羟基的保护与脱保护

苄基的氢解
苄基的氢解（脱保护）有溶剂的作用，如下列表
Effect of solvent on the hydrogenlysis of benzyl ether
Solvent THF Hexanol Methanol Toluene Hexane
Reaction rate(mm H2 / min /0.1g cat) 40 25 5 2 6
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
3.2 MOM保护羟基 MOM一般是通过MOMCl-DIEA 引入；其对酸还是较 为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行。 3.3 EE（CH3CH2OCH2CH2-OR）保护羟基 EE的性质和THP很相似。 3.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)保护羟基 SEM-作为羟基的保护基，其主要特点为：脱保护可以 通过四烷基氟化胺来脱去。SEM醚对分解四氢吡喃基 (THP)和叔丁基二甲基硅醚(TBS)的酸性条件(AcOHH2O, THF, 45oC, 7小时)是稳定的。
Protective Group 2-MPM 3,5-DMPM 2,3-DMPM 3-MPM 2,6-DMPM
Time (h) 3.5 8 12.5 24 27.5
Yield(%) ii iii 93 73 75 80 80 70 92 73 94 95
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对甲氧基苄基醚事例
ClH2C Bn O H O 1 H OH NaH, DMF
一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量不要 选用TMS作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶这样 弱的酸性条件下也会被裂解掉。 在碱中稳定性为：
TMS (1)<TES (10-100)<TBDMS~TBDPS (20,000)< TIPS (100,000)
Si OR' Si OR' Si OR' Si OR' Ph Si OR' Ph TBDPS-OR'
HO 1
OH
i-Pr2NEt/t-BDPSiCl/CH2Cl2 TBDPSO 2 OH J.Org. Chem, 1992, 57, 1722
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三异丙基硅醚保护 ---(TIPS-OR)
酸性水解时，有较大体积的TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要 更稳定些。但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPS基碱性 水解时比TBDMS基或TBDPS基稳定。相对于仲羟基，TIPS基 对伯羟基有更好的选择性。
10%Pd/C/H2
AcHN MeO 4
OH NHAc O H3C H
J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1746
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对甲氧基苄基醚
甲氧基苄醚的合成与苄基醚相似。但甲氧基取代的苄基醚较未取代 的苄基醚更容易通过氧化去保护。一般而言，对甲氧基苄醚在合成 中更为常用，羟基上对甲氧基苄基的方法和苄基类似，但脱除除了 氢解的方法外，还可以氧化除去。下表给出了用二氯二氰苯醌去保 护时的相对速率。
易保护，也容易去保护
随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活 性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应 及电子效应是影响反应的主要因素。 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如TBAF脱除，其 主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之 间的亲和性。
在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护
叔丁基二甲基硅醚事例
CH2OBn TMSCl, imdazole O O 1 OH DMF O O 2 J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190 OTBDMS CH2OBn
CH3 CN H OH 1 TBSOTf
CH 3 CN
Py. CH3CN
J.Org.Chem. 1987, 52, 622
1
2 J. Org.Chem. 1996, 61, 2065
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叔丁基二甲基硅醚 ---(TBDMS-OR or TBS-OR)
在化学合成中，采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基硅 基醚是应用较多的方法之一。一般来说，在分子中羟基位阻 不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护。 但当羟基位阻较大 时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现。生成的叔丁基二 甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保 护时一般不会影响其他官能团。它在碱性水解时的稳定性约 为三甲基硅醚的104倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。 TBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，因此常常用于对 多官能团，位阻不同的分子进行选择性保护。在伯、仲醇中， TBS基相对来说较易于与伯醇反应。TBS醚的断裂除了常用的 四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。当分子内没有 对强酸敏感的官能基存在时，可用 HCl-MeOH, HCl-Dioxane 体系去除TBS，若有对强酸敏感的官能基存在时，则可选用 AcOH-THF体系去除。 8
NHBoc
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叔丁基二苯基硅醚 ---(TBDPS-OR )
在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加稳定（约100倍），而TBDPS 保护基对碱的稳定性比TBDMS要差。另外，由于该保护基的分子量较大， 容易使底物固化而易于分离。TBDPS保护基对许多与TBDMS保护基不相容 的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。TBDMS基团在酸性条件下不易迁 移。TBDPS醚对K2CO3 /CH3OH，对9M氨水、60℃、2h；对MeONa（cat.） /CH3OH、25℃、24h均稳定。该醚对80%乙酸稳定，后者可用于脱除醚中 TBDMS，三苯甲基，四氢吡喃保护基也对HBr /AcOH，12℃，2min；对 25%~75%甲酸，25℃，2h~6h；以及50%三氟乙酸，25℃，15min稳定。
苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法，Pd是理想的催化剂，用Pt时 会产生芳环上的氢化作用。非芳性的胺可以使催化剂活性降低，阻碍O脱苄；在氢化体系中加入Na2CO3可以防止苄基被裂解，但可使双键发生 还原。孤立烯烃有可能影响苄基醚键的裂解（H2，5% Pd-C，97%产率）。 一般而言选择性的大小取决于取代的类型及空间位阻的情况。与酯共扼 的三取代的烯烃存在时，苄基的水解也有相当好的选择性。对甲氧苄基 基团存在时，苄基的水解（Pd-C，EtOAc，室温，18小时）有非常好的选 12 择性。在反应体系中加入Pyridine 可使对甲氧苄基和苄基氢解产生区别。
H OTBS 2
C6H5 C C Ph Si Ph O 1 OTHP
Bu4N+F-/THF
HO THPO 2
C C C6 H5 Can. J. Chem. 1975, 53, 2975
O TBSO TBSO 1
O O NHBoc AcOH/H 2O/THF HO TBSO 2
O
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6331
OPMB TIPSOTf/CH2Cl2 2,6-lutidine MOM TIPSO O N(OCH3)CH3 2 J. Org. Chem. 1995, 60, 7796
OPMB MOM HO O N(OCH3)CH3 1
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苄醚类保护及脱除
苄醚类主要有苄基，对甲氧苄基及三苯甲基醚
2.1 苄基醚保护羟基 一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱，但酚羟 基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即 可。回流情况下，这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快 四倍左右，因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢可 用DMF做溶剂，提高反应温度，或加NaI,KI催化反应。
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应用最广泛的几种保护基
硅醚保护基
三甲基硅醚 (TMS-OR) 叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR) 叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR )
苄醚保护基 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚 其他保护基
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硅醚保护的优点
硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有：
羟基的保护与去保护
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羟基的保护(前言)
羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中， 如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚 醚、某些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机合成中一个很 重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种 官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤 化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要 将羟基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中，如 何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关 键所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应 的醚或酯，以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅 醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基 醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多 ，但在糖及核糖化学中较为多见。
硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上 的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。
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硅醚保护的稳定性
硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，碱有相对 的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。 在酸中的稳定性为：
TMS (1)<TES (64)<TBDMS (20,000)<TIPS (700,000)<TBDPS (5,000,000)；
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三甲基硅醚(TMSOR)
许多硅基化试剂(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在各种醇中引 入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容易硅基 化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解,三甲基硅基化 广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的挥发 度而利于气相色谱和质谱分析。
AcO O OTES TMSCl, imdazole HO H HO BzO O OAc TMSO H Me2HSiO BzO O OAc AcO O OTES
3.1 THP(2-四氢吡喃)保护羟基
THP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映 体，因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。（有时 它会使NMR谱的表达有点困难）。尽管如此， 它仍是有 机合成中一个非常有用的保护基团，它的成本低，易于 分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于被 除去。通常，几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生 17 酸的试剂都可被用来引入THP基团。
Cleavage of MPM（甲氧苯基甲基）, DMPM, and TMPM ethers with DDQ in CH2Cl2/H2O at 20 oC
Yield(%) Protective Time (h) Group ii iii 3,4-DMPM 4-MPM 2,3,4-TMPM 3,4,5-TMPM 2,5-DMPM <0.33 0.33 0.5 1 2.5 86 89 60 89 95 84 86 75 89 16
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苄基醚保护与去保护事例
OTr O BnBr, NaH DMF OTr O
HO AcHN OMe 1
BnO AcHN OMe 2
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1529
O OH BnCl K2CO3/EtOH 1
O O
2
AcHN MeO
OBn NHAc O H3C H 3
一般情况下，在TBDMS基团存在时，断裂DEIPS( 二乙基异丙基 硅基) 基团是较容易的，但实际得出的一些结果是相反的。在 这些例子中，分子结构中空间阻碍是产生相反选择性的原因。 电子效应的不同也会影响反应的选择性。对于两种空间结构相 似的醇来说，电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同，因 此可以选择性去保护。这一点对酚基和烷基硅醚特别有效：烷 基硅醚在酸中容易去保护，而酚基醚在碱性条件下更容易去保 护。降低硅的碱性还可以用于改变Lewis酸催化反应的结果， 并且有助于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基可以 提高碱性条下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低。
TMS-OR'
TES-OR'
TBDMS-OR' TBS-OR'
TIPS-OR'
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硅醚去保护
硅醚可以用酸或碱或四烷基氟化胺脱去
在用TBAF裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子有时通过柱层析或HPLC很难 除干净，而季铵盐的质谱丰度(Bu4N+: 242)又特别的强有时会干扰质谱， 因此这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。
OMe Bn O H O 2 H MPM
Bn
DDQ O H O H 2 MPM CH2Cl2-H2O
Bn
O
H
O 1
H
OH
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2459
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烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚在羟基保护中也是较 为多用的一类，常用的有THP (2-四氢吡喃)，MOM（甲 氧基甲基），EE（2-乙氧基乙基），这类保护基都对酸 不稳定，因此一般都是在酸性条件下脱保护。它们对酸 的稳定性是MOM>EE>THP