细胞外基质及相关遗传病概述

细胞外基质及相关遗传病概述何林1 王峡2雷宇华1＊（1河北医科大学基础医学院石家庄050017；2石家庄市第二中学050000）摘要细胞外基质主要包括胶原、弹性蛋白、非胶原糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖四大类型，在各种组织细胞中广泛分布。

细胞外基质对细胞结构的维持以及细胞的分化、迁徙和增殖等有重要的调节作用。

许多疾病的发生发展与细胞外基质的异常密切相关，本文对细胞外基质的组成和功能以及与细胞外基质相关的遗传病进行概述。

关键词细胞外基质遗传病除细胞外，构成机体组织与器官的成分中还有一些非细胞性的成分，即细胞外基质（extracellular matric, ECM）。

细胞外基质广泛分布于构成组织的细胞之间，正是通过细胞外基质细胞才得以行使多种功能，两者相互依存，共同构成了完整的组织与器官。

在医学上细胞外基质与细胞同样具有重要的意义，其结构与功能异常与许多疾病的发生发展密切相关。

近年来对细胞外基质的研究备受重视，已成为细胞生物学领域的研究热点。

本文就细胞外基质及其异常引起的遗传性疾病进行概述。

1 细胞外基质的组成与功能细胞外基质是由细胞分泌到细胞外空间的由蛋白质和多糖纤维构成的胶体结构体系。

构成细胞外基质的大分子种类繁多，根据化学组成可将其分为四大类，即胶原蛋白、弹性蛋白、非胶原糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖。

胶原是人体内含量最丰富的纤维蛋白，其分子是由三条α螺旋肽链构成的三螺旋结构，是细胞外基质的框架结构。

不同组织中的胶原蛋白种类互不相同：如皮肤组织中的胶原蛋白以Ⅰ型胶原蛋白为主，主要参与皮肤的损伤后修复；软骨组织则以Ⅱ型胶原蛋白分布为主。

弹性蛋白是由750～830个氨基酸残基构成的具有高度疏水性的非糖基化纤维蛋白。

它作为细胞外基质中的重要组分，以两种短肽相互交联构成了疏松极富弹性的网状结构。

弹性蛋白纤维和胶原蛋白纤维相互交织，赋予组织一定弹性和高度韧性。

氨基聚糖又称黏多糖，是指由重复的氨基己糖和糖醛酸二糖为单位排列聚合形成的直链多糖，可赋予组织良好的润滑作用和抗压能力。

蛋白聚糖是由氨基聚糖和核心蛋白（透明质酸除外）共价结合形成的巨分子糖蛋白。

因其在不同组织中的分布和存在形式的差异而发挥不同的生物学功能。

非胶原糖蛋白主要有层黏连蛋白和纤连蛋白两大类。

纤连蛋白包括血浆纤连蛋白和细胞纤连蛋白两种类型，是一类由两个或两个以上肽链形成的二聚体或多聚体，主要功能是介导细胞黏着，促进细胞的迁移与分化等。

层黏连蛋白是由一条重链（α链）和两条轻链（β链和γ链）组成，并通过二硫键交联结合成非对称的十字形异构三聚体，其具有保持细胞间粘附以及细胞极性的作用。

细胞外基质不仅对组织细胞赋予支持、保护和营养作用，而且还与细胞的增殖、分化、识别、黏着和迁移等基本生命活动密切相关。

2 与细胞外基质相关的遗传病2.1 赫勒氏综合征赫勒氏综合征(Hurler syndrome)黏多糖贮存症IH型，是由Hurler于1919年首先报道的一种常染色体隐性遗传病。

患者会出现角膜的湿润混浊，生长发育迟缓，肝脾肿大，常伴有严重的关节障碍和智力障碍等症状，患者的皮肤粗厚，尤其是上肢、胸部及指趾皮肤呈结节样增厚。

患者还容易发生气道阻塞等呼吸道问题，在治疗不及时的情况下，儿童患者会因呼吸道疾病而在十岁前就死亡。

研究显示，该病的发病机制是机体缺乏α-L-艾杜糖醛酸酶（IDUA酶）导致氨基聚糖中的硫酸皮肤素和硫酸肝素降解受阻，并在体内堆积[1]。

研究还发现，编码IDUA酶的基因定位于4p16.3，全长19kb，共包含14个外显子和13个内含子，正是该区域基因的突变导致了该病的发生。

目前针对赫勒氏综合征的治疗包括骨髓移植(尽可能减少粘多糖的进一步堆积)、酶替代疗法(采用外源补充IDUA)和基因疗法（包括正确基因替代疗法和原位修复IDUA基因疗法）。

这几种疗法各有利弊：由于患者对外源蛋白的免疫作用强烈，故酶替代疗法效果没有骨髓移植好，而基因疗法尚需要基因技术的进一步发展，因此骨髓移植成为该病主要诊疗方式。

2.2 爱唐综合征爱唐综合征(Ehlers-danlos syndrome, EDS)又称埃勒斯-当洛二氏综合征、皮肤弹力过度症或松皮症，是由Ehlers与Danlos两人提出的一类胶原性疾病，多为显性遗传。

患者主要表现为皮肤和血管脆弱；皮肤弹性过高；关节活动过于灵活而易发生关节松弛错位。

该病根据症状和突变基因的不同被分为六种类型，不同类型的EDS在不同的基因位点发生突变，主要有COL3A1、COL5A1和COL1A1等。

基因的突变导致的胶原蛋白合成及结构等方面的异常进而引起皮肤，关节，肌肉，韧带，血管甚至内脏器官的弹性和韧性下降是该疾病的主要发病机制[2]。

目前尚无有效治疗EDS的方案，多数采取对症治疗的措施来改善患者的生活质量，具体做法包括采用物理方法固定关节防止关节脱位，电刺激皮肤减少局部肌肉骨骼的疼痛，如果患者发生骨关节受伤可采用适当的手术给予治疗[3]。

2.3 成骨不全成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)俗称脆骨病或瓷娃娃，是一种常染色体异常引发的全身性结缔组织遗传病。

成骨不全的患者骨质脆弱，极易发生骨折现象，往往伴有四肢短小、蓝色巩膜和耳聋等症状。

其发病机制多为胶原纤维的产生不充分，结构不够完整，即存在严重的胶原成熟缺陷，尤以合成I型胶原蛋白发生障碍为主要特征。

研究表明，I型胶原异常的发病基因为COL1A1或COL1A2基因，定位于染色体17p21.31~q22，全长17537bp，包括51个外显子，负责编码的I型胶原蛋白，是骨基质中最丰富的蛋白质之一，是调节骨密度的重要候选基因[4]。

目前针对OI的治疗主要采用双磷酸盐或生长激素的药物治疗，对于出现的严重的骨性病变的患者采取外科手术的方式减轻症状。

随着基因科学的发展，OI的细胞及基因疗法正在逐步应用于临床治疗治疗中[5]。

2.4 马凡综合征马凡综合征（Manfan’s syndrome, MS）又称马方综合征或蜘蛛指征，是一种罕见的常染色体显性基因异常导致的全身性结缔组织遗传性疾病。

MS的患者会出现骨骼及心血管系统方面的病变，主要表现为四肢过长类似蜘蛛指（趾），关节的灵活度发生改变，主动脉及主动脉瓣畸形而弹性下降。

患者往往因主动脉瘤或主动脉夹层破裂发生致命性的动脉出血危及生命[6]。

该病的发病机制主要是由于弹性蛋白外壳的微原纤维基因（FBN1）发生突变，导致起连接组织细胞作用的微原纤维蛋白发生折叠错误进而引发一系列症状。

FBN1基因定位于染色体15q21.1，全长200kb，含65个外显子[7]。

该病尚无特殊治疗方法，主要是对症治疗。

内科可采用氯沙坦等药物治疗减缓心血管并发症，针对主动脉瘤以及主动脉夹层也可采取外科手术的方法[8]。

2.5 Alport综合征（Alport syndrome）Alport综合征（Alport syndrome）是一种X连锁显性遗传为主的遗传性肾病。

该病主要表现为血尿、肾功能进行性减退、听力障碍和眼部病变等，发病机制是编码Ⅳ型胶原蛋白的COL4A43、COL4A4或COL4A5基因突变，而Ⅳ型胶原蛋白主要存在于肾小球基底膜、内耳等组织的细胞外基质中。

相关基因的突变导致了该胶原蛋白在相应位置表达的紊乱进而导致一系列症状的产生[9,10]。

目前针对Alport综合征的治疗主要使用免疫抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和他汀类降脂药物，同时配合肾透析改善肾衰症状。

而相关的基因治疗在动物实验中取得了一定结果，但尚未应用到临床[11]。

3 展望尽管对细胞外基质与遗传病的关系有了较为详细的认识，尤其在分子基因水平有了重大的突破，但是这些病迄今还没有特别有效的治疗方法。

目前所能采取的办法主要是对症治疗及改善患者的生活质量。

目前，相关的基因治疗研究正在开展中，但仍存在一系列问题，如基因转染效率不高、靶基因的导入途径、导入时间或时机、体内生存时间、病毒等载体的安全性等的研究还有待进一步研究，因此基因治疗用于临床尚需待以时日。

在预防遗传病方面，婚前检查的必要性再次凸显出来，通过婚检能够极大程度地降低遗传病的发病率，提高群众婚检意识显得十分重要。

（＊为通讯作者）主要参考文献[1] D'Aco K, Underhill L, Rangachari L, et al. 2012. Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I:findings from the MPS I Registry. European journal of pediatrics, 171(6):911-919[2] Byers PH, Murray ML. 2012. Heritable Collagen Disorders: The Paradigm of theEhlers–Danlos Syndrome. The Journal of investigative dermatology, 132(E1): E6-11[3] Rombaut L, Malfait F, De Wandele I, et al. 2011. Medication, surgery, and physiotherapy among patients with the hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome. Archives of physical medicine and rehabilitation, 92(7):1106-12[4] Forlino A, Cabral W A, Barnes AM, et al. 2011. New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nature Reviews Endocrinology, 7(9): 540-557[5] 石长贵，张颖，袁文. 2013. 成骨不全治疗研究进展. 脊柱外科杂志，11(3):178-181[6] Siepe M, Loffelbein F. 2009. The Marfan syndrome and related connective tissue disorders. Medizinische Monatsschriftfür Pharmazeuten, 32(6):213-219[7] Kainulainen K, Karttunen L, Puhakka L, et al. 1994. Mutations in the fibrillin gene responsible for dominant ectopia lentis and neonatal Marfan syndrome. Nature genetics, 6(1):64-69[8] Keane MG , Pyeritz RE . 2008. Medical managementof Marfan syndrome. Circulation , 117 (21): 2802-2813[9] Thorner PS. 2007. Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. Nephron Clinical Practice, 106(2):c82-8[10] Gregory MC, Terreros DA, Barker DF, et al. 1996. Alport syndrome--clinical phenotypes, incidence, and pathology. Contributions to nephrology, 117:1-28[11] 林颖，陈楠. 2008. Alport综合征的治疗研究进展. 中国中西医结合肾病杂志, 9(5):456-458。