低分子肝素在ACS中的应用
ACS患者PCI围手术期的用药和护理(综述)
发生率 ， 至少术前 ２ ｈ ， 最佳为术前 ６ ｈ给药 ； 对于那 些肌钙蛋 白阳性 的高风险患者 ， Ｐ Ｃ Ｉ 术前除了给予 ６ ０ ０ ｍ ｇ负 荷 剂 量 氯 吡 格 雷 ，还 应 给 予 Ｇ Ｐ Ｉ Ｉ ｂ ／ Ｉ Ｉ Ｉ ａ
抑 制 剂 ； 对溶 栓 治疗 ｌ ２ ～ ２ ４ ｈ内行 Ｐ Ｃ Ｉ 者， 可口
中、 术后 的用药和护理进行综述 ： 术前护理主要是心理 护理 ， 以消除患者 的紧张 、 恐 惧心理 ， 积极地配合 医生 的治疗 ； 术 中护理 主要 是观察心 电监护 、 血压 、 冠脉 内动 脉压的变化情况 ， 并根据 变化与 医生 和患者进行 沟通 ， 保 证手术顺利 进
行； 术后护理除观察心率 、 心律 、 血压 变化外 ， 主要是对术侧肢体的管理 ， 预防并 发症 。抗凝 、 抗血小板治疗在 Ｐ Ｃ Ｉ 围手
急性冠 脉综合征 （ Ａ ｃ ｕ ｔ ｅ Ｃ ｏ ｒ ｏ ｎ ａ ｙ ｒ Ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍｅ ， Ａ Ｃ Ｓ ）
服３ ０ ０ ｍ ｇ 负荷剂量 的氯吡格雷 ； 对极高危或存在氯
吡 格雷抵 抗 的患者 可将 负荷 剂量增 加 至 ９ ０ ０ ｍｇ ［ ６ １ 。 １ ． １ ． ３ 他 汀类 药 物 大 量研 究 表 日 月【 ， ，Ａ Ｃ Ｓ患 者 ， Ｐ Ｃ Ｉ 术 前 短期 或顿 服 负荷 量阿 托伐 他汀 （ ８ ０ ｍ ｇ ） 可 显 著 降低术 后 ＭＡＣ Ｅ发生 率 ， 改善 预后 ， 该 结果 考虑 与 他 汀 的多效 性 （ 即他 汀 的抗 炎 、 抗 氧化 、 改善 血 管 内 皮 功能 、 稳 定斑 块 、 抗凝 、 抗 血小 板 、 减 少神 经 内分 泌
Ｐ Ｃ Ｉ ） ， 随着手术器械及辅助设施的不断完善 、 操作技 术 的不 断提 高 ， Ｐ Ｃ Ｉ 治疗 目前 已成 为急 性 ｓ Ｔ段 抬 高
肝素在心内科的应用
肝素在心内科的应用
肝素在心内科的应用主要集中在抗凝治疗和预防血栓形成方面，以下是其具体应用：
急性冠脉综合征（ACS）：
1.在急性心肌梗死（AMI）的救治中，肝素是早期抗凝治疗的
重要药物。
它能够迅速抑制血小板聚集和凝血因子活化，防
止冠状动脉内血栓进一步扩大，保障心肌的血液供应。
2.对于不稳定型心绞痛（UA）或非ST段抬高型心肌梗死
（NSTEMI）患者，在进行冠状动脉介入手术（如冠脉造影、
支架植入等）前，通常会给予肝素作为基础抗凝。
血栓栓塞性疾病预防：
肝素可以用于预防静脉血栓栓塞症（VTE），包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。
对于卧床不起的心内科患者，尤其是那些存在血栓风险因素的患者，如心脏病术后、严重心衰或者因急性病需长期卧床者，肝素可降低血栓形成的风险。
心血管介入操作：
在心导管检查和介入治疗过程中，肝素能防止导管插入部位及血管内部的血栓形成，确保操作顺利进行。
溶栓治疗辅助：
在使用溶栓药物溶解冠状动脉血栓时，常常联合应用肝素以增强溶栓效果并防止新的血栓形成。
心脏手术后：
心脏手术后为了防止手术相关血栓并发症，肝素常作为短期或长期抗凝方案的一部分。
低分子量肝素（LMWH）：
在某些情况下，低分子量肝素因其半衰期较长、出血风险相对较低而成为临床更优的选择，特别是在慢性疾病的抗凝治疗中，如用于ACS患者出院后的二级预防。
综上所述，肝素在心内科中的应用广泛且关键，对减少心脑血管事件发生具有重要意义。
但需要注意的是，肝素的使用必须严格监控凝血功能，并根据患者的个体差异调整剂量，以避免出血等并发症的发生。
ACS患者双联抗血小板和抗凝治疗流程图
ACS患者双联抗血小板和抗凝治疗流程图
.
ACS患者双联抗血小板和抗凝治疗流程图
STEMI
介入治疗溶栓治疗ACS患者
NSTEMI/UI
低危中、高危极高危
抗血小板：
介入前：尽早赐予双联抗血小板负荷量治疗，建议使用
P2Y12 受体克制剂。
介入后：双联抗血
抗血小板：
抗凝：
溶栓前：尽早赐予
介入前：低分子肝
双联抗血小板负荷
素；介入后 :低分子
量治疗，建议使用
肝素× 3d，必需时
P2Y12 受体克制剂。
结合GPIIb/IIIa 受
体拮抗剂。
溶栓后：双联抗血
rt-PA 溶栓前抗凝：守旧治疗
低分子肝素，起码
接受 48h 抗凝治疗
（最多 8 天或至血
运重修）抗血小板：尽早赐予双联抗血
小板负荷量治疗，建议使用阿
司匹林结合P2Y12受体克制剂，
惯例剂量抗血小板治疗起码维
持 12 个月。
初期 PCI 治疗
抗血小板：尽早赐予双联抗血小板负
荷量治疗，建议使用阿司匹林结合
P2Y12 受体克制剂，惯例剂量抗血小
板治疗起码保持12 个月。
PCI
补交急诊花费办理
住院手续
收入 CCU/ICU
抗凝：低分子肝素，介入后无并发症
精选
补交急诊花费
办理住院手续。
4低分子肝素在ACS抗凝治疗中的合理应用_20160504-SACN.ENO.16.05.1673
比较依诺肝素和亭扎肝素治疗NTEMI（非ST段抬高型心肌梗塞）患者的死亡、心 肌梗塞、复发性心绞痛复合终点事件，依诺肝素相较于亭扎肝素的疗效优势可 以保持至少6个月
复合研究终点发生率
50
45
依诺肝素 亭扎肝素
40
35
30
28
25
21.1
20
15
12.3
17.7
10
5
0 3个月随访(第7天）
p=0.015
不同低分子肝素的降解工艺和末端侧链结构
依诺肝素独有的1,6酐末端侧链结构
苄酯裂解 （碱性β消除法）
• 低分子肝素末端结构的表征对于确证和区分不同类型的低分子肝素有重要意义 • 以依诺肝素为例，欧洲药典明确提出15-25%的组分需要含有1,6酐末端侧链结构
低分子肝素在ACS抗凝治疗中的合理应用
1.European Pharmacopoeia 8.0； 2.张震.中国新药杂志.2014; 23: 901-905
3. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization
ExTRACT-TIMI25研究 - 与普通肝素相比，依诺肝素辅助抗凝显著 降低STEMI溶栓患者的死亡及非致命性心梗风险
主要终点事件 (％)
普通肝素、依诺肝素使用者非致命性心梗和死亡风险的比较
• UFH（ Ⅰ类，B级） • 依诺肝素（ Ⅰ类， A级） • 磺达肝癸钠（ Ⅰ类，B级） • 比伐卢定（ Ⅰ类，B级）
STEMI
溶栓治疗
【 2012 ESC STEMI指南： 溶栓辅助抗凝的推荐】
低分子肝素在ACS抗凝治疗中的合理应用
直接PCI
【2014 ESC/EACTS心肌血 运重建指南】
低分子肝素应用现状与选择
对肝素的多糖链进行化学和酶聚解而制成，含有不同分子量链 25%~50%的戊聚糖含有>18糖单位，不能使凝血酶和因子Xa失活。但含有<18糖单位的戊聚糖仍然使因子Xa失活，但不能使凝血酶失活 与凝血酶失活相比，通过抗凝血酶水解对因子Xa抑制的作用更强 与UFH相比，主要优点有与血浆蛋白和内皮细胞结合减少，清除呈剂量依赖性并且半衰期长，一天1~2次皮下注射就可获得持续抗凝作用 无需实验室监测其活性 不同制剂的药代学和药动学特性不同，平均分子量为4200~6000道尔顿。因此，其抗因子Xa与抗因子IIa的比率不同，大约为1.9~3.8
30
0.80
0.85
0.90
0.95
非死亡/心梗率
随机入组天数
UFH (aPTT 50-70 sec)
依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid
The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90
1 mg/kg SC Q12H
The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90
1.00
HR=0.96 (0.86-1.06)
0
5
10
15
20
25
2
8
Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68
UFH
依诺肝素
% 事件
严重出血 (致死 +非致死)
ACS抗凝治疗
低分子量肝素 (LMWH) 抗Xa:抗IIa 比值
Anti-Xa Anti-IIa Xa /IIa IU/mg 比值 IU/mg 克赛（依诺肝素）1 速碧林（那屈肝素)1 法安明（达肝素）2 Reviparin 1 Tinzaparin 1 Certoparin 1 UFH 3
1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S 4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501
NSTEMI
ST 段抬高
UA
NQMI
心肌梗塞
QW MI
FRIC FRAXIS ESSENCE TIMI 11B
ARHT II AMI-SK ASSENT 3 ASSENT 3 -plus ENTIRE-TIMI 23
ExTRACT-TIMI 25
急性冠脉综合征 非 ST 段抬高
NSTEMI
ST 段抬高
小时
2 1.5 1 0.5 0 Enoxaparin Nadroparin Dalteparin
克赛
速碧林
法安明
F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640
三、近年来有关LMWH在急性冠脉综合征的临床试验 非 ST 段抬高
急性冠脉综合征(ACS)的抗凝治疗： 低分子肝素(LMWH)的临床地位
河北医科大学第三医院 李海滨
急性冠脉综合征
非 ST 段抬高
ACS抗栓治疗指南
ACS抗栓治疗指南ACS(急性冠状动脉综合征)是指由于冠状动脉狭窄或阻塞导致的心肌缺血所引起的急性冠心病。
抗栓治疗在ACS的管理中起着至关重要的作用。
本文将介绍ACS抗栓治疗的指南，包括治疗目标、药物选择、使用时机和副作用管理等。
治疗目标：ACS的抗栓治疗的目标是恢复冠状动脉的血流，减少心肌梗死的大小和扩展，并降低再发事件的风险。
药物选择：在ACS的抗栓治疗中，通常会使用抗血小板药物和抗凝药物。
抗血小板药物：常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷和普拉格雷等。
阿司匹林是首选的抗血小板药物，在怀疑ACS时即应给予患者咀嚼阿司匹林以降低心肌梗死的风险。
氯吡格雷和普拉格雷是ADP受体拮抗剂，常与阿司匹林联合使用来减少再发事件的风险。
抗凝药物：在ACS的抗凝治疗中，常用的抗凝药物包括低分子肝素和直接凝血酶抑制剂。
低分子肝素通常在ACS的初始治疗中使用，可以用于预防血栓形成。
而直接凝血酶抑制剂适用于STEMI患者，在介入治疗前进行急速对症治疗。
使用时机：ACS的抗栓治疗应尽早开始。
对于STEMI患者，应在发病后尽快实施抗栓治疗，以缩小心肌梗死的范围。
对于非STEMI患者，抗栓治疗应在确诊后的24小时内开始。
副作用管理：在ACS治疗中，抗血小板和抗凝药物可能会引起出血等副作用。
因此，在给予患者抗栓治疗时需要进行严格的剂量管理，以避免出血事件的发生。
对于发生严重出血的患者，可能需要考虑减少药物剂量或暂停治疗。
总的来说，ACS的抗栓治疗是防止心肌梗死和再发事件的关键措施。
在治疗中，应根据患者的情况和临床指南来选择合适的抗血小板药物和抗凝药物，并在尽早开始治疗的同时进行剂量管理和副作用的监测。
低分子肝素对ACS病人内源性抗纤溶系统及血小板活化影响
第４８卷 第６期２０１２年１２月青岛大学医学院学报ＡＣＴＡ ＡＣＡＤＥＭＩＡＥ ＭＥＤＩＣＩＮＡＥ ＱＩＮＧＤＡＯ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＴＩＳＶｏｌ．４８，Ｎｏ．６Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１２［收稿日期］２０１２－０５－０４； ［修订日期］２０１２－０７－１７［作者简介］赵向阳（１９６８－），男，硕士，副主任医师。
低分子肝素对ＡＣＳ病人内源性抗纤溶系统及血小板活化影响赵向阳，徐建，卜婵媛（青岛市骨伤科医院ＩＣＵ，山东青岛 ２６６０２１）［摘要］ 目的 观察低分子肝素（ＬＭＷＨ）对急性冠状动脉综合征（ＡＣＳ）病人内源性抗纤溶系统及血小板活化的影响。
方法 非ＳＴ段抬高型ＡＣＳ病人８２例，随机分为达肝素组和那曲肝素组，达肝素组给予达肝素５．０ｋＵ（体质量＜６５ｋｇ）或７．５ｋＵ（体质量≥６５ｋｇ）；那曲肝素组给予那曲肝素４．１０ｋＵ（体质量＜６５ｋｇ）或６．１５ｋＵ（体质量≥６５ｋｇ），均皮下注射，１２ｈ注射１次，疗程为７ｄ。
于治疗前及治疗７ｄ后，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定凝血酶活化的纤溶抑制物（ＴＡＦＩ）、纤溶酶原激活物抑制剂－１（ＰＡＩ－１）含量，比浊法测定血小板最大聚集率（ＰＡＧ－ｍａｘ）。
以同期３０例门诊健康体检者作为健康对照组。
并观察ＡＣＳ病人住院７ｄ、１个月、６个月心脏性死亡、心肌梗死（ＭＩ）、再发不稳定型心绞痛（ＵＡＰ）、联合终点等主要疗效终点事件及大出血、轻微出血等主要安全性终点事件的发生情况。
结果 与健康对照组相比，治疗前达肝素组与那曲肝素组血浆ＴＡＦＩ、ＰＡＩ－１水平及ＰＡＧｍａｘ均显著升高（Ｆ＝３．７３～７９．６０，ｑ＝３．４１～１５．９３，Ｐ＜０．０１），但两治疗组间比较差异均无显著性（Ｐ＞０．０５）。
与治疗前比较，治疗后两组ＴＡＦＩ均升高（ｔ′＝５．２１、３．８７，Ｐ＜０．０１），ＰＡＧｍａｘ均下降（ｔ＝２２．６１、１７．０５，Ｐ＜０．０１），达肝素组ＰＡＩ－１含量变化不明显（Ｐ＞０．０５），那曲肝素组ＰＡＩ－１含量升高（ｔ＝２．４６，Ｐ＜０．０１）。
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▪ 评估出血风险是制定治疗方案非常重要的一步。(I-B) ▪ 出血风险与以下因素相关： (I-B)
过度或过量抗栓 不同抗凝药物的转换 抗栓药物的使用疗程 肾功能不全 介入治疗情况
几种抗栓药物的联合使用 老年 体重过轻 女性 血红蛋白基线
Internal Use Only
Ref.20：第34页 European Heart Journal 2007;28:1598-1660
达肝素 5.6kD 2.1-1 2.8-3.8小时 2.8-3.8小时 24小时
Enoxaparin 4.5kD 2.8-1
2.7-3.5小时 3.5-4.1小时
30小时
肾功能受损时，LMWH分子量越小， 清除率越低，蓄积效应越明显
1. Pedersen PC, et al. Thromb Res 1991;61:477-87. 2. Barrett JS, et al. Thromb Res 2001;101:243-54.
The GUSTO IV-ACS Investigators Lancet 2001; 357: 1915-1924 Young Joon Hong, et al. The Korean Journal of Internal Medicine. 2003;18:167-173
32
2007ESC特别提出应关注抗凝出血问题
▪ 荟萃分析显示：与阿司匹林联合应用，法安明与安慰剂相比不会增 加出血风险
n.s.:非显著性
Internal Use Only
Carin Larsson-Backstrom, Christina Sandstrom and Carin Fellenius Department of Cardiovascular Disease and Growth Hormone and Department of Biostatistics, Clinical Research, Pharmacia AB, Stockholm, Sweden.
Internal Use Only
Wendy Lim, et al.Thrombosis Research 2005
24
低分子肝素的产生是肝素类药物的进步
• 肝素是使用最广泛的抗血栓药物 • 低分子肝素在治疗学上具有方便使用的进步，及其疗效的提高和较 少的副作用，在临床上得到了广泛的应用
普通肝素分子量分布为 5000-35000D
26
理想的分子量分布
▪ 法安明具有较低的低分子片段
▪低分子量片段(＜2500D) 抗Xa和IIa活性很弱
▪法安明仅含4%的低分子 量片段
Internal Use Only
Rodger L. Bick, et al. Clin. Appl. Thrombosis/Hemostasis, 1999;5(Suppl. 1):S63-S66
28
卓越的抗凝活性
▪ 法安明具有较高的抗Xa活性
Internal Use Only
Rodger L. Bick, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2005;19:1-51
29
卓越的抗凝活性
▪ 法安明具有较高的抗IIa活性
Internal Use Only
Rodger L. Bick, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2005;19:1-51
Internal Use Only
15
常用抗凝药物抗凝特性
❖ 普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性
❖ 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性
❖ 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性
❖ 水蛭素类：比伐卢丁 阿加曲班 只有抗IIa活性
Internal Use Only
16
ACS的概念
在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，病 变斑块不稳定，继而破裂形成急性血栓，引起冠 脉完全或不完全闭塞，导致冠脉内血流减少，而 引起的一系列病理生理过程的临床综合征。
法安明是唯一确定了最佳治疗剂量和疗程的低分子 肝素，法安明延长抗凝有效且安全 LANCET / Eur Heart J
Internal Use Only
FRISC study group. Lancet. 1996;347:561-568 Klein W, et al. Circulation. 1997;96:61-68 FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708-715 Husted S. E, et al. Eur Heart J. 2002;23:1213-1218
30
法安明抗动脉血栓的循证医学历程
1996 FRISC: 开创低分子肝素治疗UCAD的先河 LANCET
1997
FRIC: 在不稳定心绞痛和非Q波心梗的急性治疗中，
低分子肝素法安明一天两次皮下注射，可以替代普 通肝素进行抗凝治疗 CIRCULATION
1999
FRISC II: 在UCAD延长期(7- 45天)抗凝治疗中，
IDnatevirensaMl JUestealOCnirlcyulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46
破裂较大
阻塞性栓塞 (ST段抬高性心梗)
破裂较小
附壁血栓 (不稳定性心绞痛/ 非ST段抬高性心梗)
栓塞
20
急性冠脉综合征
Internal Use Only
21
Ref.01: 2-3页 25
独特工艺，精确提纯
▪ 法安明分子量分布相对更为集中
分子量分布 在3000-8000D之间 法安明:71.5% 依诺肝素:50.2% 那屈肝素:62.8%
高效凝胶渗透色谱法测定不同低分子肝素的分子量分布曲线
Internal Use Only
Hiroaki KOMATSU, et al. Biol. Pharm. Bull. 1993;16(12):1189-1193
IIa
IIa
IIa
IIa
InMtoenrroneaDlMUest eal.OArntelryioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9
IIa IIa IIa
IIa IIa
活化的血小板 IXa
VIXa
VIIIa
XXa
II
10
ACT 与 aPTT
ACT：白陶土+全血 aPTT：白陶土+血浆
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Internal Use Only
12
Internal Use Only
13
肝素类药物作用机制
Internal Use Only
14
目前临床常用静脉抗凝药物分类
❖普通肝素： ❖低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 ❖戊糖：磺达肝素钠 ❖水蛭素类：比伐卢丁
Internal Use Only
血液淤积、流速变慢
高凝状态
4
血栓的形成
➢凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带
胶原
ADP
血小板 激活
TXA2
凝血酶IIa
血小板 聚集
纤维蛋白原 纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原II
• Thrombin is a critical mediator in coagulation • Elicits multiple responses in platelets
27
理想的分子量分布
▪ 法安明具有较低的高分子片段
▪高分子量片段(＞7500D)影响抗Xa 和IIa活性 ▪高分子量片段可能增加出血倾向和 肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发 生
Internal Use Only
Rodger L. Bick, et al. Clin. Appl. Thrombosis/Hemostasis, 1999;5(Suppl. 1):S63-S66
33
法安明具有值得信赖的安全性
▪ 较低的HIT发生率
Internal Use Only
HIT：肝素诱导的血小板减少症
Rodger L. Bick, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2005;19:1-51
34
法安明具有值得信赖的安全性
▪ FDA批准法安明可用于老年患者
31
法安明抗动脉血栓的循证医学历程
2001
GUSTO IV ACS: 对未接受早期血运重建治疗
的急性冠脉综合征(ACS)高危患者，法安明联合 阿昔单抗可减少死亡和心梗复合终点 LANCET
2003
法安明较普通肝素可显著减少血运重建血管和 支架的再狭窄，同时不增加出血并发症 KJIM
Internal Use Only
36
结论
✓法安明具有理想的分子量分布和卓越的抗凝疗效
✓法安明自1985年成为第一个用于临床的低分子肝素以来， 拥有充分的抗动静脉血栓的循证医学证据，其中多项大型 临床研究都是开拓积累低分子肝素临床应用经验的里程碑
ACS治疗策略专题
Internal Use Only
22
ACS治疗策略专题
Internal Use Only
23
不同LMWH的药代学特性1,2
LMWHs 平均分子量 抗Xa/IIa比值 峰浓度维持时间
半衰期 体内检测不到时间
亭扎肝素 6.8kD 1.6-1
3－4小时 3.4-4.1小时
24小时
18
不稳定性冠状动脉疾病
血栓形成，并且伸入 管腔和斑块内部
thrombus
lipliidpidcocorree