抗恶性肿瘤药

氮芥 chlormethine
最早用于临床的氮芥类药物 化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵 化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,蛋白质或 DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残 基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完成 烷基化过程。
特点 起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期
DNA，分裂成二个 Gl期子细胞。
每个子细胞进人下一细胞周期，或进人非增殖状态， 即 G0期(静止期)。
细胞群
➢ 增殖细胞群：按指数分裂的方式进行增殖。 ➢ 非增殖细胞群(G0期) 肿瘤复发的根源 ➢ 无增殖力细胞群（分化细胞） 与药物治疗关系
不大
生长比率(growth fraction，GF) 增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率。 特点：GF值大的肿瘤，对药物较敏感；GF小 的敏感性较差。
应组织的成熟细胞。 ➢ 癌细胞的重要特征 分化能力丧失
5. 侵袭和转移
➢ 正常细胞存在于“设定”的组织界限内 ➢ 癌细胞失去了这种限制，不发生凋亡，还
分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外 基质。
6.肿瘤抑制基因失活
➢ 正常细胞含有肿瘤抑制基因，发生突变则与癌 症有关。
➢ p53基因在细胞核内起分子警察的作用 ➢ 一些抑癌基因突变使DNA异常复制不能停止。
临床应用
与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿 瘤手术辅助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治 疗。
不良反应
骨髓和胃肠道的毒性 脱发、指甲变化 皮炎、皮肤色素沉着和萎缩、 急性和慢性结膜炎 心肌缺血等。
巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）
药理作用
➢ 在体内被次黄嘌呤-鸟苷酸转移酶催化变成伪核 苷酸6-巯肌苷酸后才有活性。
3. 影响上口愈合 4. 脱发 5. 畸胎 6. 。。。。
第二节 常用抗肿瘤药物 一、烷化剂
烷化剂：化学活性高，可产生带正电的碳离子中间 体，与细胞中具有亲核作用物质形成共价键，特 别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形成共价键， 即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的-NH2、-OH 、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA发生链内和 链间的交叉连接，干扰转录和复制；也使核苷酸 发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引 起细胞死亡。
7. 原癌基因的激活
➢ 原癌基因是能控制正常细胞生长和分化的 基因（pre-oncogene)
➢ 激活原因 ➢ 点突变、基因扩增、染色体转位或某些病
毒的作用
二、抗肿瘤药物分类及有关特性
（一）分类 1.按药物来源及化学结构, 分为7类 （1）烷化剂 （2）抗代谢药 （3）抗肿瘤抗生素 （4）铂类配合物 （5）植物来源的抗肿瘤药物 （6）影响激素功能的抗肿瘤药物 （7）其他抗肿瘤药物
儿童急性淋巴性白血病 绒毛膜上皮癌 乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌也有作用； 成骨肉瘤
氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-Fu）
药理作用
1. 在细胞内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷 酸（5F-dUMP），与胸苷酸合成酶的活性中心 共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺 乏，DNA合成障碍。
2. 5-Fu的代谢物氟尿三磷结合到RNA，影响其功 能。
羟基脲可破坏组成该酶活性中心的酪氨酰游离 基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成
治疗慢性粒细胞白血病、真性红细胞增 多、原发性血小板增多等。
阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C）
➢ DNA多聚酶抑制剂 ➢ 在体内先转化为5’-磷酸核苷酸(AraCMP)，
然后与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核 苷酸，后者的积聚可强力抑制许多细胞的DNA 合成。 ➢ 治疗急性非淋巴细胞性白细胞的首选，对成 人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。
➢ 激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用 当其与γ-干扰素 合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。
临床应用
➢ 治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，对铂 类等已有抗药性的顽固性卵巢癌亦有效。
➢ 对黑色素瘤、结肠癌和 HIV引起的卡波济 肉瘤亦有效。
六、影响激素功能的抗癌药物
乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等 都与相应激素失调有关。 治疗
➢ 对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血 病、蕈样真菌病效果显著，
➢ 对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、 前列腺等部位的恶性肿瘤也有效。Fra bibliotek不良反应
骨髓抑制 出血性膀胱炎 丙烯醛 脱发、肝损害 致畸、致突变
其他烷化剂 白消安 慢粒
二、抗代谢药
抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢 物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争 性地抑制有关酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸 中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢；
➢ 急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋 巴瘤 长春新碱。
➢ 长春新碱与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞 性白血病缓解率达90%。
两者区别
长春碱的不良反应主要为限制剂量性骨 髓抑制，表现为白细胞减少， 长春新碱不引起严重的骨髓抑制，有利 于和有骨髓抑制的药物联合应用。 长春新碱神经毒性比长春碱严重，为限 制剂量的主要因素。
➢ 引起 DNA单链断裂 通过游离基中介或通过 II型DNA拓 扑异构酶的作用。
➢ 属细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一。
应用
─ 霍奇金病、绒毛膜上皮癌和肾母细胞瘤有突出疗效， ─ 睾丸肿瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、卡波济(Kaposi’s)
肉瘤、软组织肉瘤、内皮细胞骨髓瘤也有较好疗效。
四、铂类配合物
排泄 原形及其代谢物由尿排出
作用与作用机制
➢ 环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成 有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。
➢ 磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰 DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖。
➢ 特点 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性 较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。
临床应用
措施
─ 联合用药 ─ 大剂量，短用药间隔
多药抗药性(multi-drug resistance) mdr-1基因 细胞膜上有过量的P糖蛋白
（三）抗肿瘤药物的常见不良反应
1．胃肠道毒性 恶心、呕吐 ①直接刺激胃肠道 ②血液中的化学成分作用于延脑呕吐中枢
2．骨髓抑制 白细胞减少 严格地掌握药物治疗的适应证；定期检查血象； 给予集落刺激因子
夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。
药理作用
通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤 丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于 M期，因此是M期细胞周期特异性药物。大剂量 长春新碱亦可杀伤 S期细胞。长春碱与长春新碱 之间无交叉耐药性。
临床应用
➢ 治疗播散性非精原细胞睾丸癌 长春碱与顺铂 和博来霉素联合应用，首选
顺铂、卡铂
水解形成的带正电的水化分子cisPt(NH3)2(H2O)(OH)+与G上N7和O6交叉连接，也 与C和A结合，抑制DNA复制和转录，DNA断裂和 错码，抑制细胞有丝分裂。 抗癌谱广 治疗转移性睾丸癌和卵巢癌
是治疗睾丸癌最有效药物之一
五、植物来源的抗肿瘤药物
长春碱 (VLB)、长春新碱(VCR)
三、抗肿瘤抗生素
丝裂霉素 mitomycin
➢ 抑制DNA合成 分子中含有一个氮丙啶基团、 一个醌基和一个米吐烷环（mitosane ring)，可与 腺嘌呤（A）上O6和G（鸟嘌呤）上N7交叉连接， 抑制DNA合成。
➢ 还可引起DNA单链断裂和染色体断裂 ➢ 具抗菌作用，对G+＞G— ➢ 广谱抗瘤，治疗各种实体瘤，与5-Fu等合用缓解
➢ 6-巯肌苷酸可抑制肌苷酸转变成腺苷酸和鸟苷 酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。所以， 抑制S期的合成。
临床应用
儿童急性淋巴性白血病。 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有一定疗效。 作为免疫抑制剂用于肾病综合征、红斑狼疮等 自身免疫性疾病以及器官移植。
羟基脲（hydroxyurea）
抑制核苷二磷酸还原酶
2. 根据细胞增殖动力学分类 （1） 周期特异性药物 仅对增殖周期中某一期的肿瘤
细胞有杀灭作用。
S期特异性药物 (抗代谢药物)
氨甲蝶呤
5-FU 阿糖胞苷 羟基脲
M期特异性药物 长春碱
长春新碱
（2） 周期非特异性药物
对增殖细胞群的各期以及G0 期细胞都有杀伤作用。与细 胞DNA结合。选择性低，对 正常组织的毒副作用大。
也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰 DNA合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，
这类药物主要作用于细胞周期的 S期，属细胞 周期特异性药物。
甲氨蝶呤 methotrexate，MTX
药理作用 抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2还
原 成 FH4， 而 影 响 DNA 的 合 成 ， 抑 制 肿 瘤细胞的增殖。 临床应用
用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制 这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。 缺点
激素作用广泛，副作用较多，选用时需特别注意。
药物分类
（一）肾上腺皮质激素 雌、雄、孕激素等
（二）促性腺激素释放激素同类药
雄激素
对晚期乳癌、绝经期前后5年以内的病人，以 及有骨转移者疗效较好。 其原理为 ①通过负反馈，抑制FSH（促卵泡素）分泌，减 少雌激素产生，从而阻断雌激素对乳癌生长的 促进作用。 ②通过负反馈抑制LH（促黄体激素）的分泌， 使催乳素水平下降，引起肿瘤退化。
烷化剂 抗癌抗生素 铂类 激素类
（二）肿瘤细胞的抗药性
肿瘤细胞对某一种或多种抗肿瘤药物发生 抗药性，是肿瘤化疗失败的重要原因
✓ 先天性抗药性 抗药性可在治疗一开始就出现 ✓ 获得抗药性 开始化疗有效，以后失败。
多药抗药性(multi-drug resistance) ➢ mdr-1基因 ➢ 细胞膜上有过量的P糖蛋白
细胞增殖周期 细胞从一次分裂结束到第二次分裂完成