仿制制剂的处方工艺研究课件.pptx
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药物制剂处方工艺研究--上传课件
常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活 性剂、角质保湿剂、萜烯类等 。
如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环， 造成不必要的不良反应。
剂型选择合理性和必要性
一、考虑因素
临床治疗的需要
需快速起效的药物可考虑注射剂; 如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要外，不
过程 检测
终产品 控制
中间体 控制
CTD格式申报资料组成（药学--制剂部分）
3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.1 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性
注射剂的安全性
• 生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有 效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）
甲氨喋呤事件：2007年7月至8月之间国家药品不良反应监测中心陆 续收到广西、上海、北京、河南等地医院使用上海华联制药厂药品后 陆续发生不良反应，涉及该厂两种注射剂（甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞 苷），经卫生部国家食品药品监督管理局对该厂生产的两种引起不良 反应的注射剂进行调查，发现原因是在生产过程中操作人员将长春新 碱尾液混入两种注射剂中导致药品被污染，引起上百名白血病患者下 肢伤残。
注射剂质量研究、标准制定及稳定性研究 3 的基本技术要求；
注射剂处方及工艺研究的基本技术要求
原辅料的考察
处方设计
处方筛选和优化
处方调整与确定
原料药质量控制
创新性药物
如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环， 造成不必要的不良反应。
剂型选择合理性和必要性
一、考虑因素
临床治疗的需要
需快速起效的药物可考虑注射剂; 如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要外，不
过程 检测
终产品 控制
中间体 控制
CTD格式申报资料组成（药学--制剂部分）
3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.1 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性
注射剂的安全性
• 生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有 效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）
甲氨喋呤事件：2007年7月至8月之间国家药品不良反应监测中心陆 续收到广西、上海、北京、河南等地医院使用上海华联制药厂药品后 陆续发生不良反应，涉及该厂两种注射剂（甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞 苷），经卫生部国家食品药品监督管理局对该厂生产的两种引起不良 反应的注射剂进行调查，发现原因是在生产过程中操作人员将长春新 碱尾液混入两种注射剂中导致药品被污染，引起上百名白血病患者下 肢伤残。
注射剂质量研究、标准制定及稳定性研究 3 的基本技术要求；
注射剂处方及工艺研究的基本技术要求
原辅料的考察
处方设计
处方筛选和优化
处方调整与确定
原料药质量控制
创新性药物
仿制药一致性评价制剂处方工艺开发研究得流程与关键项目解读 PPT
片、包衣目得等 2)方法 ---常规方法:重量、水分测定、HPLC等 ---仪器分析:X-光衍射、扫描电镜、热分析等
20
核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终 都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。
即牢牢与生产实际挂钩！
关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究 与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小 试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。
并进行有针对性得部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将
已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗 品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察), 通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是 属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控 标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物 质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。
结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5 天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗 氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液 过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。
---四连环套！
18
2、5、参比制剂分析得意义与方法
充分分析、研究清楚参比制剂得情况, 可达事半功倍得效果！！！
12
2、3 与制剂性能相关得原料药关键理化特性
(1)理化性质
1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、 吸湿性、溶解性等。
2)化学性质:稳定性等。
---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关得各项性质”,都会影响制剂 得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能 “厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大！ (2)生物药剂学分类 ---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ～Ⅳ
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核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终 都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。
即牢牢与生产实际挂钩！
关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究 与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小 试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。
并进行有针对性得部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将
已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗 品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察), 通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是 属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控 标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物 质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。
结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5 天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗 氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液 过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。
---四连环套！
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2、5、参比制剂分析得意义与方法
充分分析、研究清楚参比制剂得情况, 可达事半功倍得效果！！！
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2、3 与制剂性能相关得原料药关键理化特性
(1)理化性质
1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、 吸湿性、溶解性等。
2)化学性质:稳定性等。
---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关得各项性质”,都会影响制剂 得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能 “厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大！ (2)生物药剂学分类 ---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ～Ⅳ
4第四讲-制剂处方工艺资料要求解读PPT课件
3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性
2020/3/21
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3.2.P.1 剂型及产品组成
说明具体剂型，以表格的方式列出单位计量产品的处方组成（含 处方中用到的但最终需去除的溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成分
用量 过量加入
作用
执行标准
拓展监管的灵活程度） ICH Q6、Q8、Q9、Q10
2020/3/21
3
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和巩固了系统的药品质 量控制理念 药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
生产过程控 制
终产品控制
工艺参数
2020/3/21
环境控制
过程检测
中间体控制
4
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化 的验证研究。
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3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性
原料和辅料 原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证。 提供信息： 超过的量； 过量的理由（补偿生产损失）； 对超过量的合理解释。
应包含为了确定剂型、处方、生产工艺、直接接触药品的包装容 器而开展的研究工作。
应确定并描述可影响批次可重复性、产品性能和药品质量的处方 和工艺特性（关键工艺、关键参数）。
特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列入此章节内或附 于此章节。
其他支持性数据可参考申报材料相关非临床或临床章节。
2020/3/21
3.2.P.4 原辅料的控制
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3.2.P.1 剂型及产品组成
说明具体剂型，以表格的方式列出单位计量产品的处方组成（含 处方中用到的但最终需去除的溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成分
用量 过量加入
作用
执行标准
拓展监管的灵活程度） ICH Q6、Q8、Q9、Q10
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前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和巩固了系统的药品质 量控制理念 药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
生产过程控 制
终产品控制
工艺参数
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环境控制
过程检测
中间体控制
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CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化 的验证研究。
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3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性
原料和辅料 原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证。 提供信息： 超过的量； 过量的理由（补偿生产损失）； 对超过量的合理解释。
应包含为了确定剂型、处方、生产工艺、直接接触药品的包装容 器而开展的研究工作。
应确定并描述可影响批次可重复性、产品性能和药品质量的处方 和工艺特性（关键工艺、关键参数）。
特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列入此章节内或附 于此章节。
其他支持性数据可参考申报材料相关非临床或临床章节。
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3.2.P.4 原辅料的控制
仿制药一般流程ppt课件
量5%的品种；
– 内容物非均一溶液的软胶囊、
– 其它制剂，标示量小于 2mg 或主 药含量小于每个重量 2%的品种；
单剂量包装的口服混悬液、透 皮贴剂、吸入剂和栓剂；
– 复方制剂应对符合上述条件的组 分进行含量均匀度检查。对于药
– 复方制剂仅检查符合上述条件 的组分；
物的有效浓度与毒副反应浓度比 较接近的品种或混匀工艺较困难
细，会得到很多有用的信息。特别要注意查询。
精选课件
3
处方前研究
1、原料药的理化性质 2、原料药的生物学性质 3、剂型选择
精选课件
4
1、原料药的理化性质
• 包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pKa、粒度、 晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解 度、脂水分配系数、溶剂化/或水合状态，以及原 料药在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等 条件下的稳定性情况。
– 凡检查含量均匀度的制剂，一 般不再检查重（装）量差异
的品种，每片（个）标示量不大
于 25mg者，应进行含量均匀度
研究。2021/6/1Fra bibliotek精选课件
26
含量均匀度限度
• 取10片（个）计算：
A+1.80S≤15.0，供试品符合规定； A+S>15.0，不符合规定；
• 如A+1.80S>15.0，A+S ≤15.0，另取20片（个）复试。依据 30片（个）数据计算：
仿制药一般研发流程
2012.10.10
精选课件
1
一个完整的制剂研发流程应该包括的基本内容
一、文献调研和专利查询 二、处方前研究 三、原辅料相容性研究 四、处方工艺筛选和优化 五、影响因素实验 六、小试稳定性样品制备和稳定性研究 七、中试放大和中试稳定性研究 八、药品申报工作（资料撰写、记录台账样品整理）
仿制制剂的处方工艺研究
仿制制剂的处方工艺研究一、仿制制剂的处方工艺研究意义仿制制剂的处方工艺研究是确保仿制药品质量和疗效的关键环节。
通过对原研药物的处方信息进行分析和研究，可以确定仿制制剂的配方和生产工艺，保证仿制药与原研药物在药效学、药代动力学和药物安全性等方面基本一致。
同时，处方工艺研究还可以为仿制制剂的生产提供技术支持，确保仿制药的生产工艺合理、稳定和可控。
二、仿制制剂的处方工艺研究内容1. 处方信息分析处方信息分析是仿制制剂处方工艺研究的第一步。
通过对原研药物的处方信息进行分析，包括药物成分、药物配方比例、药物的制备方法和工艺要求等内容，确定仿制制剂的配方和生产工艺的基本方向。
2. 药物成分选择在仿制制剂的处方工艺研究中，药物成分的选择是关键的一步。
根据原研药物的药效成分和配方信息，选择合适的原料药和辅料，确定仿制制剂的配方。
3. 配方优化在确定药物成分后，需要对仿制制剂的配方进行优化。
通过调整药物成分的比例和配方的配制方法，使得仿制制剂在药效学和药物安全性方面与原研药物基本一致。
4. 工艺研究仿制制剂的生产工艺研究是处方工艺研究的重要内容。
通过对原研药物的制备方法和工艺要求进行分析和研究，确定仿制制剂的生产工艺路线，包括原料的加工、配制、混合、填充、包装等环节。
5. 工艺优化在确定生产工艺路线后，还需要对生产工艺进行优化。
通过调整生产工艺参数和工艺条件，提高仿制制剂的生产效率和产品质量，确保仿制药的稳定性和可控性。
三、仿制制剂的处方工艺研究方法1. 实验研究仿制制剂的处方工艺研究需要进行大量的实验研究。
通过实验验证药物成分的选择和配方的优化，确定仿制制剂的配方和生产工艺。
2. 数据分析仿制制剂的处方工艺研究还需要进行大量的数据分析。
通过对实验数据的统计和分析，评价仿制制剂的配方和生产工艺的合理性和可行性。
3. 临床试验仿制制剂的处方工艺研究需要进行临床试验。
通过临床试验验证仿制制剂的药效学和药物安全性，确保仿制药与原研药物在临床上的疗效基本一致。
化学仿制药研发流程幻灯片
4.3
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
4.4
第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立、
正式稳定性研究、
4.5
第五阶段-资料整理、项目申报
7
第一阶段-文献调研和合成工艺摸索
基本目标
1. 合成路线选择 2. 实验室合成路线打通
8
第一阶段-文献调研和合成工艺摸索
化学部门任务
2
根据研究工作的基本时间及各室介入的顺序划分阶段 ▪原料（工艺研究、样品制备）→分析（研究分析方法、建 立标准）→制剂（处方工艺研究）→原料及制剂中试→完成 必要时间稳定性试验、申报；
分析部门任务
1
对照品（原料及杂质）纯度标定方法研究及标准拟定 （3.2.S.5）；
2
完善原料药质控标准；
3
与原料工艺人员合作，进行杂质谱分析研究（3.2.S.3.2）
包括：
①对合成起始原料及中间体所含主要杂质成分进行定性
研究，考察这类杂质在工艺中的去向和变化；
②原料药工艺杂质推导及溯源；
③原料药降解途径及降解产物研究；
4
为包装贮藏及制剂研究提供参考信息。
11
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
分析部门任务
1
初步研究合成起始原料及中间体的质控方法，进行 必要的方法学验证；
2
对原料药主要检测项目如有关物质、含量等进行方 法学研究，初步建立标准；
3
初步考察原料药的理化性质（注意考察使用的原料 晶型和纯度等）；
4
10
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
化学部门任务
1
原料合成工艺优化及适当放大，制备供分析研究用必要 数量及纯度的样品及杂质；
仿制药(ANDA) ppt课件
(e) FDA收到申请后180天（以及因为补充修订可能有的延长）会 批准，或拒绝申请但是给与申请人一个听证会的机会以答复 FDA的全面回复信件（complete response letter）。
速度
强烈的企业家精神
对印度医药工业增长和被国际认可的渴望 快速的学以致用
充足的资金支持
近十几年股市的前所未有的增长
继续在医药工业保持牛市 （销售、NDA申请/批准数量）
ppt课件
15
ppt课件
16
联邦食品、药品和化妆品法 – 第505 节 Food Drug & Cosmetic Act (FD&C Act)
ppt课件
25
Sec 314.94简略药品申请的内容和格式 传统的递交方式要求3份相同的材料，分别 用于存档，审核和存放在生产商所属地
FDA的办公室。
(a)仿制药申请
(b)需要进行DESI (drug efficacy study investigation)审核的的药品 – 针对1938到1962年 进入市场的药品和其他一些药品
仿制药与参照药应一致并参照两者的标签对于单活性成分仿制药提供资料说明该活性成分与参照药的相同并参照两者的标签ii对于联合用药提供资料说明活性成分与参照药的相同或者变更已按照31493进行申请并被其批准并参照两者的标签提供完整的be报告说明仿制药与参照药生物等效ii对按照31493进行的仿制药申请按fda及其他报告iii对每个be案例提供分析和统计所使用的方标签提供仿制药和参照药标签并比较29化学生产和控制cmc所述提供除了批纪录母本以外的原料药制剂资料及环境影响ii样品包括原料产品和标准品10其他文件按31450g要求如引用的信息翻译件如原本为非英语等3012专利认证patentcertification仿制药申请必须要包括专利认证文件基于申请人的认知该文件声明如下所列认证的一种paragraph没有专利paragraphiicertification专利已过期paragraphiiicertification专利到某一日期过期paragraphivcertification专利无效无法执行或者待申请仿制药不会损害现有专利12财务声明part54financialcertification提供临床试验执行人负责治疗和评估的名单主要是保证执行人和申请人没有直接的利益关系31已递交但是待批准的仿制药申请可以进行修订修订文件的递交应该包括除了在原来申请中包括的be研究报告以外的所有新的数据的完整报告
速度
强烈的企业家精神
对印度医药工业增长和被国际认可的渴望 快速的学以致用
充足的资金支持
近十几年股市的前所未有的增长
继续在医药工业保持牛市 （销售、NDA申请/批准数量）
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联邦食品、药品和化妆品法 – 第505 节 Food Drug & Cosmetic Act (FD&C Act)
ppt课件
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Sec 314.94简略药品申请的内容和格式 传统的递交方式要求3份相同的材料，分别 用于存档，审核和存放在生产商所属地
FDA的办公室。
(a)仿制药申请
(b)需要进行DESI (drug efficacy study investigation)审核的的药品 – 针对1938到1962年 进入市场的药品和其他一些药品
仿制药与参照药应一致并参照两者的标签对于单活性成分仿制药提供资料说明该活性成分与参照药的相同并参照两者的标签ii对于联合用药提供资料说明活性成分与参照药的相同或者变更已按照31493进行申请并被其批准并参照两者的标签提供完整的be报告说明仿制药与参照药生物等效ii对按照31493进行的仿制药申请按fda及其他报告iii对每个be案例提供分析和统计所使用的方标签提供仿制药和参照药标签并比较29化学生产和控制cmc所述提供除了批纪录母本以外的原料药制剂资料及环境影响ii样品包括原料产品和标准品10其他文件按31450g要求如引用的信息翻译件如原本为非英语等3012专利认证patentcertification仿制药申请必须要包括专利认证文件基于申请人的认知该文件声明如下所列认证的一种paragraph没有专利paragraphiicertification专利已过期paragraphiiicertification专利到某一日期过期paragraphivcertification专利无效无法执行或者待申请仿制药不会损害现有专利12财务声明part54financialcertification提供临床试验执行人负责治疗和评估的名单主要是保证执行人和申请人没有直接的利益关系31已递交但是待批准的仿制药申请可以进行修订修订文件的递交应该包括除了在原来申请中包括的be研究报告以外的所有新的数据的完整报告
制剂处方及工艺(2011-05-大连)ppt
剂量为15mg，仅为1.67倍）
(3)具有神经毒性
后对制剂的制备工艺作了优化和调整--❖
对制剂工艺进行改进，采用微粉化技术，经粒
度检测，粉体粒径达到50纳米以下，在溶解性及生
物体吸收均有较大改观；
❖
从低剂量开始，对该产品药效学重新进行研究
。经多种动物模型试验，发现该品种起效剂量仅为
0.5mg。因药物起效剂量缩减为原来的1/50，安全
Epothilone B易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺，半
衰期延长
O
O
N
H3C
N
S
S
O
O HO
O
Epothilone B
IC50=5 nM
t1/2=1
H3C
O HO
Ixabepilone
IC50=4 nM
t1/2=69 h
O
实例2. 增加离解基团-水溶性
-口服吸收-有效性
OH
OH
H
N
O
Preclinical Phase
8
6
4
2
14.2
14.2
2.8
1.8
5.5
6.3
5.1
5.9
6.1
1970s
1980s
1990s
11.6
12
10
新药平均研发时间升至14年
2.1
8.1
2.4
4.4
2.5
3.2
0
1960s
高投资
开发一个新药的费用大大增加
5000个化合物中只有一个被批准为新的药物
药物研发时间
➢
如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标
(3)具有神经毒性
后对制剂的制备工艺作了优化和调整--❖
对制剂工艺进行改进，采用微粉化技术，经粒
度检测，粉体粒径达到50纳米以下，在溶解性及生
物体吸收均有较大改观；
❖
从低剂量开始，对该产品药效学重新进行研究
。经多种动物模型试验，发现该品种起效剂量仅为
0.5mg。因药物起效剂量缩减为原来的1/50，安全
Epothilone B易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺，半
衰期延长
O
O
N
H3C
N
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O HO
O
Epothilone B
IC50=5 nM
t1/2=1
H3C
O HO
Ixabepilone
IC50=4 nM
t1/2=69 h
O
实例2. 增加离解基团-水溶性
-口服吸收-有效性
OH
OH
H
N
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Preclinical Phase
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14.2
14.2
2.8
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6.3
5.1
5.9
6.1
1970s
1980s
1990s
11.6
12
10
新药平均研发时间升至14年
2.1
8.1
2.4
4.4
2.5
3.2
0
1960s
高投资
开发一个新药的费用大大增加
5000个化合物中只有一个被批准为新的药物
药物研发时间
➢
如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标
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❖ 关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？
辅料相容性研究
LOGO
❖ 指导原则
辅料用量大：原料药/辅料=1：5， 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25
1：0.05
物理混合 物理混合
【考察】 1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？ 2、加速试验40℃/75%RH%，1个月？
【注意】以原料药、辅料作为对照组 如果选择的是最新国外说明里未出现的辅料时，
合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。
❖ 辅料选择的一般原则
符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用； 根据制剂需要选择必要的辅料。
❖ 详细调研辅料理化性质外，还需注意：
已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的安全性？ 有无更好辅料代替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。) 各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？
仿制制剂的处方工艺研究
LOGO
目录
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1 前言 2 仿制制剂处方工艺研究的基本思路 3 处方研究及案例分析 4 制备工艺研究及案例分析 5 总结
前言
仿制制剂处方工艺研究的主要问题
LOGO
处方设计研究不充分
关键工艺环节 缺乏研究及有效控制
工艺难于放大
新注册办法实施 相关指导原则
提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点
如该处方不采用，进行详细的处方研究。
案例分析：复方巴布膏剂（申请本地化生产）
【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司
【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与
进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究：
本品与国外产品体外透皮试验比较研究，
也没有与国外产品质量比较研究（如贴剂的特征指标：
粘附力等）。
处方研究及案例分析
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❖ 在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知 分析处方合理性，如合理，进行用量筛选优化研究； 如该处方不采用，需进行详细的处方研究； 应尽获取全面的资料，对不合理的进行改进。
案例分析：硫辛酸注射液 德国进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇
（60年代处方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。
辅料相容性研究是必要的。
处方筛选和优化
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❖ 制剂基本性能评价 ------设计试验（如比较法、正交设计等）进行最佳选择 ------考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂 的个性指标考察
仿制药处方工艺研究的基本思路
基本思路1：研究一般原则及方法同 《化学药物制剂研究基本技术指导原则
》
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1、加强处方研究 提高原料药和辅料 的质量控制；
重视处方设计，选 择关键考察项目进 行筛选和优化。
2、加强制备工艺研究 工艺选择和设计应充分 考虑工业化放大生产的 可行性。
关键工艺环节及工艺参 数控制→→工艺验证
【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试
验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。
仿制药处方工思路3： 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现 工业化生产，质量符合相应要求，工艺和 质量稳定。
80年代修改处方： 乙二胺盐被氨基丁三醇盐代替，除苯甲醇，降低丙二醇 用量（最终取消了丙二醇） 新处方制剂极大提高了局部耐受性； 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气。
国内仿制产品------采用60年代已被淘汰的处方？
处方研究及案例分析
★ 被仿制品处方未知
继续进行考察
确定处方
筛选优化后确定处方
案例分析
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❖ 某药物薄膜衣片 本地化生产
【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方 【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司 【主要问题】稳定性与国外产品存在差异
经40℃/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加 幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（﹥0.5%） 明显高于国外产品。
❖ 选用辅料的基本原则 符合注射用要求； 在可满足需要的前提下种类及用量尽可能少； 尽可能采用注射剂常用辅料。
注射剂原辅料的质量控制
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❖ 采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注 射剂中使用，但未正式批准进口的辅料 申请临床：暂不要求提供《进口药品注册证》， 须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料如质量标准及检验报告， 能提供SFDA进口受理情况更好。 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
仿制药处方工艺研究的基本思路
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❖ 基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工 艺信息时？
▪ 可获得被仿制品详细处方组成 ▪ 可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数）
对比和验证研究 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的 重要理 化参数或指标是否保持一致？
相容性：药物与辅料间，不同辅料间
注射剂原辅料的质量控制
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❖ 采用已批准上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料； 精制前后的质量对比研究资料。
杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》 内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理
★处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制 剂工艺与生产放大过程的可衔接性
★重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的 过程控制方法
★工艺验证及放大的研究
处方研究及案例分析
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❖ 可获得被仿品详细处方 首先分析处方的合理性，如处方合理，进行对比和验证
研究，确定使用；
如调整辅料用量，进行筛选优化研究。
处方筛选和优化
进行处方设计
处方设计
来源、质量控制要求 处方组成考察
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处方组成的考察------原辅料
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❖ 调研原料药的理化性质和生物学性质
理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定 性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。
❖ 原料药的选择及质量控制
辅料相容性研究
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❖ 指导原则
辅料用量大：原料药/辅料=1：5， 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25
1：0.05
物理混合 物理混合
【考察】 1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？ 2、加速试验40℃/75%RH%，1个月？
【注意】以原料药、辅料作为对照组 如果选择的是最新国外说明里未出现的辅料时，
合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。
❖ 辅料选择的一般原则
符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用； 根据制剂需要选择必要的辅料。
❖ 详细调研辅料理化性质外，还需注意：
已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的安全性？ 有无更好辅料代替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。) 各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？
仿制制剂的处方工艺研究
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目录
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1 前言 2 仿制制剂处方工艺研究的基本思路 3 处方研究及案例分析 4 制备工艺研究及案例分析 5 总结
前言
仿制制剂处方工艺研究的主要问题
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处方设计研究不充分
关键工艺环节 缺乏研究及有效控制
工艺难于放大
新注册办法实施 相关指导原则
提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点
如该处方不采用，进行详细的处方研究。
案例分析：复方巴布膏剂（申请本地化生产）
【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司
【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与
进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究：
本品与国外产品体外透皮试验比较研究，
也没有与国外产品质量比较研究（如贴剂的特征指标：
粘附力等）。
处方研究及案例分析
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❖ 在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知 分析处方合理性，如合理，进行用量筛选优化研究； 如该处方不采用，需进行详细的处方研究； 应尽获取全面的资料，对不合理的进行改进。
案例分析：硫辛酸注射液 德国进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇
（60年代处方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。
辅料相容性研究是必要的。
处方筛选和优化
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❖ 制剂基本性能评价 ------设计试验（如比较法、正交设计等）进行最佳选择 ------考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂 的个性指标考察
仿制药处方工艺研究的基本思路
基本思路1：研究一般原则及方法同 《化学药物制剂研究基本技术指导原则
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1、加强处方研究 提高原料药和辅料 的质量控制；
重视处方设计，选 择关键考察项目进 行筛选和优化。
2、加强制备工艺研究 工艺选择和设计应充分 考虑工业化放大生产的 可行性。
关键工艺环节及工艺参 数控制→→工艺验证
【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试
验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。
仿制药处方工思路3： 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现 工业化生产，质量符合相应要求，工艺和 质量稳定。
80年代修改处方： 乙二胺盐被氨基丁三醇盐代替，除苯甲醇，降低丙二醇 用量（最终取消了丙二醇） 新处方制剂极大提高了局部耐受性； 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气。
国内仿制产品------采用60年代已被淘汰的处方？
处方研究及案例分析
★ 被仿制品处方未知
继续进行考察
确定处方
筛选优化后确定处方
案例分析
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❖ 某药物薄膜衣片 本地化生产
【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方 【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司 【主要问题】稳定性与国外产品存在差异
经40℃/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加 幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（﹥0.5%） 明显高于国外产品。
❖ 选用辅料的基本原则 符合注射用要求； 在可满足需要的前提下种类及用量尽可能少； 尽可能采用注射剂常用辅料。
注射剂原辅料的质量控制
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❖ 采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注 射剂中使用，但未正式批准进口的辅料 申请临床：暂不要求提供《进口药品注册证》， 须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料如质量标准及检验报告， 能提供SFDA进口受理情况更好。 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
仿制药处方工艺研究的基本思路
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❖ 基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工 艺信息时？
▪ 可获得被仿制品详细处方组成 ▪ 可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数）
对比和验证研究 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的 重要理 化参数或指标是否保持一致？
相容性：药物与辅料间，不同辅料间
注射剂原辅料的质量控制
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❖ 采用已批准上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料； 精制前后的质量对比研究资料。
杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》 内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理
★处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制 剂工艺与生产放大过程的可衔接性
★重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的 过程控制方法
★工艺验证及放大的研究
处方研究及案例分析
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❖ 可获得被仿品详细处方 首先分析处方的合理性，如处方合理，进行对比和验证
研究，确定使用；
如调整辅料用量，进行筛选优化研究。
处方筛选和优化
进行处方设计
处方设计
来源、质量控制要求 处方组成考察
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处方组成的考察------原辅料
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❖ 调研原料药的理化性质和生物学性质
理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定 性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。
❖ 原料药的选择及质量控制