溶栓药物的选择及再通
溶栓评估及再通选择
Mazya MV, Ahmed N, Ford GA, Hobohm C, Mikulik R, Nunes AP, Wahlgren N. Remote or Extraischemic Intracerebral Hemorrhage-An Uncommon Complication of Stroke Thrombolysis: Results From the Safe Implementation of Treatments in Stroke International Stroke Thrombolysis Register. Stroke 2014;45(6):1657-1663
提示THRIVE量表分值越高，心源性脑梗死和非心源性脑梗死患者发生出血
转化的风险越高 lTHRIVE每增加1分，心源性脑梗死患者的出血危险增加1.15倍（95%CI 1.03 to 1.30, P=0.003)，非心源性脑梗死患者的出血风险增加1.29倍 (95%CI 1.17 to 1.40, P<0.001)
总共5分，随着分值增高，症状性颅内出血风险增高
Lou M, Safdar A, Mehdiratta M, Kumar S, Schlaug G, Caplan L, Searls D, Selim M. The HAT Score: a simple grading scale for predicting hemorrhage after thrombolysis. Neurology. 2008;71(18):1417-23.
Acute angioplasty and stenting
Bar M, et al. J Neural Transm (2011) 118:1131–1138 AHA acute ischemic stroke guideline. Stroke. 2013;44:870-947
溶栓
所谓溶栓疗法就是使用药物，使血栓溶解，达到血管再通的目的，从而使受阻的血管灌流区域的脑组织重新获得血氧供应。
由于纤维蛋白是血栓的一个重要成分，所以，目前主要使用溶解纤维蛋白的药物，进行溶栓治疗。
此类药物包括链激酶、尿激酶及组织型纤溶酶原激活剂。
为什么溶栓疗法必须在缺血性中风的早期应用呢？这是因为脑组织对缺血的耐受能力较差，脑缺血如持续数小时后，就不可避免的发生脑组织缺血坏死。
其缺血坏死的范围多在6 ～12 小时内固定，而脑组织缺血坏死的范围一旦固定，再给予溶栓治疗，能使闭塞的血管恢复供血，但却不能使脑组织坏死的范围缩小，相反，还可发生出血性脑梗死。
溶栓剂分类、选择及评价——首选特异性纤溶酶原激活剂STEMI 多为完全堵塞冠状动脉的红血栓所致，而红血栓的主要成分之一是纤维蛋白，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原（纤溶酶原）变成纤维蛋白溶解酶（纤溶酶），进而能够降解纤维蛋白（原），促进血栓的裂解并达到开通冠状动脉血管、恢复心肌灌注的目的。
按对纤溶酶激活的方式分类，可以分为非特异性纤溶酶原激活剂[ 尿激酶（urokinase，UK）、链激酶（streptok inase，SK）] 及特异性纤溶酶原激活剂[ 阿替普酶（recom binant tissue plasminogen activator，rt-PA）、尿激酶原（Pro-urokinase，Pro-UK）、瑞替普酶（reteplase，r-PA）、替奈普酶（tenecteplase，TNK-tPA）]。
特异性纤溶酶原激活剂可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，其溶栓治疗的血管再通率高，对全身性纤溶活性影响较小，且出血风险低，因此溶栓效果优于非特异性纤溶酶原激活剂。
STEMI 静脉溶栓治疗系一次性、关键性、机会性的时间窗治疗，故应首选特异性纤溶酶原激活剂，仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用非特异性纤溶酶原激活剂。
应再次强调，溶栓必须在有效的抗凝抗栓基础上进行，确诊STEMI 后应即刻肝素治疗：静脉注射普通肝素5000 U（60 ～80 U/kg），继以12 U/（kg•h）静脉滴注，溶栓及溶栓后应监测APTT 或ACT 至对照值的1.5 ～2.0 倍（APTT 为50 ～70 秒），通常需维持48 小时。
溶栓再通的判断标准
溶栓再通的判断标准溶栓再通是一种用于治疗急性心脑血管疾病的介入治疗方法之一，它通过将溶栓药物直接送达到血栓的部位，溶解血栓，恢复血流通畅。
然而，并不是所有的病例都适合进行溶栓再通治疗，因此需要一定的判断标准来评估患者是否适合进行溶栓再通。
1.时间窗口：最重要的判断标准之一是时间窗口，即发病后进行溶栓再通治疗的时间限制。
目前通常采用的时间窗口是发病后4.5小时，即从发病到开始溶栓再通治疗不超过4.5小时。
这是因为早期溶栓能使患者的神经功能有更好的恢复，同时也可以降低出血的风险。
2.梗死类型：溶栓再通常适用于缺血性中风和冠心病急性心肌梗死等梗死性疾病。
对于出血性疾病或者非血栓性梗死疾病，溶栓再通并不适用。
3.患者状况：溶栓再通治疗会引起一定的出血风险，因此需要评估患者的一般状况和出血风险。
例如，对于已有出血风险或者正在服用抗凝药物等的患者，溶栓再通可能需要谨慎考虑。
4.血栓位置和大小：溶栓再通治疗对于血栓位置和大小也有一定的要求。
对于心肌梗死患者，需要评估梗死心肌血管的血栓位置和栓塞的程度。
对于中风患者，需要评估卒中血管的血栓位置和栓塞的程度。
5.其他治疗方法的可行性：溶栓再通治疗一般作为急性心脑血管疾病的一种手段，在决定是否进行溶栓再通时，还需要综合考虑其他的治疗方法的可行性和效果。
例如，对于急性心肌梗死患者，如果存在冠状动脉开放的条件，通常会优先选择冠状动脉介入治疗。
总而言之，判断患者是否适合进行溶栓再通治疗需要综合考虑多个因素，如时间窗口、梗死类型、患者状况、血栓位置和大小以及其他治疗方法的可行性。
在进行溶栓再通治疗前，医生需要全面评估患者的情况，确保治疗的安全和有效性。
经静脉溶栓药物的种类
经静脉溶栓药物的种类随着溶栓治疗的广泛应用，溶栓剂也由第1代发展到第3代。
(一)第1代溶栓剂①尿激酶(Urokinasl，UK)，为肾脏产生的一种活性蛋白酶。
其优点是无抗原性和致热原性，人体内无相关抗体存在，不存在失效问题。
国外生产的价格较昂贵，国内生产的价格较便宜，故为当前首选溶栓药。
但其半衰期较短(18—22分钟)。
②链激酶(Streptokinase，SK)，是国外应用最早、最广的一种溶栓剂。
它从链球菌中分离出来，具有一定抗原性，人体内也有不同程度的抗体存在，因此可发生变态反应或失效。
重复静脉注射须间隔60分钟以上，以免引起低血压反应；第2次用链激酶溶栓治疗须间隔10天以上，以免引起变态反应。
第1代溶栓剂均为外源纤溶系统的激活剂，均直接使纤溶酶原转化为纤溶酶，从而溶解新鲜血栓中的纤维蛋白酶和消耗凝血因子(V)、凝血酶厥和纤维蛋白。
大剂量尿激酶或链激酶进入血循环后，可造成新鲜血栓溶解，使上述凝血因子消耗和纤维蛋白降解产物(FDP)积聚为特征的全身性血凝溶解状态。
尿激酶和链激酶的冠状动脉再通率平均50%左右。
(二)第2代溶栓剂以组织型纤溶酶厥激活剂(tissue—type plasminogenactivator，t—PA)为代表，存在于血管内皮、血液和组织中。
它属于天然的血栓选择性纤溶酶原激活剂，能择性地与血栓表面的纤维蛋白结合；从而溶解血栓。
通过基因重组技术能生产大量的重组组织型纤镕酶原激活剂(rt—PA)，也具有选择性溶解血栓的作用，但机制与t—PA不同，不影响血循环中纤溶系统，因而不产生全身纤溶状态。
其半衰期短，仅3—5分钟。
血管再通效果亦优于尿激酶和链激酶，平均再通率70%左右。
重组组织型纤溶酶原激活剂已应用于临床，缺点是血管早期再闭塞率高(12%)。
另外，主要受价格昂豪及药源等因素制约，其应用不如第1代溶栓剂普遍。
(三)第3代溶栓剂以单链尿激酶型纤维蛋白溶酶厥徽活剂(Single—chainurokinase—typeplasminogenactivator，SCUPA)和乙酰化纤溶酶厥—链激酶激活剂复合物(anisoylat—edplasminogenstrePtokinaseactivatorcomplex，APSAC)为代表。
急性心肌梗死的溶栓治疗
急性心肌梗死的溶栓治疗急性心肌梗塞，发病突然，病情危重，特别是基层医疗机构没有心脏介入治疗（支架）的情况下，挽救濒死的心肌，缩小梗死心肌面积，提高抢救成功率，为以后转诊到有条件的上级医疗机构的进一步有效的治疗（心脏介入术），在第一时间段，及时有效的溶栓治疗，具有非常重要的意义，溶栓治疗明显提高心肌梗塞的抢救成功率，关键是具备溶栓治疗的适应证，明确诊断，边抢救边溶栓，必要时在院前救护车中进行。
标签：急性心肌梗塞溶栓治疗1 急性心肌梗死的病理生理过程在冠状动脉硬化的基础上，脂质斑块出现裂隙、溃疡，导致斑块结构急剧变化，加之斑块破裂时，由5-羟色胺和血栓素A2介导的血小板依赖性和凝血酶依赖性血管收缩，血管内皮功能严重受损，最终导致固定、持久的血栓形成而相关动脉无足够侧枝循环建立，使心肌灌注突然中断从而出现心肌坏死。
近90%的ST段抬高的急性心肌梗死（AMI）是急性血栓闭塞的结果。
2 溶栓疗法的临床意义溶栓疗法的目的是梗死血管早期（30～90min），完全（血流达TIM13级）及持续开放。
此疗法使急性心肌梗死的30d死亡率由25%～30%降低为7%～8%。
出院后运动耐量和生活质量得到改善，据研究报道，接受溶栓治疗的患者，短期存活率提高得到益处可维持1～10年以上[1]。
对基层医院心梗的溶栓治疗特别重要，目前心梗死亡率降低和溶栓治疗是至关重要的，也反应了该医院总体业务素质水平。
3 溶栓治疗的适应证3.1两个或两个以上相邻导联ST段抬高（胸导≥0.2mv，肢导≥O.lmv）或提示AMI病史伴右束支传导阻滞（影响ST段分析），起病时间100次/min）的患者治疗意义更大。
3.2 ST段增高，年龄≥75岁。
对这类患者无论是否溶栓治疗，死亡的危险性很大，可挽救生命的10‰，因此慎重权衡利弊，使用溶栓疗法。
3.3 ST段抬高，发病时间12～24h，溶栓治疗收益不大，但在有进行性缺血性胸疼和广泛ST段抬高的患者仍可考虑溶栓治疗。
急性脑梗死动脉内药物溶栓和机械支架再通比较
软件处理数据资料。所有数据 以均值 ± 标准差 （ ｘ４ －
ｓ表 示 ， ） 采用 ｔ 验 ， 检 结果 以 Ｐ＜０ ０ ．５为差 异有 统 计
学 意 义。 结 果
患者或 家属 同意 ， 签署知 情及 手术 同意 书后行 股动 脉
插 管脑 血管造 影及 后续 手术治 疗 。评 价术 前 、 后 即 术
中华 神 经 外 科 疾 病 研 究 杂 志 （ ｈｎＪ ｅｒｓｒ ＤｓＲ ｓ ２ １ ： （ Ｃ ｉ ｕｏｕｇ ｉ ｅ ）００ ９ ２ Ｎ
脑血管病是危害我国国民健康的第一大病 ， 其中 ７ ％ 以上 为缺 血性 脑 卒 中 ， 在 较 严 重 的致 死 致 残 ５ 存
率 。血 管闭塞 是脑梗 死 的主要 原 因之一 ， 急性脑 梗死 的溶 栓治疗 是 目前 比较 有效 的治 疗 方法 。但 是 部 分 脑梗 死 的患者仅 存在 血管 重度 狭窄 ， 而非 闭塞 ， 其 故 治疗 方 法 需 进 一 步 探 讨 。本 文 通 过 对 ２０ ０８年 至 ２０ ０９年我 院进行 的脑 梗死 患 者 急 性期 Ｄ Ａ造 影 ， Ｓ 分 析血 管 病 变 类 型 ， 给予 不 同 的动 脉 内 （ｎ ａａｔ ｉ ， ｉｔ —ｒｒ ｌ ｒ ｅ ａ Ｉ 治疗 ， Ａ） 观察不 同方法 的安 全程 度和效 果 。
较差 。血 管未见 异 常 ２例 （ １． ％ ） 占 ８２ 。 二、 动脉 内治疗 效果 ２例 术 前 ＮＨ Ｓ分别 为 １ ＩＳ ６和 １ 大脑 中动 脉 １的 Ｍ 段 闭塞患 者单 纯尿 激 酶溶 栓 后 ， 察 ２ｈ未 再通 ， 观 放弃 溶栓 ， 术后 ３ｄ１例 因脑 出血 死亡 ， 例 因大面 积 １ 脑梗 死行 去 骨 瓣 减 压 ， 遗 留左 侧 瘫 痪 ， 但 肌力 ０～ｌ ｌ Ｉ
深静脉导管堵塞的溶栓方法
深静脉导管堵塞的溶栓方法方法尿激酶1支（10万U/支）加入0.9%NS10-20ml溶解，配制成浓度为10000-5000u/ml的尿激酶溶液。
1、部分堵管：回抽无回血，推入时有阻力，静脉滴注速度减慢。
（1）连接：将堵塞导管处肝素帽取下连接三通阀，使三通阀处于关闭状态；三通阀直臂接口连接10ml生理盐水注射器，侧臂接口连接吸有尿激酶配制液的2ml注射器；关闭连接有尿激酶溶液的三通阀口，开放连接10ml生理盐水注射器三通阀口并回抽、放松，反复几次以便松动血栓，（因部分堵塞导管推注时有阻力但通畅，切勿用力推注，防止血栓进入血液，形成更大栓塞）；关闭此三通阀口。
（2）注药：打开吸有尿激酶配制液的2ml注射器三通阀口，推入0.5ml后关闭三通阀所有接口（单根导管充满溶液约0.5ml）。
（3）检查是否通畅：5-30min后再次开放连接10ml生理盐水注射器三通接口抽回血，若见回血抽取2ml血液弃去，用生理盐水脉冲冲管后用肝素钠封管液行正压封管。
若未见回血，更换注射器，重复以上方法再次注入尿激酶溶液，如此反复进行，直至回抽可见回血，管腔通畅。
2、完全堵管：回抽无回血，推入时阻力大，液体完全不能滴入。
（1）连接：将堵塞导管处肝素帽取下连接三通阀，使三通阀处于关闭状态；三通阀臂接口连接20/50ｍｌ空针筒，三通侧臂接口连接吸有尿激酶配制液的10ml注射器；关闭连接有尿激酶配制液的三通阀口，打开空针筒侧的三通，回抽10ｍl左右，使导管腔内呈负压状态，然后立即转向含溶栓剂针筒一侧的三通、同时关闭空针筒一侧三通，利用负压原理使少量尿激酶溶栓剂自动吸入导管，使导管充满溶栓剂后夹闭管道。
（2）检查是否通畅5-30min后回抽空针筒，若见回血,则尽量回抽出管腔内剩余尿激酶液体（必须大于1ml）弃去,用生理盐水脉冲冲管后用肝素钠封管液行正压封管。
若未见回血,则抽回导管内全部药液及血凝块弃掉，再重复以上方法，可反复数次直至管道通畅见回血。
中国专家共识 -溶栓
性价比高
F. v. d. Werf, Eur Heart J 1999; 20:1452
7
溶栓药发展历程
第三代 第二代 第一代
• 瑞替普酶（r-PA）， 特异性溶栓药 • 阿替普酶（rt-PA）， • 渗透性溶栓，溶栓 速度更快 特异性溶栓药 • 半衰期较长，可静 • 半衰期短 推给药 • 给药方法复杂
Reteplase （rPA） 分子 非糖基化 小 半衰期 给药方式 纤维蛋白亲和力 纤维蛋白特异性 13 —16 min Alteplase（tPA） 糖基化 大 3 — 6 min
静脉注射2次 /30 min
低 高
90min 静脉滴注
高 高
Smalling RW, Hanna GP. In: Califf RM, ed. Thrombolytic Therapy: New Standards of Care. Part 1. 1996:9-15. Weaver WD. Eur Heart J. 1996:17 (suppl F):9-15.
研究方法
– 多中心、随机、平行的临床研究（ 324例）
给药方式
– 瑞替普酶组：10MU+10MU,隔30min各静推一次 – 阿替普酶组：100mg，静滴90min
RAPID-2有效性结论
60 min
90 80 70 开通率 (%) 60 50 40 30 20 10 0 rPA‡ (n=121) rt-PA§ (n=115) rPA‡ (n=157) rt-PA§ (n=146) 51
RAPID-I 有 效 性 结 论
120%
开通率（%）
85%
80% 40% 0% r-PA 10MU+10MU 78% 60%
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溶栓药物的选择、剂量和给药方法
选择：1、下壁心梗合并明显的低血压，链激酶不作为首选。
2、年轻，梗死面积大，首选t－PA。
3、病人的经济承受力。
剂量：尿激酶、链激酶：150万u，30min内静脉滴入。
t－PA：总量50mg。
先8mg 6分钟静脉推入后，42mg按每分钟0.5mg静点，共用90min。
再通的判定
（一）冠脉造影：标准的观察时间是溶栓治疗开始后90min梗死相关冠脉血流为TIMI 2－3级灌注时为开通或再通。
（二）临床判定：
1、溶栓治疗开始后2小时内胸痛减轻或消失。
胸痛缓解>50％以上。
2、开始给药后半小时内心电图ST段抬高最明显的导联迅速下降>50％。
3、溶栓治疗开始后2－3小时内出现再灌注心律失常。
4、CK-MB峰值提前至发病14小时内，或CK提前至发病16小时内。
注：单独具备1+3不能判定为再通。