药物化学第四章循环系统药物

• 用于重症高血压和充血性心力衰竭
非典型β受体阻滞剂
拉贝洛尔 labetalol
卡维地洛 carvedilol
• 拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺， 它对α1和β受体均有阻滞作用，对突触前α2受体无作用，是一个兼有血 管扩张作用的β受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手 术前和手术时控制血压以及心律失常。
• 卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最 近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性β受体阻 滞剂。
第二节 钙通道阻滞剂 calcium channel blockers
离子通道的生物学特性
衰竭） －NO供体药物（心绞痛、心力衰竭） －强心药 －调血脂药 －抗血栓药 －其他心血管药物
第一节 β-受体阻滞剂
β adrenergic receptor block agents
β-受体的分布
• 主要分布：
– β1 - 受体 心脏 – β2 - 受体 血管和支气管平滑肌
• 同一器官可同时存在不同亚型
按作用靶点分类
－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 －作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物 －酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还 原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）
按药效和作用机制分类
－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） －钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） －钠、钾通道阻滞剂（心律失常） － ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂 （高血压、心力
一、非选择性b-受体阻滞剂
• 特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似 幅度的拮抗作用
• 代表药物：普萘洛尔
盐酸普萘洛尔结构特点
3－（1－萘氧基)
2－丙醇
1－异丙氨基
3
O
2
1 N
H
H OH
. HCl
S构型 （左旋体）
发现
OH
HO
N
Cl
OH N
HO
Cl
DCI
• 1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚型 • 20世纪Black提出对冠心病治疗新思路 • 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 • 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现
• 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于 室性心律失常，急性心肌局部缺血
O H3C
O
引入易水解基团
O
N
CH3
H
CH3
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O
N
H
OH
N H
纳多洛尔Nadolol 每日只OH
HO
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O
N
H
OO
N H
前药化
普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮， 再还原成醇。用于青光眼
O
N
NH
OH
前药化
b受体阻滞剂的构效关系
用S，CH2或NCH3取代， 作用降低
可以是苯、萘、杂环、稠环 和脂肪性不饱和杂环等，可 有甲基、氯、甲氧基、硝基 等取代基，2,4-或2,3,6-同 时取代时活性最佳
S构型异构体活性强， R构型异构体活性降低 或消失
• 发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔。
H
H3C
N
O
4-取代苯氧丙醇 胺类化合物
O
N
CH3
H
CH3
OH
选择性β1受体阻滞剂特点
• 氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动 作用
• 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔 也是专一性β1受体阻滞剂
O
H
H3C
N
CH3
O
O
N
CH3
HO
H
CH3
醋丁洛尔
代表药物：酒石酸美托洛尔
第四章 循环系统药物 circulatory system agents
人民卫生出版社
循环系统图
维持生命最重要的系统
循环系统药物特点
• 种类繁多且更替快 • 作用机制复杂 • 作用靶点多 • 新型作用机制药物不断出现 • 涉及化学、生物学、药理学的问题特
别复杂
按药效分类
• 抗心绞痛药 • 抗高血压药 • 抗心律失常药 • 强心药 • 抗血栓药 • 调血脂药 • 止血药
• 心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速） • 心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管
哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞 痛时多与硝酸酯类合用） • 抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被 长效b-受体阻滞剂所代替）
结构改造得超短效药物
• 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和 诱发哮喘的副作用
– 心房 β1： β2 为5：1 – 人的肺组织 β1： β2 为3：7
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1 和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多 洛尔
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美 托洛尔和阿替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻 滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛
O
N
H OH H
CCHH33
O H3C
O
O
OH
H OH
酒石酸美托洛尔的合成路线
三、非典型β受体阻滞剂
• 单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周 血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在 治疗高血压时产生相互拮抗。
• 同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协 同作用
• 设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用 的药物
• 治疗高血压、心绞痛 • 不会引起支气管收缩的副作用
4-醚取代
体内代谢
• 口服吸收完全，半衰期3～7h • 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 • 代谢途径
– 脱甲基 – 去氨基 – 氧化
HO
HO O
O
N
H
H OH
CCHH33
OH
O
N
H
H OH
CCHH33
O H3C
O H3C
O
N
H OH H
CCHH33
发现
OH
Cl
N
Cl DCI
O
N
OH
• 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙 萘洛尔
✓ 无内在拟交感活性，但有致癌倾向
• 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药 物普萘洛尔
✓ 无内在拟交感活性，也无致癌倾向
• 1964年正式用于临床
普萘洛尔的合成路线
盐酸普萘洛尔的临床用途
O
N H
CH3 CH3
H OH
以叔丁基和异丙基取代活性最高，
烷基碳原子数少于3或N,N-双取 代活性下降
R构型异构体活性强， S构型异构体活性降低 或消失
N H H OH
CH3 CH3
二、选择性β1受体阻滞剂
• β受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支 气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复， 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。