一氧化氮的生物化学
一氧化氮生物系统及其药理学作用
Endothelium-derived relaxing factor－ NO 内皮衍生舒张因子－一氧化氮（NO）
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EDRF (endothelium－derived relaxing factor)
• 由此佛契哥特推测内皮细胞在Ach的作用下产 生了一种新的信使分子，这种信使分子作用于 平滑肌细胞，使血管平滑肌细胞舒张，从而扩 张血管，佛契哥特将这种未知的信使分子命名 为内皮衍生舒张因子(endothelium－derived relaxing factor, EDRF)。
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◆长期研究亚硝基化合物药理作用的伊格纳罗教授与佛 契哥特教授合作，针对EDRF的药理作用以及化学本质 进行了一系列实验，发现EDRF与NO及许多亚硝基化 合物一样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)、增加组织中的cGMP水平。
◆伊格纳罗教授与佛契哥特教授在1986年作出了大胆的 推测：EDRF是NO或与NO密切相关的某种(某类)化合 物。
Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro
佛契哥特
伊格纳罗
Ferid Murad 慕拉德
获奖理由：发现NO是心血管系统的重要信号分子
评审团表示：“这是首度发现一种气体可在人体中
成为信号分子。”
பைடு நூலகம்
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• 2005年8月，著名小品演员高秀敏在长春家中去 世，死因为突发性心脏病；2006年12月，著名相 声艺术大师马季在北京家中突发心脏病去世； 2007年6月23日，59岁的相声大师侯耀文心脏病 突发，猝然辞世……心脏病，已成为威胁现代中
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一氧化氮生理功能的发现过程
◆自七十年代起，美国弗吉尼亚大学的慕拉德教授及合作 者系统研究了硝酸甘油及其它具有扩张血管活性的有机 硝酸酯的药理作用。 发现这类有机硝酸酯具有一个共同点：
【高中化学】一氧化氮与人体生物功能
【高中化学】一氧化氮与人体生物功能近来发现一氧化氮（nitricoxide，no）广泛分布于生物体内各组织中，特别是神经组织中。
它是一种新型生物信使分子，1992年被美国science杂志评选为明星分子。
no 是一种极不稳定的生物自由基，分子小，结构简单，常温下为气体，微溶于水，具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，生物半衰期只有3－5s，其生成依赖于一氧化化氮合成酶（nitricoxidesynthase,nos）并在心、脑血管调节、神经、免疫调节等方面有着十分重要的生物学作用。
因此，受到人们的普遍重视。
1.未发现任何生物活性医学知识告诉我们，有两种重要的物质作用于血管平滑肌，它们分别是去甲肾上腺素和乙酰胆碱。
去甲肾上腺素通过作用于血管平滑肌细胞受体而使其收缩。
对于乙酰胆碱是如何作用于血管平滑肌使之舒张，其途径尚不清楚，医学界一起在致力于研究。
1980年，美国科学家弗肖特在一项研究中发现了一种小分子物质，可以放松血管平滑肌。
后来，它被命名为血管内皮细胞舒张因子（EDRF）。
它是一种不稳定的生物自由基。
EDRF被确认为No。
多年来，硝酸甘油治疗心痛的分子机制已广为人知。
最近的研究发现硝酸甘油和其他有机硝酸盐没有活性。
它们首先在体内转化为no。
No刺激血管平滑肌中cGMP的形成并扩张血管。
这种效果与EDRF非常相似。
1987年，Moncada等人在观察EDRF 对血管平滑肌的舒张作用时，用化学方法测量了内皮细胞释放的no物质，并根据其含量解释了血管平滑肌的舒张程度。
1988年，polmer等人证明L-精氨酸（L-Arg）是血管内皮细胞合成NO的前体，从而确立了哺乳动物可以合成NO的概念。
2．no的生物学作用（1） no在心血管系统中的作用no在维持恒定的血管张力和调节血压稳定方面起着重要作用。
在生理状态下，当血管受到血流冲击、灌注压突然升高时，no作为平衡使者维持其器官血流量相对稳定，使血管具有自身调节作用。
一氧化氮（NO）的生物学作用
一氧化氮（NO）的生物学作用NO是一种带有不成对电子的气体，化学性质不稳定，半衰期很短，仅有几秒钟，易形成硝酸盐和亚硝酸盐。
长期以来，人们只知道NO 是一种环境污染物，是酸雨的诱导者，却从未认识到这小小的气体分子在生物体内发挥着不容忽视的作用，成为20世纪90年代的研究热点，在1992年被Nature杂志誉为“明星分子”，其研究至今方兴未艾。
1978年，美国纽约州立大学Furochott等在一次偶然的机会中发现Ach对内皮保存完整的兔离体主动脉环具有舒张作用；而对去内皮螺旋条则具有收缩作用。
后来证明Ach作用于内皮细胞，产生了一种弥散因子，称为内皮细胞依赖性舒张血管因子（EDRF），后来证明EDRF即为NO.NO以L-Arg为底物，在一氧化氮合成酶（NOS）的催化下生成。
NOS经实验证明是NADPH-黄递酶，此酶按其细胞和组织来源共有三种亚型：神经元型NOS（nNOS）；内皮型NOS（eNOS）；诱导型NOS（iNOS）。
前两种在细胞处于生理状态下即可表达，是钙离子和钙调蛋白依赖型，合称为结构型NOS（cNOS），后一种为非钙依赖型，在细胞受到刺激时可大量表达。
由于NO扩散快，易被降解，其合成部位常用NOS的分布部位来表示。
用免疫组织化学和NADPH-黄递酶组织化学法发现，脊椎动物的许多部位如脑、胃肠道、肺、心血管、子宫、卵巢、巨噬细胞甚至骨骼肌细胞中有NOS阳性细胞分布。
作为一种低分子量的脂溶性分子，NO产生后以扩散的形式作用于其周围的组织和细胞，其“受体”是一些酶或其他分子中的二价铁离子。
当NO与鸟苷酸环化酶（GC）的铁离子结合后，GC便被激活，从而产生一系列的生物学效应。
NO在生物体内像一柄“双刃剑”，发挥着双重作用。
适量的NO 释放，能引起生物体的一系列生理作用，而NO的释放过量或不足，则产生一系列病理作用，危害人体健康。
NO是一种极不典型的中枢和外周神经系统的递质，因为它并非包裹在突触囊泡中或以细胞排粒作用而释放，也不作用于典型的细胞表面受体，但由于其扩散快，传导距离长而在学习和记忆中发挥作用。
一氧化氮的生物学效应和诱导机制
一氧化氮的生物学效应和诱导机制一氧化氮，常简写为NO，是一种无色、易挥发的气体。
虽然它的毒性很强，但在合适的浓度下，一氧化氮也有利于人体的健康。
在医学领域，一氧化氮已经被证明具有很多生物学效应。
本文将围绕这个主题展开阐述。
一、一氧化氮的产生和功能一氧化氮的产生和功能在人体内是很重要的。
它是由一种叫做NO合酶的酶催化反应生成的。
当我们需要一氧化氮时，NO合酶会将精氨酸转化为亚精氨酸，然后亚精氨酸会被另一个酶催化，生成一氧化氮。
在人体内，一氧化氮具有很多生物学效应。
首先，它可以帮助放松血管，使得血流更顺畅，从而降低血压，预防心脑血管疾病的发生。
其次，它可以增强身体的免疫力。
最后，一氧化氮还可以帮助抵抗病毒和癌细胞的侵袭。
二、一氧化氮的诱导机制一氧化氮的生物学效应和诱导机制是如何实现的呢？一氧化氮作为一种活性氧，它的作用主要是通过和其它分子进行反应进而影响生物体的代谢和生理功能。
最经典的一种诱导机制就是NO- cyclic GMP Pathway机制。
在这种机制中，一氧化氮会作用于细胞表面上的激活剂，从而形成一种新的化合物------环磷酸鸟苷（cyclic GMP）。
环磷酸鸟苷对于细胞的代谢过程起到了调节作用。
三、生物学效应研究的进展在生物学效应的研究中，一氧化氮的应用已经得到了广泛和深入的探讨和研究。
对于一些疑难杂症治疗和疾病研究，一氧化氮不但安全而且有出色的治疗效果，可以说有着巨大的医学潜力。
一氧化氮在呼吸系统疾病、消化系统疾病、心血管系统疾病、癌症疾病、瘢痕疙瘩等治疗上都有应用。
从这些研究来看，一氧化氮在医学领域的前景非常广泛。
四、结论总之，一氧化氮是一种既有益又有害的化合物。
在我们的日常生活中，需要合理利用一氧化氮的生物学效应和诱导机制，从而充分发挥它的益处作用。
在未来，可以预期一氧化氮将有更广泛的应用。
这是因为随着科学技术的不断进步，我们对它的作用和机制的了解会越来越多，从而发挥出更大的作用。
一氧化氮生物系统及其药理作用
• 代谢酶系统： • 蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）催化， S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，催化蛋白 或多肽中的精氨酸残基甲基化，最后经 蛋白酶水解而产生ADMA。 • PRMT I催化产生非对称二甲基精氨酸 （ADMA） • PRMT II催化产生对称性二甲基精氨酸 （SDMA）， SDMA不具抑制NOS生物 活性。
• （2）影响中枢神经递质的释放 • NO供体可诱导皮层神经原GABA或 AChde释放 • 在海马可促进去甲肾上腺素的释放 • 在纹状体可增加多巴胺的基础释放
• （3）对NMDA （N-甲基D-天门冬氨酸，Nmethyl-D-aspartate)受体通道的调解作用 • 在中枢神经系统中，广泛存在着NMDA受体， NMDA受体的兴奋与抑制不仅与神经元本身的 生长和突触的塑造有关，而且还与大脑的认知 功能、大脑的发育以及中枢神经系统损伤时神 经细胞的死亡或凋亡有关 • NO供体药物可使NMDA受体电流减少。
• 根据NOS表达调节以及精氨酸类似物对 其抑制的IC50值，将eNOS和nNOS归为 原生型NOS（constitutive NOS，cNOS）。
• 被内毒素和细胞因子（cytokines）激活 的巨噬细胞，以及肝实质细胞、免疫细 胞和平滑肌细胞中，炎性细胞因子和内 毒素诱导iNOS表达。
nNOS=eNOS=iNOS iNOS>eNOS=nNOS
表9-3常用NOS抑制剂与NOsGC汇抑制剂(续)
名称 L-Nω-硝基精氨酸甲酯[LNω-nitro-arginine methyl ester (L-NAME)] N-氨基胍（Naminoguanidine） LY83583（6-amilino-518quinolinedione） 作用性质特点 与L-精氨酸竞争NOS，非 选择性强效抑制剂， nNOS=eNOS>iNOS iNOS>eNOS=nNOS 抑制NO激活可溶性鸟苷 酸环化酶（sGC）
一氧化氮的简介
一氧化氮的简介一氧化氮是一种具有重要生物学功能的气体分子，化学式为NO，是由一个氮原子和一个氧原子组成的双原子分子。
它的化学键是一个态氧原子，其化学活性极高。
一氧化氮在生物体内具有广泛的生理和病理作用，参与调节血管张力、抑制血小板聚集、改善内皮细胞功能、调节凝血途径、影响心脏功能等。
一氧化氮是一种多功能二级信使，有多种细胞来源，包括内皮细胞、神经元、心肌细胞、平滑肌细胞、炎性细胞和病原体等。
人体内的一氧化氮主要通过内皮NO合酶（eNOS）、神经NO合酶（nNOS）和诱导NO合酶（iNOS）三种NOS酶家族合成，其中nNOS和eNOS是一氧化氮的重要来源。
一氧化氮的生物学功能很多，它参与了多个生理和病理过程，如心血管调节、肺通气调节、神经调节、炎症反应、肉芽组织形成、动物孕育等。
此外，一氧化氮还具有抗菌、抗毒和抗癌的作用。
一氧化氮在心血管系统上的作用特别显著，通过调节血管壁的张力、血小板聚集和血栓形成等机制来调节心血管系统的功能。
一氧化氮的发现和研究已经使我们对心血管疾病的认识更加深入，对于心血管疾病的治疗也提供了新的思路。
在神经系统中，一氧化氮在神经元之间起到调节并传递信息的作用，它参与了学习记忆、疼痛传递、睡眠调节、视觉传递和味觉传递等过程。
同时，一氧化氮对神经退行性疾病也有着重要的作用，如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化等。
总之，一氧化氮是一个非常重要的生物分子，它在生命过程中发挥着极其重要的作用，调节了人体内不同系统的功能。
对一氧化氮的研究已经成为当前生理学和病理学研究的热点之一，它将对人类健康和疾病的预防与治疗提供新的思路和方法。
一氧化氮的生物学功能及其应用
一氧化氮的生物学功能及其应用一氧化氮（Nitric Oxide，NO）是一种重要的生物调节分子，在生物体内具有广泛的生物学功能。
近年来，一氧化氮的作用在医学和生物科学领域得到了越来越多的关注，成为了热门研究课题。
本文将对一氧化氮在生物学中的功能与应用进行探讨。
一、一氧化氮的生物学功能1. 血管扩张一氧化氮可以通过活化内皮细胞中的一氧化氮合酶来生成，进而促进平滑肌松弛并导致血管扩张。
这个过程在心血管系统中特别重要，可以帮助调节血压和保持健康的心血管功能。
2. 免疫调节一氧化氮是一种重要的免疫调节分子，在细胞介导免疫反应方面扮演着重要的角色。
一些研究显示，一氧化氮可以通过影响免疫细胞的运动和生物活性，从而对炎症反应产生影响。
例如，一氧化氮可以抑制巨噬细胞中的细胞因子分泌和活性，而增加对细胞毒性T细胞的识别和杀伤作用。
3. 神经调节一氧化氮是一种神经递质，可以影响脑内的信号传递并帮助调节大脑中的各种生理活动。
它的释放可以刺激神经元产生长时程的电位变化，并参与注意力、情感、认知和运动等神经功能的调节。
4. 细胞信号传导生物学中，一氧化氮可以通过与其他化合物反应进而调节细胞信号传导。
通常来说，一氧化氮会与金属离子（如铁或铜离子）结合，形成稳定的配合物，从而影响细胞内的过程。
二、一氧化氮的应用1. 治疗心血管疾病由于一氧化氮在血管扩张和心血管调节方面的重要作用，因此一氧化氮在治疗心血管疾病方面有着广泛的应用前景。
例如，在治疗高血压和冠状动脉疾病时，一氧化氮供体可能会被用于调节心血管功能。
2. 改善性功能障碍一氧化氮可以促进平滑肌松弛，从而在改善性功能障碍方面具有潜在作用。
正因如此，一氧化氮供体被广泛用于治疗勃起功能障碍、阴茎曲度和女性性功能障碍等问题。
3. 多种疾病的治疗多种疾病的治疗中，一氧化氮作为治疗平台的辅助工具得到了广泛的研究。
例如，一氧化氮供体可能被使用于治疗白血病、淋巴瘤、肝炎、多发性硬化症和神经元退行性疾病等疾病，但在这些方面的临床研究仍然处于早期阶段。
一氧化氮
NO的生物学特性NO是一种tl由基性质的气体，其在组织中的半减期仅有10—60 s，其反应活性取决于它被去除或破坏的速度。
NO具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，到达临近靶细胞发挥作用。
由于体内存在氧及其他能与NO反应的化合物如超氧阴离子，血红蛋白等。
因而NO在体内极不稳定，合成后3～5 s即被氧化，以硝酸根(N )和亚硝酸根(N )的形式存在于细胞内、外液中。
N O 的生成和作用在体内。
NO的合成需要NOS催化，以L一精氨酸为底物，以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为电子供体，生成NO和L一瓜氨酸。
NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关，而NO的合成则与NOS的活性密切相关。
哺乳动物体内的许多组织如血管内皮细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞以及脑组织等均能合成NO。
N O 的生成主要有三种来源: 内皮细胞、神经细胞、神经胶质细胞。
内皮细胞源性N O体内、外研究都表明,内皮细胞源性N O 是一种强有力的血管扩张物质。
受乙酞胆碱作用时, 内皮细胞释放N O, 刺激平滑肌内的鸟昔酸环化酶使c G M P 增加从而导致脑血管的扩张。
除乙酞胆碱外, 5 一经色胺、P 物质和A D P 扩张脑微循环的作用也依赖N O 形成。
生理情况下产生的N O 除对脑血管有扩张作用外, 还可通过抑制血小板和白细胞的聚集而保护脑内皮细胞。
最近有报道, 生理情况下产生的N O 可以抑制脑微循环的自主性运动, 并对去甲肾上腺素、6 一经色胺等物质导致的脑动脉收缩有抑制作用。
神经元源性N O神经元源性N O 可能是神经元激活时脑血管反应的介质。
有人观察到小脑顶核和胆碱能纤维兴奋时所产生的脑血流增加可被N O S 抑制剂所抑制。
许多研究提示,谷氨酸受体激活在神经元产生N O 过程中起关键作用。
有研究表明, 戊四氮吟和二氢哈尔碱h( ar m al in e) 诱发癫痛过程中可产生兴奋性氨基酸的内源性蓄积也引起脑中依赖于N O 的c G M P 大量增加。
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三、酪氨酸硝基化对蛋白质功能的影响
主要有： 降低和抑制酶活性 打乱蛋白质中的有序排列 影响细胞内信号转导通路、抑制激酶信
号等。
四、硝基化酪氨酸去硝基化的可能性
COOH
H2N
CH CH 2
COOH H2N C H
nNOS (neuronal nitric oxide synthase)
(mostly in neuronal tissues)
eNOS (endothelial nitric oxide synthase)
(endothelial cells)
NO 合 成 机 制
两步机制
第一步：L-Arg氧化生成NOHArg、NOS血红 素结合体需接受2个电子以激活氧气；此 反应可能由[FeO]3+开始进行。通过L-Arg 胍基N-H的氢抽提反应而形成胍阴离子自 由基，然后胍阴离子自由基与[FeO] 2+结合， 形成NOHArg及血红素。
Tyrosine nitration
一、途径
ONOO-
H2O2+Cl-+NO2H2O2+peroxidase+ NO2H2O2+heme-proteinห้องสมุดไป่ตู้NO2H2O2+hemin + NO2H2O2＋N3-+Catalase
二、可发生硝基化的蛋白质
in vitro：几乎所有含酪氨酸的蛋白 质在硝化剂作用下都会被硝化。
第二步：NOHArg转变成NO，L-Cit。此 反应需1个电子从NOHArg中传递至血红素。
松弛平滑肌
NO
抑制血小板聚集及粘附，抗血
的
栓形成
生
杀死或抑制病原体
物
抑制肿瘤生长
功
神经信号传导
能
Nitroso-Fe/heme proteins
Nitroso-Fe/nonheme proteins
一氧化氮的生物化学
排泄的NO3－量大于吸收的量 （1916年） 发现LPS刺激能增大NO3－的合成(1985) 发现NO3－来自于精氨酸（1987）
NO激活小鼠脑和肝中sGC(1977)
历
提出内皮细胞舒张因子EDRF (1980)
史
提出EDRF即是NO的假说(1986)
检测到体内产生NO(1988)
R-tyr
HOONO
nitrotyrosine
Nitrotyrosine
Termination of lipid peroxidation
DNA oxidation DNA nitration Lipid strand breaks peroxidation
lipid nitration
Low MW compounds
Fe proteins
NO interaction with Zn finger proteins, p53
Zn proteins
O2
NO
Tyrosyl radicals
O2-.
NO NO2
ONOO-
DNA deamination DNA
N2O3
RSH “nitrosylatio n” nitrosothiol
Long-lived NO donors
Direct effect Low [NO]
Indirect effect High [NO]
环磷酸鸟苷途径
NO
sGC
GTP
cGMP
PK
非环磷酸鸟苷途径
作
用
Direct effect on proteins
机
制
NO 研 究 方 法
利用外源性含NO物质作为NO的来 源模拟NO对分子、细胞、组织器 官和机体的作用。
CH 2
?
NO 2
OH
OH
COOH
H2N C H CH 2
Heme RSH
NO 2 OH
COOH H2N C H
CH 2
NH2 OH
发现NO来自精氨酸(1988)
1998年诺贝尔生理和医学奖：
Robert Furchgott: 发现一氧化氮在心血管系统中的信使作用
Louis Ignarro: 发现一氧化氮在心血管系统中的信使作用
Ferid Murad: 发现一氧化氮在心血管系统中的信使作用
体内合成
NOH
NOS
NH2CNHCH2CH2CHCOOH
NH2CH2NHCH2CH2CHCOOH +NO
NH2
NH2
L-Arginine
L-Citrulline
L-精氨酸
胍氨酸
Nitric Oxide Synthase
NOS
iNOS (inducible nitric oxide synthase)
(found in macrophages, hepatocytes, vascular smooth muscle cells, fibroblasts and epithelial cells)
利用NO清除剂研究NO被清除时的 影响
利用NOS诱导剂或阻断剂来改变 NOS的活性以观察NO生成变化的 后果
利用免疫化学法检测NOS和NT
利用gene knockout技术
直接测定NO
外源性NO产生的办法
1) Cu + HNO3
Cu(NO3)2+H2O + NO
2) GSNO 由等摩尔的GSH、NaNO2和HCl混合反应而
成
3) Sodium nitropruside (SNP，硝普钠)
4) SIN-1
NO
对
S-nitrosylation
蛋
白
Tyrosine nitration
质
的
修
饰
S-nitrosylation
作用于蛋白质半胱氨酸残基
R-SH + NO
RSNO + H+
影响一些酶的活性 （NMDA受体，caspase-3, GAPDH等）