医学肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化
第三代生命科学论之——现代西方医学治疗肿瘤癌症的策略(二)
《第三代生命科学论》之——现代西方医学治疗肿瘤癌症的策略（二）作者：颜丙强张涛癌症治疗第六大技术：分子靶向治疗（1）分子靶向治疗这是在细胞分子或基因分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物。
药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
舆论说：进入二十一世纪的今天，特别是最近几年，新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。
把癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段。
舆论说：21世纪，医学科学的不断发展，专业人士对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研讨，基因致癌的机理慢慢清晰起来。
基于致癌基因的高端生物技术不断的被医学临床应用，分子靶向治疗，一种全新的治疗方法逐渐兴起。
根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：①小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；②抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；③抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；④Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；⑤血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin）；⑥抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；⑦IGFR－1激酶抑制剂，如NVP －AEW541；⑧mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；⑨泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；⑩其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
（2）精准医学计划兴起在分子靶向治疗取得进展的基础上，2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议。
肿瘤血管生成和肿瘤治疗研究
肿瘤血管生成和肿瘤治疗研究肿瘤是一种由异常细胞增生、分化和形成的病变。
肿瘤细胞具有不受正常细胞调控的生长和扩散能力，这种异常细胞生长和扩散的能力往往会对人体造成非常严重的影响。
其中，肿瘤血管生成是肿瘤形成和发展过程中的一个重要因素。
肿瘤血管生成，也称为肿瘤血管新生，是指肿瘤细胞在局部组织内刺激血管内皮细胞分裂增殖，形成新的血管供应肿瘤组织所需的营养和氧气。
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移过程中的重要环节，与肿瘤形成、生长、转移和预后密切相关。
肿瘤血管生成过程涉及多种细胞类型和多个重要信号通路，其中包括血管内皮细胞、肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞等多种细胞类型。
这些细胞通过分泌和接受多种生长因子、细胞因子等信号分子进行相互作用，调控肿瘤血管生成过程。
肿瘤血管生成的机制主要包括细胞自主模式和诱导模式。
前者主要是指肿瘤细胞自身在缺乏血管供应的情况下，通过分泌生长因子等信号分子来引导血管内皮细胞进行增殖，形成新的血管；后者则是指肿瘤细胞通过诱导周围正常细胞分泌各种生长因子、细胞因子等信号分子，从而诱导血管内皮细胞增殖，形成新的血管。
肿瘤血管生成研究对于肿瘤治疗具有重要意义。
由于肿瘤血管生成与肿瘤的发生、生长、转移和治疗密切相关，因此对肿瘤血管生成过程作出深入研究，有助于发展更有效的肿瘤治疗方法。
当前，一些针对肿瘤血管生成的抗血管生成药物已经被开发并成功应用于临床治疗。
这些药物主要通过干扰肿瘤血管生成过程，阻止肿瘤细胞获得充足的血液供应，从而达到治疗肿瘤的目的。
除此之外，一些新的肿瘤治疗方法也已经被开发出来，如基于免疫检查点抑制剂治疗、CAR-T细胞治疗等。
这些治疗方法的出现，为一些难以治愈的肿瘤患者带来了新的希望。
总之，肿瘤血管生成是肿瘤形成和发展过程中的一个重要因素，对肿瘤治疗具有重要意义。
未来，我们可以通过进一步加强肿瘤血管生成的研究，发展更加有效的肿瘤治疗方法，为广大患者带来更好的临床效果。
抗血管生成与肿瘤治疗
细 胞 的 存 活 、 殖 和 迁 移 ］ 血 管 生 成 抑 制 素 与 整 联 蛋 白 增 。。
的结 合 则 会 影 响 内皮 细 胞 与 胞 外 基 质 的 相 互 作 用 ， 制 内 抑 皮 细 胞 的 迁 移 ， 影 响 其存 活 。 并 血 管 生 成抑 制素 抑 制 内 皮 细 胞 增 殖 并 诱 导 内皮 细 胞 凋 亡 的 生 物 学 作 用 是 由 Ｐ ３和 Ｆ ｓＦ ｓ ５ ａ／ ａｌ 号 通 路 介 导 ¨ 信 】 Ｐ３ 。 ５ 是 参 与介 导 血 管 生成 抑 制 素 生 物 活 性 的重 要 蛋 白 ， 血管 生 成 抑 制 素无 法 抑 制 Ｐ ３缺 陷 型 小 鼠 角 膜 的 血 管 生 成 。血 管 乍 成 抑 ５
制 素 作 用 于 内 皮 细 胞 ， 调 细 胞 内 Ｐ ３及 其 下 游 效 应 因 子 上 ５
抗血管生成作用-概述说明以及解释
抗血管生成作用-概述说明以及解释1.引言1.1 概述引言概述抗血管生成作用是指一种特定的生物活性物质或药物对血管生成过程的抑制作用。
血管生成是机体生理过程中的重要一环，它在正常生长发育、组织修复以及病理情况下起着至关重要的作用。
然而，异常的血管生成与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤、心脑血管疾病和炎症性疾病等。
在过去的几十年里，抗血管生成作用成为了生物药理学和药物研发领域的热点研究方向。
众多研究表明，抗血管生成作用可有效地抑制肿瘤的生长和转移，因此成为了抗肿瘤治疗的重要策略之一。
此外，抗血管生成作用还可用于治疗其他与异常血管生成相关的疾病，如糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等。
本文将重点介绍抗血管生成作用的定义、作用机制以及其在疾病治疗中的应用前景。
首先，将介绍相关的背景知识，让读者对血管生成及其重要性有更深入的了解。
接下来，将从定义和作用机制两个方面系统地解析抗血管生成作用。
最后，将总结抗血管生成作用在疾病治疗中的重要性，并展望未来在该领域的研究方向，以期为临床应用提供更好的理论和实践依据。
通过对抗血管生成作用的概述，我们可以更好地认识其在疾病治疗中的重要作用，为进一步的研究和应用提供指导和启示。
希望本文能够对读者对抗血管生成作用有更全面和深入的了解。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构的目的是为了给读者提供一个概览，让读者对整篇文章的内容有一个清晰的了解。
文中将包含以下几个主要部分：1. 引言部分：介绍本篇文章的研究背景和意义，引发读者对抗血管生成作用的兴趣。
2. 正文部分：详细阐述关于抗血管生成作用的相关知识和内容。
主要包括抗血管生成作用的定义、抗血管生成作用的作用机制、以及与抗血管生成作用相关的研究进展和发现。
3. 结论部分：对抗血管生成作用的重要性进行总结，总结已有研究的成果和发现，并提出未来的研究方向和应用前景的展望。
通过以上结构，读者可以对抗血管生成作用有一个全面的了解，从研究背景到具体的作用机制，再到未来研究的方向和应用前景，使读者对这一领域有一个整体的把握。
肿瘤细胞的新生血管生成和治疗机制
肿瘤细胞的新生血管生成和治疗机制肿瘤是一种极为恶性的疾病，可由多种组织类型形成。
在恶性组织形成过程中，细胞的生长和分裂被异常促进，导致肿瘤扩张和转移。
与此同时，肿瘤细胞新生血管生成也发生了明显的改变。
在本文中，我们将讨论肿瘤细胞新生血管生成的机制和治疗方法。
一、肿瘤细胞新生血管生成机制细胞新生血管生成是一种生理学过程，在此过程中，成血管需要外周血管内皮细胞和外周母细胞构成。
肿瘤细胞往往通过新生血管生成来满足其生长和营养需求。
肿瘤细胞的新生血管生成与外周血管内皮细胞的新生血管生成相比差异明显。
在新生血管生成的过程中，肿瘤细胞通常是通过产生一种名为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质来诱导血管生成。
VEGF在体内广泛存在，它通过与血管内皮细胞相关受体VEGFR1和VEGFR2结合来刺激血管生成。
肿瘤细胞病变过程中产生的大量VEGF可以促进外周母细胞乃至肿瘤新生血管的形成。
此外，肿瘤细胞还通过其他途径诱导新生血管的形成，如基质金属蛋白酶诱导的Ang-1和Ang-2水平的变化等。
肿瘤细胞新生血管生成的过程不仅包括VEGF的产生，还包括细胞外基质，纤维蛋白溶酶体（u-PA）、组织型纤维蛋白溶酶体（t-PA）等基质金属蛋白酶的功能。
基质金属蛋白酶不仅可以溶解基质层，也可以通过释放活性配体来调节Ang-1、Ang-2、VEGF等生长因子及其受体的水平。
二、肿瘤细胞新生血管生成治疗方法肿瘤治疗的目标之一是抑制肿瘤细胞新生血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。
现有的治疗方法主要包括以下几种。
1.抑制VEGF和其受体（VEGFR）的药物多种已经FDA批准使用的VEGF抑制剂已经用于治疗肿瘤。
这些药物可通过与VEGF及其受体结合而抑制VEGF/VEGFR信号通路的活性，从而减少血管内皮细胞和血管生成，限制肿瘤形成进程。
其中最为常见的VEGF抑制剂是Bevacizumab，已经广泛应用于包括结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等在内的多种癌症的治疗中。
假说探索循证抗血管生成治疗之路在何方
逆转倍数*
0.75μmol/L阿帕替尼 1.5μmol/L阿帕替尼 3.0μmol/L阿帕替尼
35
32.9
30
ABCB1过度表达的细胞
25
ABCG2过度表达的细胞
阿帕2替0 尼可竞争性结合ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制ABC转运蛋白
的外1排5 作用，增加肿瘤细胞内的药物活性成分，逆转肿瘤细胞的多药耐药性
化疗
肿瘤血管正常化
连续的抗血管生成治疗
如果连续使用抗血管生成药物，会造成肿瘤血流的持续下降，最终降低对化疗药 物的摄取血管率。
在化疗间歇期使用抗血管生成药物抗，血管有生助成于治在疗 血管正常化的时间窗内加强化疗药 化疗间歇期治疗
物的递送，未降治疗低的不肿瘤良反应。但是肿瘤这血种管正治常疗化 方案肿可瘤血能管会的再促生进长 肿瘤肿细瘤胞血管的再恢次正复常，化所以 要谨慎化疗选择。
Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605–622
肿瘤血管正常化存在剂量依赖性， 用药需选择20 最佳剂量
阿西替尼 4.5ug/kg
与对照组相比，给药后24-54h， 肿瘤内供氧情况无显著变化
阿西替尼 36ug/kg
与对照组相比，给药后27-48h 肿瘤内 供氧情况显著改善，在30h时达到最优
PFS（月） 4.4 2.6 1.7 5.9
OS（月）ຫໍສະໝຸດ Ref.4.7Kindler et al. 2010
2.1
Glantonio et al. 2007
2
Sandler et al. 2006
NS
Reck et al. 2010
子宫颈癌+化疗
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用
抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，通过抑制肿瘤血管生成来阻止肿瘤的生长和扩散。
在结直肠癌的治疗中，抗血管生成治疗已经被证明是一种有效的治疗策略。
结直肠癌是一种常见的消化系统肿瘤，其发展迅速且易于转移，给患者的生活质量和预后带来了很大的挑战。
传统的治疗方法包括手术切除肿瘤、放疗和化疗，但对于晚期或转移性结直肠癌的患者效果有限。
抗血管生成治疗通过靶向肿瘤血管的形成和发展，为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择。
该治疗方法可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的活性或阻断其受体来干扰肿瘤血管的形成，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
在临床应用中，抗血管生成治疗已经显示出显著的效果。
研究表明，与传统治疗相比，使用抗血管生成药物进行治疗可以延缓疾病的进展和提高患者的生存率。
此外，抗血管生成治疗还具有较少的毒副作用和较好的耐受性，对患者的生活质量改善也起到了积极的作用。
然而，抗血管生成治疗并非适用于所有结直肠癌患者。
个体化的治疗方案和合适的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。
因此，在结直肠癌的临床实践中，医生应根据患者的病情和身体状况，综合考虑各种治疗方法，包括抗血管生成治疗，来制定个体化的治疗方案。
综上所述，抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用具有重要的意义。
通过抑制肿瘤血管的形成和发展，该治疗方法为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择，延缓疾病进展并改善患者的生存率。
然而，个体化的治疗方案和适当的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。
概述结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。
它通常起源于结肠或直肠的黏膜细胞，并以恶性肿瘤形式生长和扩散。
发病率结直肠癌的发病率在全球范围内呈增长趋势。
据统计数据显示，结直肠癌在许多国家的恶性肿瘤发病率排名中居前列。
其发病率因地理位置、环境因素和个体遗传等多种因素而异。
病理特征结直肠癌的病理特征包括肿瘤的组织学类型、分级和浸润深度。
根据肿瘤的组织学类型，结直肠癌可分为腺癌、粘液癌、鳞状细胞癌等。
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化
抗肿瘤血管生成治疗的发展史
肿瘤的生长依赖邻近毛细血管（ 1907，Goldman） 肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成能遏
止肿瘤生长 （1971，Folkman） 分离出第一个血管生成因子（FGF） 贝伐单抗（Avastin）获美国FDA批准上市（2004） 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005） 抗血管生成治疗与放、化疗联合治疗产生协同作用，提出
抗血管治疗促进血管正常化机理
合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血 管生成抑制因子间的平衡就可使肿瘤的血管系统趋于正常。 如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这 种动态变化机理尚未阐明。
抑制VEGF信号传导通路? Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活
跨血管NO梯度的产生？
肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤 的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。
肿瘤血管生成五种方式
血管生成（angiogenesis）即肿瘤组织在原有微血管网的基础上通过“ 芽生”方式形成新血管；
血管发生（vasculogenesis）即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血 管；
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
Willett研究
抑制G蛋白信号转导调控因子5（Rgs5）
Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553-563 Kashiwagi S, et al . Nat Med, 2008, 14(3): 255-257. Hamzah J, et al . Nature, 2008, 453(7193):410-414.
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔样结构。
. Carmeliet P.. Nature,2000, 407(6801): 249-257
• 局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗 • 治疗方案-贝伐单抗（5 mg/kg，每2周一次）1周期后，再
联合5-FU方案与放疗治疗3个周期，7-9周后进行手术 • 评价疗效-PET，血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、
血浆VEGF，组织IFP
研究结果
• 肿瘤明显缩小，肉眼未见肿瘤 • 第12天肿瘤血容量、血管密度下降，周细胞覆盖血管的比
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
肿瘤血管功能正常化
Jain R K ， Science, 2005, 307 (5706) : 58-62
肿瘤血管功能正常化
乏氧细胞比例降低（PIMO）
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
肿瘤血管结构正常化
肿瘤血管功能正常化
改善了肿瘤的乏氧 增加了放疗、化疗的敏感性
肿瘤血管正常化的理论（ Jain ）
肿瘤血管生成
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠 状态。
当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产 物的排出就出现不足。
一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变 为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
1、肿瘤血管表现为 高度无序、迂曲、 膨胀、粗细不匀, 分 支过多等。这种分 布状态可导致血流 紊乱、缺氧及酸性 物质堆积区形成。
恶性循环
2、管壁细胞间隙 增宽, 内皮细胞表 现为形态异常、重 叠生长、突入管腔 等, 这些改变导致 肿瘤血管泄漏增加 ，IFP增大。
恶性循环
恶性循环
3、血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织 间流体静力压升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注。
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
率增加，IFP降低了 • 评价-贝伐单抗能够修剪肿瘤血管，使残留的肿瘤血管在
结构和功能上出现正常化
内皮抑素（恩度）
内源性血管生成抑制因子，胶原ⅩⅧ的剪切片段； 内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反