常用羟基的保护方法

羟基的保护

保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类(ROR′) 或酯类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。

1. 形成甲醚类 ROCH3

可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子＋CH3作用，如使用试剂NaH / Me2SO4。也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.

脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。

2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3

醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理

3. 形成苄醚 ROCH2Ph：

制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。

4. 形成三苯基甲醚 (ROCPh3)

制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。

5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3

制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。

7. 形成四氢吡喃 ROTHP

制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。

8. 形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2（t-Bu）

制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成反应中，一般是F-离子脱去。

9. 形成乙酸酯类 ROCOCH3

脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。乙酯可与大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简单，常用来帮助决定醇类的结构。

10 形成苯甲酸酯类 ROCOPh

制备时，用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。苯甲酸酯较乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件。

关于羟基保护的方法

羟基的保护基

1). 酯类保护基

t-BuCO (Piv); PhCO; MeCO; ClCH2CO et al.

90%

Nicolaou, K. C.; Webber, S. E. Synthesis, 1986, 453 酯类保护基的除去(cleavage)

碱性条件下水解，水解能力：

t-BuCO(Piv) < PhCO < MeCO < ClCH2CO

常用的碱：K2CO3, NH3, NH2NH2, Et3N, i-Pr2NEt et al

去除Piv一般用较强的强碱体系，如 KOH/H2O, LiAlH4, DIBAL, KBHEt3

ClCH2CO的去除可以用硫脲，氨/甲醇，苯，吡啶水溶液，NH2CH2CH2SH, NH2CH2CH2NH2, PhNHCH2CH2NH2 等除去。

2). 硅醚保护基

硅醚保护基主要有：

Me3Si (trimethylsilyl, TMS);

Et3Si (triethylsilyl, TES);

t-BuMe2Si (tert-butyldimethylsilyl, TBDMS or TBS)

i-Pr3Si (triisopropylsilyl, TIPS)

t-BuPh2Si (tert-butyldiphenylsilyl, TBDPS)

酸水解相对稳定性:

TMS(1) < TES(64) < TBDMS(20,000) < TIPS(700,000) < TBDPS (5,000,000)

碱水解相对稳定性:

TMS(1) < TES(50) < TBDMS = TBDPS (20,000) < TIPS(100,000)

硅醚保护基的除去：（F-Si 142 kcal/mol; O-Si 112 kcal/mol）

通常用 HF / CH3CN; TBAF / THF; HF.Py / CH3CN

TES ether： TESCl/Imid. DMAP; TESOTf / Py. or 2,6-dimethylpyridine