易栓症的实验室检..
易栓症及其实验室筛查项目的应用现状
ABSTRACT: Thrombophilia is not a specific clinical disease, but a state of high blood coagulation, which is caused by the lack of hereditary or acquired anticoagulant protein, coagulation factor and fibrinolytic protein. It is divided into two kinds: genetic and acquired, but in recent years, it has been found that the influence of the two factors can be cross. In genetic susceptibility to thrombosis, the formation of the East and West Ethnic genetic factors are not the same. In the acquired disease, age, pregnancy, large operation, long time to stay in bed, malignant tumor, hyperhomocysteinemia, smoking can lead to easy to bolt. At present, thrombophilia screening laboratory tests including antithrombin, protein C and protein S activity and plasma homocysteine (Hcy), activated protein C resistance and MTHFR mutation of C677T, factor VII, VIII, IX and Xi, there is a decrease of anticoagulant protein activity was measured the level of individual, should have a related antigen a clear, the type of deficiency of anticoagulant proteins.KEY WORDS: Thrombophilia; laboratory examination; ProteinC; ProteinS ; AT-Ⅲ;摘要：易栓症不是一种特定的临床疾病，而是由于遗传性或获得性的抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等缺乏导致的一种血液高凝的状态。
易栓症致门静脉血栓形成1例报告
D O I :１０．３９６９/j．i s s n ．２０９６－６１１３．２０２１．０１．０１９引用格式:代想成,周园红,刘㊀强,等．易栓症致门静脉血栓形成１例报告[J ]．巴楚医学,２０２１,４(１):９１Ｇ９３．基金项目:国家自然科学基金项目(N o :８１４０３１６３);宜昌市科技攻关项目(N o :A １４３０１－１０)作者简介:代想成,女,硕士,医师,研究方向为临床肝病学.E Ｇm a i l :１３７４７９５４４０＠q q．c o m 通讯作者:周晓琳,女,硕士,主任医师,研究方向为临床肝病学.E Ｇm a i l :８７６６６０３５９＠q q．c o m 易栓症致门静脉血栓形成１例报告代想成㊀周园红㊀刘㊀强㊀叶㊀丰㊀周晓琳(三峡大学第一临床医学院[宜昌市中心人民医院]感染性疾病科,湖北宜昌㊀４４３００３)关键词:易栓症;㊀门静脉血栓;㊀凝血中图分类号:R ４４６．８㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:２０９６Ｇ６１１３(２０２１)０１Ｇ００９１Ｇ０３开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):㊀㊀易栓症(t h r o m b o ph i l i a )是由于凝血和抗凝机制障碍使机体易产生血栓栓塞的病理状态.它不是单一疾病,而是存在抗凝蛋白㊁凝血因子㊁纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷,或存在容易引发血栓栓塞的获得性危险因素或疾病状态[１,２].易栓症可累及动脉和静脉,但主要表现为静脉血栓栓塞,最多见于深静脉血栓形成和肺栓塞,罕见部位如门静脉㊁肝静脉㊁肠系膜静脉㊁脑静脉或眼底静脉[３].现回顾性分析我院收治的１例由易栓症导致门静脉血栓形成的患者,现报道如下.１㊀病例资料患者,男,２８岁,因 腹胀６年,加重１月,尿少１周 于２０１９年１０月３１日入院.患者６年前因腹胀不适来我院门诊行肝脏C T 检查,发现肝硬化㊁脾脏肿大,门诊筛查乙肝㊁丙肝均为阴性.２０１９年９月患者感腹胀加重,伴右上腹疼痛,在我院门诊行(９月２日)腹部C T 检查提示肝硬化,肝质不均,脾脏增大,患者未予重视.１周前(９月２４日)患者开始出现腹部持续性胀痛不适,尿量明显减少,每日不足１０００m L ,无胸闷心慌,无呼吸困难㊁无颜面及双下肢水肿等不适,为求进一步诊治遂来我院,门诊以 肝硬化腹水收入我科.患者既往健康状况良好,无特殊病史;否认家族遗传病史.查体:肝肋下未触及,脾脏I I ʎ肿大,腹部膨隆,腹硬,无压痛及反跳痛,移动性浊音阳性㊁双下肢无水肿.实验室检查:血常规示:白细胞２．３１ˑ１０９/L ㊁红细胞４．８７ˑ１０１２/L ㊁血红蛋白１１３g /L ㊁血小板３７ˑ１０９/L ,肝功能㊁凝血功能㊁肝炎分型(甲肝㊁乙肝㊁丙肝㊁戊肝)㊁自免肝相关抗体检测㊁铜蓝蛋白㊁人类免疫缺陷病毒㊁梅毒血清学㊁肾功能㊁电解质等未见异常.腹水常规:颜色为淡黄色,透明度清晰,有核细胞计数２１５ˑ１０６/L ,中性粒细胞０．１５,单核细胞０．３０,淋巴细胞０．４８;生化:总蛋白５．６４g /L ,白蛋白４．３１g /L ,乳酸脱氢酶３４I U /L ,腺苷脱氨酶２．４U /L .１０月３１日行上腹部平扫C T 检查示:肝硬化,肝实质不均,脾大,腹水.下腔静脉彩超示:血流通畅.门静脉彩超示:门静脉主干内径增宽,门静脉管腔内细密光点填充.胃镜检查示:①食管胃底静脉曲张(L e ,g D１．５R f １,重度);②门脉高压性胃病.患者较年轻,合并肝硬化及脾大,病情进展快,而引起肝硬化及脾大原因尚未明确,因血小板低有出血风险不宜进行肝穿刺检查,与患者及家属沟通后,同意转肝胆外科行脾脏切除及肝脏病理检查以明确病因.于１１月８日行肝脏C T A＋C T V 检查示:肝硬化,脾大,腹水较前明显减少,门脉高压,食管下端Ｇ胃底静脉曲张,门静脉主干(见图１A )及左支(见图１B )血栓形成,肝动脉未见明显异常.患者于１１月１２日在全麻下行腹腔镜脾切除＋贲门周围血管离断术,外送首都医科大学附属北京佑安医院肝脏病理检测示:(楔形肝活检)门静脉支周围纤维化,符合非硬化性门脉高压症,结合临床考虑门静脉栓子继发性改变,见图２.免疫组化结果:H B s A g (－),H B c A g (－),C K １９(胆管＋),C K ７(胆管＋),MUM １(少数＋).进一步追问病史,患者姥爷有静脉曲张及母亲有习惯性１９ 巴楚医学㊀２０２１年第４卷第１期㊀B A C H U M E D I C A L J O U R N A L ,２０２１,V o l ４,N o １流产病史.１１月２３日查同型半胱氨酸９６．１６(参考值５~１７),凝血因子V１７１(参考值７０~１２０)㊁凝血因子V I I I３４４(参考值６０~１５０)㊁凝血因子X I１８１(参考值６０~１５０),抗磷脂抗体(－).诊断:①非肝硬化性门脉高压门静脉血栓形成慢性充血性脾肿大门脉高压性胃病腹水;②易栓症;③高同型半胱氨酸血症.患者术前已给予低分子肝素抗凝治疗,术后维持一段时间后改口服利伐沙班片(２０m g,１次/d)治疗,并给予叶酸片及维生素B１２治疗,患者术后恢复尚可,无特殊不适要求出院,嘱患者１月后来院复查.注:A:门静脉主干血栓形成C T V(红色箭头所示);B:门静脉左支血栓形成C T V(红色箭头所示)图１㊀该患者肝脏C T A＋C T V 检查结果注:H E染色(ˑ１００)小叶间门静脉壁增厚,边缘血管网开放伴扩张图２㊀肝脏病理组织切片２㊀讨论易栓症是一类遗传性或获得性原因引起的血栓栓塞症或血栓前状态.结合本病例特点,年轻男性患者(年龄＜５０岁),无获得性血栓形成诱因史(如手术㊁口服避孕药㊁制动等),有相关家族史(患者姥爷有静脉曲张及母亲有习惯性流产病史),少见部位的静脉血栓(门静脉及左支血栓形成),因此推测为遗传性易栓症.这类疾病的发生可能与天然抗凝蛋白缺陷(抗凝血酶缺陷症㊁蛋白C缺陷症㊁蛋白S缺陷症等);凝血因子缺陷(如遗传性抗活化蛋白C症㊁异常纤维蛋白原血症等)以及代谢异常(富组氨酸糖蛋白血症㊁高同型半胱氨酸血症)有关[４].单个基因突变是这类疾病的病理基础,且多表现为静脉血栓形成,发病年龄多小于５０岁[５].而我国静脉血栓栓塞症患者中抗凝血酶㊁蛋白C和蛋白S缺陷是最常见的遗传性危险因素[６].本病例中,患者的凝血因子V和凝血因子V I I I异常升高,这两种因子是产生和形成血栓所必需的,而它们的灭活主要依赖于蛋白C和蛋白S.蛋白C和蛋白S均由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白,在生理条件下,蛋白C主要是以无活性的酶原形式存在,被内皮细胞表面的凝血酶和血栓调节蛋白复合体激活后成为有活性的蛋白C,在协同因子蛋白S存在时,有活性的蛋白C通过选择性地降解凝血因子V a和V I I I a,使两者失活,从而发挥抗凝作用[７].另外,它们也可以阻碍并减少凝血因子V a和V I I I a与血小板膜的结合,抑制凝血过程,由此可推测该患者可能为遗传性蛋白C或蛋白S缺陷症.目前,对于易栓症的治疗推荐以抗凝治疗为主,且及早给予抗凝治疗对预防静脉血栓再次复发和改善预后具有重要意义[８].该患者若能在早期诊断为易栓症并积极给予抗凝治疗可避免行脾脏切除及贲门周围血管离断手术.目前对于初次发作静脉血栓且为遗传性易栓症患者建议长期抗凝,甚至终身抗凝治疗,尽量减少血栓复发[９,１０].总之,提高对易栓症的认识和警惕性,特别是临床上面对年龄较小的易栓症患者,及早诊断并积极行抗凝治疗可避免血栓形成及相应并发症的发生,降低患者致残率和致死率.参考文献:[１]㊀M o l lS．T h r o m b o p h i l i a:c l i n i c a lＧp r a c t i c a la s p e c t s[J]． ２９ 巴楚医学㊀２０２１年第４卷第１期㊀B A C H U M E D I C A L J O U R N A L,２０２１,V o l ４,N o １JT h r o m bT h r o m b o l y s i s,２０１５,３９(３):３６７Ｇ３７８．[２]㊀B u s h n e l l C,S a p o s n i kG．E v a l u a t i o n a n dm a n a g e m e n t o fc e r e b r a lv e n o u st h r o m b o s i s[J]．C o n t i n u u m,２０１４,２０(２):３３５．[３]㊀中华医学会血液学分会血栓与止血学组．易栓症诊断中国专家共识(２０１２年版)[J]．中华血液学杂志,２０１２,３３(１１):９８２．[４]㊀姜孝奎,戈小虎．遗传性易栓症的研究现状[J]．中国普外基础与临床杂志,２０１０,１７(７):６８６Ｇ６８９．[５]㊀包承鑫．遗传性易栓症的诊断[J]．诊断学理论与实践,２００６,５(１):４５２Ｇ４５４．[６]㊀T a n g L,H u Y．E t h n i cd i v e r s i t y i nt h e g e n e t i c so fv eＧn o u s t h r o m b o e m b o l i s m[J]．T h r o m b H a e m o s t,２０１５,１１４(５):９０１Ｇ９０９．[７]㊀E s m o nCT．M o l e c u l a r e v e n t s t h a t c o n t r o l t h e p r o t e i nCa n t i c o a g u l a n t p a t h w a y[J]．T h r o m bH a e m o s t,１９９３,７０(１):２９Ｇ３５．[８]㊀E r k e n sP M G,H u g o T C,B u l l e r H a r r y R,e ta l．B e n c h m a r k f o r t i m e i n t h e r a p e u t i c r a n g e i n v e n o u st h r o m b o e m b o l i s m:a s y s t e m a t i c r e v i e wa n d M e t aＧa n a l yＧs i s[J]．P L o SO n e,２０１２,７(９):e４２２６９．[９]㊀P r a n d o n iP,P i o v e l l aC,S p i e z i aL,e ta l．T h eo p t i m a ld u r a t i o n o f a n t iＧc o a g u l a t i o n i n p a t ie n t s w i t h v e n o u st h r o m b o e m b o l i s m:h o wl o n g i sl o n g e n o u g h[J]．P a nＧm i n e r v aM e d,２０１２,５４(１):３９Ｇ４４．[１０]H e i t JA．P r e d i c t i n g t h er i s ko fv e n o u s t h r o m b o e m b oＧl i s m r e c u r r e n c e[J]．A m J H e m a t o l,２０１２,８７(S u p p l １):６３．[收稿日期㊀２０２０Ｇ０２Ｇ２９](上接第８７页)㊀㊀结合本例患者相关检查,推测其反复晕厥可能与心脏P F O引起的中量右向左分流发生反常栓塞有关.若该患者未能及时检出P F O并行经皮介入封堵术,可能仍会反复发生晕厥,甚至有发生脑卒中以及致残致死风险.因此,对不明原因晕厥患者,应在排除急性心肌梗死㊁主动脉夹层㊁肺栓塞㊁心律失常㊁癫痫㊁脑血管疾病等常见病因后,进行T C D发泡实验筛查P F O[８].对于晕厥合并P F O时,有中Ｇ大量右向左分流的患者,可行经皮介入封堵治疗[９].对于存在微量右向左分流患者,其是否与晕厥相关,其行经皮介入封堵治疗的具体效果仍需更多临床研究进一步证实.参考文献:[１]㊀李㊀茉,贾㊀蕊,石玉杰,等．不明原因晕厥与心脏卵圆孔未闭高度相关[J]．中国临床神经科学,２０１６,２４(３):３２８Ｇ３３１．[２]㊀G u p t aV,Y e s i l b u r s aD,H u a n g W Y,e t a l．P a t e n t f oＧr a m e no v a l e i na l a r g e p o p u l a t i o no f i s c h e m i c s t r o k e p aＧt i e n t s:d i a g n o s i s,a g e d i s t r i b u t i o n,g e n d e r,a n d r a c e[J]．E c h o c a r d i o g r a p h y,２００８,２５(２):２１７Ｇ２２７．[３]㊀P a r s iK．P a r a d o x i c a l e m b o l i s m,s t r o k e a n ds c l e r o t h e r aＧp y[J]．P h l e b o l o g y,２０１２,２７(４):１４７Ｇ１６７．[４]㊀李㊀清,陈玉华．伴有卵圆孔未闭的神经内科疾病的诊治分析[J]．内科急危重症杂志,２０１７,２３(５):３６８Ｇ３６９．[５]㊀邢英琦,王小丛,靳㊀航,等．先天性卵圆孔未闭致咳嗽性晕厥２例报告[J]．中风与神经疾病杂志,２０１０,２７(８):７５８Ｇ７５９．[６]㊀王广义,郭㊀军,王峙峰,等．经导管封堵卵圆孔未闭预防脑的矛盾栓塞[J]．中国循环杂志,２００５,２０(１):１７Ｇ２０．[７]㊀L a m y C,G i a n n e s i n i C,Z u b e rM,e t a１．C l i n i c a l a n d i mＧa g i n g f i n d i n g si nc r y p t o g e n i cs t r o k e p a t i e n t s w i t ha n dw i t h o u t p a t e n t f o r a m e no v a l e:t h eP F OＧA S As t u d y[J]．S t r o k e,２００２,３３(３):７０６Ｇ７１１．[８]㊀李士华,张㊀颖,苏延峰．以晕厥为首发症状的卵圆孔未闭延诊１例[J]．实用医药杂志,２０１９,３６(９):８２０Ｇ８２１．[９]㊀张玉顺,朱鲜阳,蒋世良,等．卵圆孔未闭处理策略中国专家建议[J]．心脏杂志,２０１５,２７(４):３７３Ｇ３７９．[收稿日期㊀２０２０Ｇ０１Ｇ２８]３９巴楚医学㊀２０２１年第４卷第１期㊀B A C H U M E D I C A L J O U R N A L,２０２１,V o l ４,N o １。
易栓症的诊断和治疗
二、发病机制与病因
（一）发病机制
Virchow提出血栓形成三要素：血管壁因素（内皮细胞损伤）、血流淤滞、 血液成分异常（血小板、凝血因子、抗凝蛋白、纤维蛋白溶解系统、炎 症因子等）。
能够直接或间接影响上述三个基本环节的各种病理生理变化都可导致易 栓症的发生，通常主要因凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶失衡引起的血液高凝 状态所致。
二、发病机制与病因
（二）病因
获得性易栓症主要发生于各种获得性疾病或具有获得性危险因素的患者， 因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、改变了炎症/自身免疫机制等 使血栓栓塞倾向增加。
常见的获得性易栓症危险因素包括：抗磷脂综合征、自身免疫性疾病、 恶性肿瘤、急性卒中、慢性心肺疾病、慢性肾病、高龄、肥胖、手术、 肢体制动或长期卧床、多发性外伤、骨折等。
五、易栓症的长期管理遵循原则
（1）进行多学科评估，结合患者的易栓症病因、年龄、性别、合并症和 依从性，确定抗凝药物种类、剂量、用药途径、抗凝时程，探索个体化 防治方案，常用的抗凝药物如下：
五、易栓症的长期管理遵循原则
（2）VTE急性期治疗结束后，对于是否需要延长、长期/终生抗凝预防， 应充分评估患者血栓复发风险和出血可能性，权衡风险和获益；如需要 延长、长期/终生抗凝，应定期、规律对血常规、肝肾功能、凝血功能、 D-二聚体、抗凝血参数（如抗FⅩa活性）、血栓影像学进行监测，评估 预防效果和出血风险。
2．肺栓塞（pulmonary embolism, PE）： 多为急性发病，临床表现多样、缺乏特异性，包括胸痛、咯血、呼吸困难、
气促、心悸、晕厥等，严重时可发生低血压休克甚至猝死。三分之一的患者 可因右房压力高和卵圆孔再开放，产生右向左分流的矛盾性栓塞。慢性PE可 形成肺动脉高压和肺心病。确诊通常应用计算机断层扫描肺动脉造影 （CTPA），特殊情况下可用核素肺通气/灌注显像、磁共振肺动脉造影替代。
易栓症
遗传性的：FV Leiden 突变+某一抑制物缺陷
遗传性和获得性因素：如LA
风险分级
中低度风险
杂合子FV Leiden突变，凝血酶原基因突变，高 FⅧ水平
高风险
杂合子AT, PC, PS缺陷，纯合子FV Leiden突变
极度风险
纯合子AT,PC,PS缺陷，高胱氨酸血症
对于从未发生过血栓的患者 --预防重于治疗
一、避免可能的诱发因素：长期制动、 外伤、感染、口服避孕药、雌激素等。
二、诱因无法避免时，处于血栓形成危 险，如需接受手术、妊娠，分娩等： 行预防性抗凝治疗。
对于血栓发作的患者 --治疗 治疗三阶段
一、急性期即时治疗：控制血栓进展， 纠正血液动力学异常 二、急性期近期治疗：预防肺栓塞 三、长期治疗：防止血栓复发
发病年龄
诱发因素
遗传性蛋白C缺乏
病因 发病机制 遗传方式 发病率 占静脉血栓的百分率 常见血栓类型 常见部位
发病年龄 诱发因素 特殊临床表现
PC基因缺陷 PC缺乏或功能缺陷 常染色体显性 1/200~500 (0.1%~0.3%) 约2~8% 静脉血栓为主，动脉血栓少见 (不足20%) 主要累及下肢静脉，常发生肺栓塞， 较少累及内脏静脉。 大多在15岁以后，40岁前发病占50% 2/3为自发，1/3妊娠、创伤、制动、感 新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死
先天性易栓症
特点：
• 临床表现：静脉血栓栓塞
自发的或不明原因发作 通常为下肢深静脉血栓，肺栓塞
• 首次发病通常在年轻时 • 具有发生血栓的家族史 • 反复发病（活化蛋白C抵抗的病人此类特点 不明显）
获得性易栓症
易栓症的检验
微血管血栓，DIC及出血性皮肤坏死。
• 2、实验室检查：PC:C； (发色底物法或血凝法),PC：Ag (火箭电泳法或ELISA) 。
• 3、诊断：血栓史，阳性家族史，
• PC：C降低/或PC：Ag降低，
• 4、鉴别诊断：获得性PC缺乏（肝脏病，DIC，严重感染，双香豆素，新生儿)。
• 5、分型：
•
Japan (Suehisa, 2019
2 113
(1.8%)
9 (8.0%)
20 (17.7%)
31 (27.4%)
Europe (den Heijer, 2019)
10 269
(3.7%)
15 (5.6%)
7 (2.6%)
32 (11.9%)
DVT患者中高同型半胱氨酸血症
China (Qiu, 2019)*
•
IIb型：TPS, FPS均正常，PS：C降低。
4．鉴别诊断：获得性PS缺乏(口服避孕药，雌激素，抗凝药)，严重肝脏病，
DIC，HIV，妊娠，新生儿。
• 5．治疗：PC浓缩物；妊娠，分娩前后用肝素或低分子肝素预防血栓的发生。
•
口服抗凝剂可诱发皮肤出血性坏死。
4.活化蛋白C抵抗症
活化蛋白C抵抗症(APC-R)为常染色体显 性遗传，分纯合子和杂合子型，部分还可并 存于蛋白C缺陷症者。临床表现以深静脉血 栓形成为主，首次发病在18~53岁，在妊娠 合并血栓形成的患者中，APC抵抗症有较高 的发生率，可达60%。存在APC抵抗的患者。 如其他基因或危险因子存在，可不发生血栓 形成，患者APC抵抗试验结果阳性。
(一)几种主要易栓症
1.抗凝血酶（AT）缺陷症
• 1．临床表现：多下肢深、浅表静脉，髂，肠系膜静脉血栓 ，约半数肺梗塞
复发性流产患者易栓症的筛查
复发性流产患者易栓症的筛查复发性流产(recurrent spontaneous abortion , RSA )为 3 次或 3 次以上妊娠28周之前的胎儿丢失，是临床上常见的妊娠并发症，但大多数专家认为，发生2次流产时就应当引起重视并进行系统性评估, 因2次流产后再次出现流产的风险与流产3次者接近。
RSA的病因十分复杂，目前已知的病因包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、易栓症、自身免疫性疾病等。
易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷,或者存在获得性危险因素而具有的高血栓栓塞倾向。
分为遗传性与获得性两种类型,两种类型可同时存在。
中华医学会妇产科学分会在《复发性流产诊治的专家共识(2016版)》中提出，虽然目前易栓症引起自然流产的具体机制尚不完全明确，考虑到适当的子宫胎盘循环对胎儿发育和存活的重要性, 妊娠期孕妇本身血液处于高凝状态,易栓症患者可能加重这种高凝状态,易形成胎盘局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘血流低灌注，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致其发育不良而流产。
1病史询问对初次就诊的RSA患者，应详细询问其病史，包括既往孕产史及诊治1996年Preston等对571例患有不同类型遗传性易栓症的妇女进行了第1项与流产相关的研究，发现患有遗传性易栓症的妇女胎儿丢失的风险增加,与流产密切相关的是复杂的促凝基因缺陷，而不是单一的遗传缺陷。
2.2.1 FVL突变欧洲本土的白人中FVL携带者的流行率为5%~9%，是最常见的遗传性易栓症。
而在非洲、中国、日本和其他亚洲人群中几乎没有这种突变。
2015年一项Meta分析提示，FVL突变增加了RSA的风险(6?/?= 1.68 , 95%C11.16~2.44);另一项有关的Meta 分析表明z 与无FVL的妇女相比，存在FVL的妇女妊娠丢失的风险増加52% , FVL组妊娠丢失的绝对发生率(4.2% )低于无F V L组(3.2% )。
血栓风险评估及个体化干预(遗传性易栓症风险基因检测)
F11
F11 两个SNP与F11活性升高相关
结果2：在DVT组，rs2289252 TT型患者，F11活性水平是CC型者的1.32倍（P<0.0001）； rs2036914 CC型患者，F11活性水平是TT型者的1.35倍（P<0.0001）。
活 性 水 平
结论：F11 rs2289252C>T和rs2036914T>C突变增加凝血因子F11活性，而凝血因子F11活性升高是骨 折病人发生深静脉血栓（DVT)的风险预测因子。F11 rs2289252C>T和rs2036914T>C单核苷酸多态性 通过影响凝血因子活性水平进而影响骨折病人发生静脉血栓的风险。
（纤维蛋白原即因子1）
clot (凝块) 13a
凝血与抗凝机制失 衡，血液高凝状态
Thrombosis/ hemostasis
血栓形成
纤溶酶
血液凝固是由凝血因子按一定顺序相应激活而生成的凝血酶最终 使纤维蛋白原变为纤维蛋白的过程。
研究显示，血浆F11与Fg水平升高是血栓性疾病的危险因子
凝血因子F11是一种丝氨酸蛋白酶，在凝血级联反应过程中发挥重要作用，是维持内源性途径 和凝血级联反应的放大过程所不可缺少的。目前已有大量的研究证实高水平凝血因子F11与静脉血 栓形成、脑血管事件和冠状动脉疾病相关，原因在于血浆凝血因子F11水平升高，活性增加，促进 凝血过程。
血栓风险（凝血因子F11异常风险） 及药物干预
血栓风险（凝血因子F1异常风险） 及药物干预 血栓风险（纤溶蛋白缺陷风险）及 药物干预
血栓风险（高同型半胱氨酸血症风 险）及药物干预
血栓风险（抗凝蛋白缺陷风险）及 药物干预
可考虑根据风险基因型的频率高低选择性的检测全部项目或部分项目；或分阶段检测。
2023广东省易栓症诊治多学科专家共识(完整版)
2023广东省易栓症诊治多学科专家共识（完整版）广东省精准医学会血液分会出凝血青年专委会，广东省易栓症多学科专家共识编写组1、易栓症概述1.1 易栓症前言易栓症导致VTE的病理过程，仍可用经典血栓形成理论进行解释,其主要机制为VirChe）W三要素：内皮细胞损伤、血流淤滞、以及血液成分异常口,2］。
因此，能够直接或间接影响上述三个基本环节的各种病理生理变化都可导致VTE 的发生，易栓症患者通常存在由凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶失衡引起的血液高凝状态，往往表现为更高的VTE发生倾向［2］。
现有研究表明，伴有遗传性凝血系统异常的患者在暴露于获得性危险因素中时，其发生VTE的风险显著高于无凝血系统异常人群⑶。
对于无VTE个人史但有VTE家族史的血栓形成倾向女性，妊娠期间其VTE发生的风险会增加2~4倍，且与患病亲属的数量正相关［4］。
对于伴有先天性抗凝血酶（Antithrombin,AT）缺陷的患者，其VTE风险增加5~50倍［5］0而对于伴有遗传性蛋白C缺陷以及（或）蛋白S缺陷的人群，其VTE发生风险增加6~11倍，且若同时伴有服用口服避孕药，VTE风险甚至可增至600倍⑹。
以上均说明了遗传性因素在易栓症的诊断以及VTE发生中扮演着重要的角色。
近年来，伴随着基因检测技术，尤其是高通量测序的发展，国内临床医生对遗传性易栓症的认识也在不断提高，为本病的诊治不断累积基础。
目前,在有明显获得性血栓危险因素的VTE患者中，即使多数指南认为易栓症的检测难以对血栓性疾病的临床决策作出建设性的指导[7-9],但随着检测技术的提高以及检测速度的提升，未来可以向临床决策提供更多的信息，加深对疾病发生、发展的认识，有助于提高个案诊疗细节的水平。
同时,VTE应重在预防、减少和避免PE等严重不良事件的发生。
对于不明原因的VTE患者，尤其是发病年龄较低的患者，应及时查找易栓病因，针对性干预,有利于患者早期规避获得性危险因素，降低遗传性与获得性危险因素叠加诱发VTE发生的风险。
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易栓症相关实验室检测
——唐宁
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⏹一、易栓症的定义
⏹二、遗传性易栓症相关检测与应用
抗凝血酶
蛋白C
蛋白S
⏹三、获得性易栓症相关检测与应用
APTT延长纠正试验
狼疮抗凝物
抗心磷脂抗体、抗β2-GP1抗体
⏹四、易栓症相关检测的适用人群/临床状况
一、易栓症(Thrombophilia)的定义⏹广义上指任何有发生血栓倾向的一类疾病
⏹主要是静脉血栓
⏹可分为遗传性与获得性
⏹至今仍无统一定义
内在易栓因素▪
获得性 危险度
▪抗磷脂抗体综合征 ~10
▪肥胖
▪妊娠
▪恶性疾病 ~7
▪骨髓增生异常综合征
▪……▪先天性 危险度
▪抗凝血酶缺陷 ~20
▪蛋白C/蛋白S 缺陷 ~10
▪异常纤维蛋白原血症
▪活化蛋白C 抵抗/蛋白C 5~80 Leiden 突变
▪凝血酶原基因突变 ~5
▪……
外在易栓因素
▪麻醉和外科手术
▪创伤
▪雌激素治疗
▪空中旅行
▪静脉注射或插管
▪(吸烟)
二、遗传性易栓症相关检测与应用
1.抗凝血酶的检测与应用
首选发色底物法检测AT活性
注意事项
1.首选发色底物法检测AT活性；
2.直接凝血酶抑制剂（如argatroban）在FⅡa 法测定时会使 AT 活性出现假性升高，可改用FⅩa 法或 AT 抗原水平测定；
3.获得性AT缺乏症远多于遗传性；
4.AT在DIC诊断中的意义：
(1).对非肝病DIC的诊断效率高；
(2).指导肝素抗凝治疗。
2.蛋白C的检测与应用
注意事项
1.首选发色底物法检测PC活性；
2.PC活性降低时：排除获得性原因后检测PC抗原；
3.提前2周停用华法林等维K拮抗剂。
蛋白C的其他应用：
鉴别肾病综合征、肾炎
肾病综合征 PC ，AT ，PS
3.蛋白S的检测与应用
⏹首选游离蛋白S抗原检测
⏹围产期PS获得性降低，建议产后40天检测⏹避免炎症、血栓急性期检测
三、获得性易栓症相关检测与应用
抗磷脂综合征(Antiphospholipid Syndrome, APS)：能同时影响静脉和动脉血循环的易栓性疾病，患者体内存在发挥促凝活性的抗磷脂抗体，临床表现为动静脉血栓、产科并发症。
N Engl J Med 2013; 368: 1033-44
过氧化
eNOS 功能受损
抗β2GPI 抗体对受体的活化
组织因子过度表达XI 因子活化
破坏膜联蛋白A5的保护作用抗体介导的补体活化
APS 病理机制最新阐述
APS血栓机制
Lancet 2010; 376: 1498-1509
APS诊断标准（2006年，悉尼修订版）
临床表现
⑴血栓形成：任何器官或组织发生一次以上动、静或小血管血栓
⑵妊娠并发症：
至少一次10周以上的不明原因、形态正常的胎儿死亡
或：三次以上不明原因的早期自发性流产（＜10周）
或：≤34周，子痫、先兆子痫或胎盘功能不全致胎儿早产一次
实验室指标：间隔≥12周，且≥2次检出
⑴血浆LA阳性
⑵中→高滴度IgG/M类ACL（≥40单位）
⑶ IgG/M类抗 2-GP1
诊断 APS：至少1项临床表现 + 1项实验室指标
20
流行病学
APS常见临床表现（>20%)
静脉血栓栓塞症（血管外科、呼吸科）
血小板减少症（血液科）
流产或死胎（妇产科）
中风或短暂脑缺血发作（神经科）
偏头痛（神经科）
网状青斑（皮肤科、风湿科）
狼疮抗凝物阳性率（与正常人群相比）：
✓70y以下静脉血栓栓塞症患者(3.1% vs 0.9%, OR=3.6)
✓50y以下女性中风患者（17.0% vs 0.7%, OR=43.1）
三种抗磷脂抗体(LA、ACA、Anti-β2GP1)检测同时阳性者，首次血栓事件年发生率5.3%。
狼疮抗凝物检测
狼疮抗凝物(Lupus Anticoagulant, LA)：一类自身抗体;
针对带阴电荷磷脂、磷脂结合蛋白;
抗β
-GPI抗体、抗凝血酶原抗体…
2
正常人群中LA阳性率也接近1%。
只在以下两种情况建议检测LA：
1.疑诊抗磷脂综合征
2.出现不能解释的APTT延长
2013
狼疮抗凝物及各类抗凝药物对凝血常规检测的影响
常用LA检测方法/试剂
1.基于硅土激活的APTT：
⏹筛选试剂：硅土、少量磷脂、氯化钙
⏹确证试剂：硅土、足量磷脂、氯化钙
2.基于稀释蝰蛇毒试验（DRVVT)：
●筛选试剂：蝰蛇毒、少量磷脂、钙、聚凝胺
●确证试剂：蝰蛇毒、足量磷脂、钙、聚凝胺
注：蝰蛇毒直接激活X因子，聚凝胺可中和肝素。
因此DRVVT不受FVIII、FIX、FXI、FXII、FVII活性及治疗剂量肝素的影响。
LA检测结果报告：
筛选试验比值：
患者筛选凝固时间/正常筛选凝固时间均值
确证试验比值：
患者确证凝固时间/正常确证凝固时间均值
标准化比值：筛选试验比值/确证试验比值
(参考值：<1.2)
1.2-1.5:提示存在少量LA 1.5-
2.0:提示存在中等量LA >2.0: 提示存在大量LA
2012年血栓与止血协会发布LA检测指南
狼疮抗凝物(LA)检测基本原则：⏹
标本处理： 1.确保为贫血小板血浆（PLT 计数<10000/uL) 2.冻存标本37℃复溶 3.配制正常混合血浆：≥20人份混合（可低温冷冻分装保存）
●
检测方法： 1.选择基于不同原理的两种方法（APTT 、DRVVT ） 2.每种方法包含筛查、混合和确证试验
●结果报告： 1.尽量以比值结果形式报告
2.应对结果有解释性说明
LA 检测的结果解释举例：
筛查、确证比值均>1.2： 1 混合比值>1.2：
1.1 TT 正常：LA / 活化X 因子抑制剂？ 1.2 TT 延长：肝素 / 直接凝血酶抑制剂？ 2 混合比值<1.2：
提示凝血因子活性减低: 因子缺陷？ / VK 抑制剂？ 建议定期（12周后）复查
（感染、服用某些药物可致LA 一过性增高）
英国血液学杂志LA检测指南
MAYO诊所 LA检测指南
MAYO CLINIC
LA阳性也可能发生出血
1.低凝血酶原血症-狼疮抗凝物综合征：
◆存在抗凝血酶原抗体：FII活性减低，LA阳性
◆表现为鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜等
◆常见于儿童，病因：SLE、病毒感染
◆凝血酶原活性恢复后患者存在血栓风险
2.抗凝药物所致LA假阳性
3.APS合并血小板减少
◆血小板被激活、消耗，血栓、出血均可能发生如何去除LA的影响，评估出血风险？
非磷脂依赖的凝血试验（如TEG、CAT…）
……Continue
四、易栓症相关检测的适用人群/临床状况
不同人群检测遗传性易栓症的指南
遗传性易栓症相关检测（PC、PS、AT）适用人群：
⏹高危人群（如有强烈家族史、较年轻的VTE患者）或存在
抗凝蛋白缺陷临床表现（如新生儿暴发性紫癜或双香豆素性皮肤坏死）的人群；
⏹遗传性易栓因素患者的一级亲属面临获得性易栓因素时
（如妊娠、口服避孕药）。
获得性易栓症（最常见：APS、Tumor）：
●不建议在所有VTE患者中进行肿瘤筛查；
●LA检测应在停用抗凝药一周后；
小结
⏹选择合适的易栓症检测方法；
⏹针对合适的应用人群；
⏹检测应遵循国际国内指南的建议；
⏹实验室应明确检验路径、提供临床咨询。
谢谢！。