常见的羟基的保护与脱保护方法
【课件】羟基的保护与脱保护ppt
应用最广泛的几种保护基
硅醚保护基
三甲基硅醚 (TMS-OR) 叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR) 叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR )
苄醚保护基 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚 其他保护基
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硅醚保护的优点
硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有：
硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上 的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。
4
硅醚保护的稳定性
硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，碱有相对的 稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。
在酸中的稳定性为：
TMS (1)<TES (64)<TBDMS (20,000)<TIPS (700,000)<TBDPS (5,000,000)；
基醚是应用较多的方法之一。一般来说，在分子中羟基位阻
不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护。 但当羟基位阻较大
时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现。生成的叔丁基二
甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保
护时一般不会影响其他官能团。它在碱性水解时的稳定性约
为三甲基硅醚的104倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。
TBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，因此常常用于
对多官能团，位阻不同的分子进行选择性保护。在伯、仲醇
中，TBS基相对来说较易于与伯醇反应。TBS醚的断裂除了常
用的四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。当分子内
没有对强酸敏感的官能基存在时，可用 HCl-MeOH, HCl-
Dioxane 体系去除TBS，若有对强酸敏感的官能基存在时，
6
三甲基硅醚(TMSOR)
羟基的保护与去保护
实施：
1. 保护：酰氯 or 酸酐/吡啶回流，有时也用到酰化催化剂DMAP、4-PPY 2. 去保护：碱性水解
方法2.1：硅醚保护
手段：TMS、TES、TIPS、TBDMS、TBDPS …
特性与优势：
1. 在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行选择性保护
Deprotection: Hydrolysis was carried out under aprotic condition-anhydrous tetrabutylammonium fluoride
in THF solution.
方法2.1.2：TBDMS保护
1. TBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，常用于对多官能团、位 阻不同的分子进行选择性保护。 (在伯、仲醇中，TBS 基相对来说较易 于与伯醇反应)
？
羟基的常见保护策略
转化为酯：糖、核苷、多酚
转化为醚
硅醚
三甲基硅醚 (TMS-OR) 叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR) 叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR) …
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
烷基醚
苄醚 甲基醚 烯丙基醚、叔丁基醚 …
方法1：酰化为酯
手段：乙酰化(Ac)、苯甲酰化(Bz)、特戊酰化(Pv)…
方法2.2.1：THP
1. THP醚引入形成了一个非对映体，使NMR谱的表达有点困难。 2. 成本低，易于分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于除去。 3. 引入THP常用三氟化硼醚化物（BF3.Et2O），对甲苯磺酸（TsOH），吡
啶对甲苯磺酸盐（PPTs）作催化剂。 4. 几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入THP
酚羟基保护基和去保护及总结
酚羟基保护基和去保护及总结酚羟基保护基和去保护是有机合成中常用的方法，它们在合成化合物过程中起到了重要的作用。
本文将对酚羟基保护基和去保护的原理、方法和应用进行详细介绍，并对其进行总结。
一、酚羟基保护基的原理和方法酚羟基保护基是指在有机合成中用于保护酚羟基的官能团。
由于酚羟基在反应中易于发生非特异性的取代、氧化、消耗等反应，因此需要引入保护基来保护酚羟基的反应活性。
常用的酚羟基保护基包括酯、醚、硅醚等。
酚羟基保护基的引入通常通过酯化、醚化、硅烷化等方法进行。
其中，酯化反应是最常用的方法之一。
酚与酸反应生成酯，从而引入酚羟基保护基。
醚化反应则是利用醇与卤代烷反应生成醚的方法来引入酚羟基保护基。
硅烷化反应则是通过醇与氯硅烷反应生成硅醚的方法来引入酚羟基保护基。
二、酚羟基去保护的原理和方法酚羟基去保护是指将有机化合物中的酚羟基保护基去除，使其恢复到酚羟基的状态。
常用的酚羟基去保护方法包括酸催化、碱催化、氢解等。
酸催化是最常用的酚羟基去保护方法之一。
通常使用酸性条件下反应，将酚羟基保护基与酸反应，从而使保护基脱除，酚羟基得以恢复。
常用的酸催化剂包括硫酸、盐酸、三氟甲磺酸等。
碱催化是另一种常用的酚羟基去保护方法。
通常使用碱性条件下反应，将酚羟基保护基与碱反应，从而使保护基脱除，酚羟基得以恢复。
常用的碱催化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾等。
氢解是一种高选择性、高效率的酚羟基去保护方法。
通常使用氢气和催化剂作用下进行反应，将酚羟基保护基脱除，酚羟基得以恢复。
常用的氢解催化剂包括铃木催化剂、钯碳催化剂等。
三、酚羟基保护基和去保护的应用酚羟基保护基和去保护广泛应用于有机合成中。
它们在合成天然产物、药物、高分子材料等领域中发挥了重要的作用。
在有机合成中，酚羟基保护基常用于保护活性酚羟基，以防止其发生非特异性的反应。
例如，酚羟基保护基可以保护多酚化合物中的酚羟基，使其在反应中不发生杂化反应，从而保证目标产物的选择性。
酚羟基去保护则常用于合成过程中的后续反应。
羟基和羰基的保护
OPMB OH
MOMCl,DIEA, CH2Cl2
TBDPSO
OPMB
OMOM CO2CH3
HCl(gas)/iPrOH,55oC
O
TIPSO
OPMB OMOM OPMB OH
CO2CH3 O
21
3.3 EE（CH3CH2OCH3CH-OR）保护羟基
EE旳性质和THP很相同。
O O
HO
HO OTBDMS
Solvent
THF Hexanol Methanol Toluene Hexane
Reaction rate(mm H2 / min /0.1g cat) 40 25 5 2 6
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对甲氧基苄基醚
特点：羟基上对甲氧基苄基保护旳措施和苄基类似。 一般而言，对甲氧基苄醚在合成中更为常用。
Bn O
O HH
E:TBS醚旳断裂除了常用旳四烷基氟化胺外，许多情况下 也可用酸来断。当分子内没有对强酸敏感旳官能基存在时， 可用 HCl-MeOH, HCl-Dioxane 体系清除TBS，若有对强 酸敏感旳官能基存在时，则可选用AcOH-THF体系清除。
TBSO
O O
AcOH/H2O/THF
HO
O O
TBSO
NHBoc
烷基硅醚在酸中轻易去保护，而酚基醚在碱性条件下更轻易 去保护。降低硅旳碱性还能够用于变化Lewis酸催化反应旳成 果，而且有利于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基 能够提升碱性条下水解反应旳敏捷性，而对酸旳敏感性降低。
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三甲基硅醚(TMSOR)
许多硅基化试剂(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在多种
NC
Cl
DDQ
NC
羟基的保护与脱保护-药康-27页精选文档
在碱中稳定性为：
TMS (1)<TES (10-100)<TBDMS~TBDPS (20,000)< TIPS (100,000)
Si O R '
Si O R '
Si O R '
AcOH-THF体系去除。
8
叔丁基二甲基硅醚事例
CH2O Bn
O
OH
O
1
TM S C l, im dazole DMF
O O
CH2O Bn
O TBDM S
2
J. Am . Chem . Soc. 1972, 94, 6190
CH3 CN
H OH
1
TBSOTf
Py. CH3CN
CH3 CN
H OTBS
硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基定性
硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，碱有相对 的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。
在酸中的稳定性为：
TMS (1)<TES (64)<TBDMS (20,000)<TIPS (700,000)<TBDPS (5,000,000)；
Si O R '
Ph Si O R ' Ph
TM S-O R '
TE S-O R '
TB D M S -O R '
TIP S-O R '
TB D PS-O R '
5
TB S -O R '
硅醚去保护
硅醚可以用酸或碱或四烷基氟化胺脱去
常见的羟基的保护与脱保护方法
常见的羟基的保护与脱保护方法保护羟基:羟基在许多有机合成反应中往往需要保护，以防止它们在反应条件下发生不需要的副反应。
常见的羟基保护基包括醚、酯、酮、酚、酰胺、醛等。
以下是一些常用的羟基保护方法：1.醚保护：醚保护可以通过将羟基与醇反应得到，生成醚。
醚保护通常使用对应于醇的活化试剂进行，例如甲基化反应中使用碘甲烷或次氯酸盐。
醚保护可以在中性或碱性条件下进行，但不适合在酸性条件下进行。
2.酯保护：酯保护是通过将羟基与酸酐反应得到，生成酯。
常用的酸酐有酸氯和酸酐等。
酯保护通常在碱性条件下进行，并且在加热时通常反应速率更快。
3.酮保护：酮保护是通过将羟基与酮反应得到，生成酮。
酮保护也通常在碱性条件下进行，使用碱金属如钠作为催化剂。
4.酚保护：酚保护是通过将羟基与酸酐反应得到，生成酯。
酚保护与酯保护原理相同，但需要更强的碱性条件。
5.酰胺保护：酰胺保护是通过将羟基与酰胺反应得到，生成酮。
常用的酰胺有二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等。
6.醛保护：醛保护是通过将羟基和醛反应得到，生成醇。
这种保护方法通常使用缩醛反应进行，输入多相催化剂。
脱保护羟基：羟基的脱保护常常需要特定的条件和试剂来进行，以下是一些常用的羟基脱保护方法：1.醚脱保护：醚脱保护通常使用酸性条件进行，例如使用浓硫酸或三氟化硼进行醚的酸性水解。
2.酯脱保护：酯脱保护可以通过酸催化的水解得到，常用的酸催化试剂包括浓硫酸，氢氯酸等。
3.酮脱保护：酮脱保护通常使用还原剂进行，最常用的是氢化钠或氢化钠铝合金。
4.酚脱保护：酚脱保护可以使用酸性条件下的水解反应，例如使用浓硫酸进行酚的酸性水解。
5.酰胺脱保护：酰胺脱保护可以通过酸或碱催化进行，例如使用浓碱水解。
6.醛脱保护：醛脱保护可以通过加热和蒸馏等方法进行，例如使用强酸、碱或硼氢化钠等试剂进行醛的脱保护。
总结：羟基的保护与脱保护方法在有机合成反应中扮演重要的角色，能够有效地保护或脱除羟基。
合理选择适当的保护基和脱保护试剂可以帮助实现合成目标化合物的高产率和高选择性。
羟基的保护与去保护
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叔丁基二苯基硅醚 ---(TBDPS-OR )
在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加
稳定（约100倍），而TBDPS保护基对碱的稳定性比
TBDMS要差。另外，TBDPS保护基对许多与TBDMS保 护基不相容的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。 TBDMS基团在酸性条件下不易迁移。
R C C OH 3
C C C6H5 OTHP
R C C OH
C C C6H5 OH
4 .Chem.1977,42,3772
OPMB TBDPSO OH 5 OPMB OMOM CO 2CH 3 O 7
MOMCl,DIEA, CH 2Cl 2
OPMB TBDPSO OMOM 6 OPMB
HCl(gas)/iPrOH,55 oC
OMe Bn O H O 2 H MPM
Bn
DDQ O H O H 2 MPM CH2Cl2-H2O
Bn
O
H
O 1
H
OH
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2459
15
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚在羟基保护中也 是较为多用的一类，常用的有THP (2-四氢吡喃)，MOM （甲氧基甲基），EE（2-乙氧基乙基），这类保护基都 对酸不稳定，因此一般都是在酸性条件下脱保护。它们 对酸的稳定性是MOM>EE>THP
Si OR' Si OR' Si OR' Si OR' Ph Si OR' Ph TBDPS-OR'
TMS-OR'
TES-OR'
TBDMS-OR' TBS-OR'
常见的羟基的保护与脱保护方法
常见的羟基的保护与脱保护方法常见的羟基保护与脱保护方法概述：在有机合成中，羟基（-OH）是一种常见的官能团。
然而，由于其活泼性和反应性，羟基在某些情况下需要被保护。
保护羟基可以防止其在反应中发生不必要的副反应或失活，同时也可以控制反应的选择性。
本文将介绍几种常见的羟基保护与脱保护方法。
一、羟基保护方法：1. 酯保护：酯是常用的羟基保护基团。
通过与羟基反应，可以将醇转化为酯。
酯保护的优势在于其稳定性和易于去除。
常用的酯保护试剂有二甲基亚砜（DMS）和四氢噻吩-1-氧化物（THF）等。
2. 醚保护：醚也是一种常见的羟基保护基团。
通过与羟基反应，可以将醇转化为醚。
醚保护的优势在于其稳定性和容易操作。
常用的醚保护试剂有二甲基二甲酰胺（DMF）和三甲基硅氧烷（TMS）等。
3. 硅保护：硅是一种常用的羟基保护基团，通过与羟基反应，可以形成硅醚。
硅保护的优势在于其稳定性和容易去除。
常用的硅保护试剂有三甲基氧硅烷（TMS）和二甲基氟硅烷（DMFS）等。
二、羟基脱保护方法：1. 酸性脱保护：酸性条件下，羟基保护基团可以被去除。
常用的酸性脱保护试剂有无水氢氟酸（HF），三氟甲磺酸（TfOH）和三氯化硼（BCl3）等。
酸性脱保护条件需要控制好反应的温度、时间和酸的浓度，以避免不必要的副反应。
2. 还原性脱保护：还原剂可以将羟基保护基团还原为醇。
常用的还原剂有氢化钠（NaH）和氢化铝锂（LiAlH4）等。
还原性脱保护条件需要控制好反应的温度和还原剂的浓度，以避免不必要的副反应。
3. 碱性脱保护：碱性条件下，羟基保护基团可以被去除。
常用的碱性脱保护试剂有氢氧化钠（NaOH）和氢氧化钾（KOH）等。
碱性脱保护条件需要控制好反应的温度、时间和碱的浓度，以避免不必要的副反应。
总结：在有机合成中，羟基的保护与脱保护是常见的操作。
通过选择合适的保护基团和脱保护条件，可以实现对羟基的保护和去保护，从而实现有机合成的目标。
不同的保护基团和脱保护条件具有不同的适用范围和反应条件，需要根据具体的合成需求进行选择。
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目录1.简介 (2)2.硅醚 (2)2.1 三甲基硅醚(TMS-OR) (3)2.2 叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR) (4)3 (6)4 (7)5……8 6.91…7.1.前言羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链。
另外，羟基也是有机合成中一个很重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种官能团。
在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要将羟基保护起来。
在含有多官能团复杂分子的合成中，如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所2.二(1)<TES(64)<TBDMS (20,000)<TIPS (700,000)<TBDPS (5,000,000)；在碱中稳定性为TMS(1)<TES (10-100)<TBDMS~TBDPS (20,000)< TIPS (100,000)。
一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量不要选用TMS作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶这样弱的酸性条件下也会被裂解掉。
任何羟基硅醚的都可以通过四烷基氟化胺如TBAF脱除，其主要硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之间的亲和性。
在用TBAF裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子+: 242)N(BuHPLC有时通过柱层析或很难除干净，而季铵盐的质谱丰度又特别的强有4时会干扰质谱，因此这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。
．使用硅醚保护的另一个好处是可以在分子中游离伯胺或仲胺基的存在下，对羟基进行保护，其主要由于硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上的氧原子结合，这正是与其他保护基不同之处。
顺便提一句，一般而言，决大部分的硅-氮键的结合是不稳定的，其很容易被水解掉。
2.1 三甲基硅醚的保护(TMS-OR)许多硅基化试剂均可用于在各种醇中引入三甲基硅基。
一般来说，空间位阻较小的醇最容易硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解,三甲基硅基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的挥发度而利于其相色谱和质谱分o C anddried andsilica gel 2 was在化学合成中，采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基硅基醚是应用较多的方法之一。
一般来说，在分子中羟基位阻不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护。
但当羟基位阻较大时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现。
生成的叔丁基二甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保护时一般不会影响其他官能团。
它在碱性4倍。
它对碱稳定。
相对来说对酸敏感些。
TBS水解时的稳定性约为三甲基硅醚的10醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，因此常常用于对多官能团，位阻不同的分子进行醚的断裂除了常TBS基相对来说较易于与伯醇反应。
TBS选择性保护。
在伯、仲醇中，用的四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。
当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时，可用HCl-MeOH, HCl-Dioxane 体系去除TBS，若有对强酸敏感的官能基存在时，则可选用AcOH-THF体系去除。
2.2.1 通过TBSCl进行羟基的叔丁基二甲基硅醚保护示例(J. Am. Chem. Soc. 1972, 94,6190)The hydroxyl lactone 1, upon treatment with TBDMSCl (1.2 equiv) and imidazole (2.5 equiv.)o C for 10 h, produced the silyl ether-lactone 2 in 96% yield. in DMF (2 mL/g of 1)42.2.4 通过AcOH-THF脱TBS示例(Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6331)Selective removal of one of the TBDMS groups of 1 was accomplished by treatment withacetic acid-water-THF (13:7:3) (30°C, 15h) to give the monohydroxy compound 2 in 79%yield.2.3 t-Butyldiphenylsilyl ether (TBDPS-OR)在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加稳定（约100倍），而TBDPS 保另外，由于该保护基的分子量较大，容易使底物要差。
TBDMS护基对碱的稳定性比．固化而易于分离。
TBDPS保护基对许多与TBDMS保护基不相容的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。
TBDMS基团在酸性条件下不易迁移。
TBDPS醚对KCO 32/CHOH，对9M氨水、60℃、2h；对MeONa（cat.）/CHOH、25℃、24h均稳定。
该33醚对80%乙酸稳定，后者可用于脱除醚中TBDMS，三苯甲基，四氢吡喃保护基也对HBr/AcOH，12℃，2min；对25%~75%甲酸，25℃，2h~6h；以及50%三氟乙酸，25℃，15min稳定。
2.3.1 通过TBDPSCl进行羟基的叔丁基二甲基硅醚保护示例(. Chem, 1992, 57,243filtered, and concentrated. Purification by 42flash chromatography (10% ethyl acetate in hexane) afforded silyl ether (2) (6.90 g, 89%).3.羟基苄醚保护及脱除一般羟基的苄醚保护主要有苄基，对甲氧苄基及三苯甲基醚。
3.1苄基醚保护羟基(Bn-OR)一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱，但酚羟基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即可，回流情况下，这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶剂居多。
若反应速度慢可用DMF做3.1.1烷基羟基的苄基醚保护示例(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1529) Compound 1 (12.1 g) in DMF (200 mL) was treated with 60% NaH (1.32 g), benzyl bromide(6.44 g) and tetrabutylammonium iodide (0.11 g). The reaction mixture was stirred at roomtemperature for 1.5 h. The product was purified by chromatography on silica gel with toluene-ethanol (20:1) to give 2 (14.0 g, 99%).3.1.2 酚羟基的苄基醚保护示例To a solution of 1 (37.65 g, 277 mmol) in EtOH (135 mL) was added benzyl chloride (36.5 g,289 mmol), KI (1.75 g, 10 mmol) and KCOThestirring. with mmol) 178 g, (24.6 32．resulting mixture was refluxed for 5 h. The mixture was allowed to cool to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was added water (100 mL)and extracted with EtO (80 mL 3). The extract was washed with saturated NaHCO, 32water and brine successively. The organic layer was dried over NaSO andconcentrated in 42vacuo to give the crude product, which was distilled to afford 2(49.1 g, 79%).3.1.3苄基醚氢解脱保护示例(J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1746) Compound 3 (105 mg) was hydrogenated in ethanol (10 mL) containing 1M hydrochloricacid (0.5 mL) in the presence of 10% palladium on charcoal (50 mg) in an initial3.2对甲氧基苄基醚保护羟基(PMB-OR)各种甲氧基苄醚已经合成得到并被用作保护基。
实际上甲氧基取代的苄基醚较未取代的苄基醚更容易通过氧化去保护。
下表给出了用二氯二氰苯醌去保护时的相对速率。
o C3.2.2 在苄氧基存在下选择性脱去对甲氧基苄基示例(Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2459)To a stirred solution of 2 (92 mg, 0.286 mmol) in CHCl (2.9 mL) and water (0.17 mL) was 22added DDQ (97 mg, 0.427 mmol) at room temp. After 2.5 h precipitated DDQH was removedby decantation and washed with a small amount of CHCl. The combined CHCl solution 2222was washed with sat. NaHCO aq. And sat. NaCl aq. And dried over NaSO.Evaporated of 432the solvent in vacuo gave an oil, which was chromatographed on a silica gel column withEtOAc-n-hexane (1:1) as eluant gave a colorless solid of 1 43.8 mg, 84%.烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚4.烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚在羟基保护中也是较为多用的一类，常用的有THP (2-四氢吡喃)，MOM（甲氧基甲机基），EE（2-乙氧基乙基），这类保护基都对酸不稳定，因此一般都是脱保护。