肿瘤血管生成的分子机制常用研究方法
疾病病理学的分子机制和研究方法
疾病病理学的分子机制和研究方法疾病病理学是研究疾病的发生、发展和转归的学科，它是现代医学领域中不可或缺的一部分。
疾病的病理过程涉及很多复杂的生物学、化学和物理学机制，这些机制与分子水平上的生物化学反应息息相关。
因此，疾病病理学的分子机制研究具有十分重要的实际意义，可以对医学治疗的效果产生重要影响。
疾病病理学的分子机制从根本上说是由各种不同的分子水平上的生物化学反应造成的。
这些反应可以涉及不同的蛋白质、酶或其他化学分子。
例如，肿瘤的发生和发展被认为是一系列精细调控的信号传导通路复杂互动的结果。
血管生长因子（VEGF）是参与血管生成的主要因子，在肿瘤细胞中的表达水平提升，会引起由于缺氧所激活的转录因子上调表达。
这导致肿瘤细胞极可能向四周成长并转移。
细胞周期调控也是肿瘤细胞增殖的关键因子。
周期蛋白D1(CD1)是在肿瘤细胞中被过度表达的一个基因，它能够启动细胞周期的G1/S转换，加速肿瘤细胞的增殖。
对于疾病病理学的分子机制研究，科学家们使用各种不同的研究方法。
其中，分子生物学和遗传学研究是其中最重要的一种。
分子生物学技术包括对基因表达水平进行的研究，包括定量实时PCR、DNA芯片和RNA测序等技术。
这些技术可以检测基因在疾病发生和发展中的表达变化情况。
例如，通过检测肿瘤细胞中基因表达，科学家们能够更好地理解肿瘤细胞至关重要的基因信号通路，从而为治疗肿瘤提供新的思路。
在遗传学研究中，科学家们将探索疾病病理学的分子机制与遗传学的联系。
通过研究特定的基因与疾病之间的关系，科学家们能够确定有哪些基因异常可能会引起疾病的发生和发展。
例如，痴呆与阿尔茨海默病有关。
阿尔茨海默病的发生与遗传基因的突变有很大的关系，其中可溶性β-淀粉样蛋白前体(SAPP)和胆碱乙酰转移酶(CHT)的基因突变事件都是阿尔茨海默病的发病因素。
此外，分子生物学和遗传学研究方法还可以为治疗疾病提供基础。
例如，在抗肿瘤治疗中，抑制VEGF的药物（如贝伐单抗）已成为采用抗VEGF治疗的常用药物，可以用于阻止肿瘤血管生成，起到抗癌作用、同时还可以结合别的免疫调节药物使用。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点之一。
肿瘤的生长和扩散离不开血管系统的支持，抗血管生成治疗是通过干扰肿瘤血供来阻断肿瘤生长和扩散的一种治疗策略。
近年来，在肿瘤抗血管生成治疗领域取得了一系列的研究进展，本文将对这些研究进展进行概述。
1. 抗血管生成治疗的原理肿瘤生长和扩散需要大量的营养和氧气供应，而这些供应主要依赖于血管系统。
肿瘤细胞通过释放生长因子等物质促进新血管的形成，这一过程称为血管生成。
抗血管生成治疗就是通过干扰肿瘤新血管的形成和功能来阻断肿瘤的生长和扩散。
目前常用的抗血管生成治疗方法包括抑制血管生成因子的作用、阻断新血管形成的信号通路、抑制肿瘤细胞对血管生成因子的反应等。
近年来，抗血管生成治疗在肿瘤治疗领域备受关注，不断有新的研究成果涌现。
抗血管生成药物的研发是研究的重点之一。
目前已经上市的抗血管生成药物主要包括阿昔替尼、贝伐珠单抗、舒尼替尼等，它们通过不同的机制抑制肿瘤血管生成，已在多种肿瘤的治疗中取得了良好的疗效。
一些新型的抗血管生成药物也正在研究之中。
抗VEGF受体的多肽类抑制剂、抑制TIE2受体激酶的药物等，都显示出很好的抗血管生成效果，为肿瘤治疗带来了新的希望。
一些研究还发现，联合应用不同的抗血管生成药物可以取得更好的治疗效果。
阿昔替尼和贝伐珠单抗的联合应用在结直肠癌的治疗中取得了不错的疗效，为抗血管生成治疗的联合应用提供了新的思路。
随着抗血管生成治疗的不断突破，越来越多的抗血管生成药物被应用于临床。
除了作为单药治疗外，抗血管生成药物还被广泛地用于和放疗、化疗等其他治疗手段的联合应用中，取得了显著的疗效。
目前，抗血管生成药物在多种恶性肿瘤的治疗中都取得了良好的临床效果。
贝伐珠单抗在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中都显示出较好的疗效，成为肿瘤治疗中的重要药物之一。
随着对抗血管生成治疗机制的深入研究，相信未来会有更多的抗血管生成药物被应用于临床，并为肿瘤患者带来更多的治疗选择。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展肿瘤是一种生长异常的细胞群体，它们在人体内的恶性病变往往成为生命威胁。
尽管现在医学技术已经比以前更加发达，但肿瘤的治疗仍然存在许多挑战。
肿瘤抗血管生成治疗就是一种新兴的治疗方法，近年来获得了广泛关注。
血管生成是指由已有血管内皮细胞、成纤维细胞和周质细胞所构成的新的血管形成过程。
肿瘤细胞能够通过产生一些促进血管生成的因子来促进自身生长和扩散，这就是所谓的肿瘤血管生成。
而肿瘤抗血管生成治疗，则是一种阻断肿瘤血管生成的方法，以实现抑制肿瘤生长扩散的目的。
过去，许多人用化疗和放疗来治疗肿瘤。
但是，这些方法的效果一般来说并不太好。
由于肿瘤细胞会逐渐适应这些治疗方法，它们往往会变得越来越难以治疗。
而肿瘤抗血管生成治疗则不同。
因为肿瘤细胞需要血管才能获得氧气和营养物，所以它们往往会在生长过程中产生大量的血管生成因子。
通过抑制这些因子的作用，肿瘤血管生成就可以被阻断，从而达到治疗肿瘤的效果。
目前，肿瘤抗血管生成治疗有多种方式。
最常用的方法是抗血管生成因子药物。
这些药物能够直接针对血管生成因子进行干预，从而达到阻止血管生成的作用。
另外，还有一种方法是使用抑制血管生成的抗体。
这种方法是将抑制血管生成的抗体注入体内，让其针对血管生成因子进行作用。
这些抗体种类不同，对血管生成因子的作用也不同，但最终都能够抑制肿瘤的生长扩散。
另外，还有一种比较新的方法是使用细胞治疗来进行肿瘤抗血管生成治疗。
这种治疗方法是将经过改造的白细胞注射到体内，让其与肿瘤细胞进行反应。
这些白细胞会通过产生一些抗肿瘤因子，最终实现抑制肿瘤的目的。
这种细胞治疗方法具有较高的靶向性和安全性，因此获得了科学家们的广泛关注和研究。
肿瘤抗血管生成治疗方法虽然有许多好处，但也存在一些缺点。
首先，它的疗效并不是百分之百的，即使是在一些晚期肿瘤的治疗中，也无法完全根治病情。
其次，这种治疗方法的费用较高，对于部分患者而言可能并不容易负担。
因此，为了进一步提高这种治疗方法的疗效和可行性，还需要进行更多的研究和探索。
肺癌的肿瘤血管生成和抗血管治疗
肺癌的肿瘤血管生成和抗血管治疗肺癌作为一种常见的恶性肿瘤，在世界范围内造成了许多患者的痛苦和死亡。
肿瘤生长和扩散依赖于血管供应，其中血管生成起着至关重要的作用。
抗血管治疗作为肺癌治疗领域的一个重要方向，已经引起了广泛的关注和研究。
本文将探讨肺癌中的肿瘤血管生成机制以及抗血管治疗的现状和前景。
第一部分：肺癌的肿瘤血管生成机制肺癌的肿瘤血管生成主要通过血管内皮生长因子（VEGF）信号通路来实现。
VEGF是一类重要的促血管生成因子，其作用通过结合细胞表面上的受体，如VEGFR1和VEGFR2来调控。
肺癌细胞产生并释放VEGF，诱导附近的血管内皮细胞分化并增殖，形成新的肿瘤血管。
此外，其他细胞因子和信号通路，如血小板衍生生长因子（PDGF）和血管紧张素等也参与了肺癌的血管生成过程。
第二部分：抗血管治疗在肺癌中的应用抗血管治疗是通过抑制肿瘤血管生成的过程来达到治疗肺癌的目的。
VEGF抑制剂是目前应用最广泛的抗血管药物，可通过干扰VEGFR的信号传导来抑制肿瘤血管生成。
例如，贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种人源化的单克隆抗体，与VEGF结合并阻断其结合VEGFR的能力。
临床试验表明，贝伐珠单抗可在缓解肺癌患者症状、延长生存期方面发挥积极的作用。
第三部分：抗血管治疗的挑战和前景然而，抗血管治疗在肺癌的应用中仍然面临着一些挑战。
首先，许多患者对于抗血管药物的治疗反应存在差异，甚至出现耐药现象。
其次，抗血管治疗可能引发一系列不良反应，如出血、高血压等，限制了其临床应用。
此外，肿瘤血管生成机制的复杂性以及抗血管药物疗效的不理想也是阻碍抗血管治疗进展的因素。
未来的研究将聚焦于解决这些挑战以及发展更有效的抗血管治疗策略。
例如，结合抗血管治疗与其他治疗手段，如化疗、免疫疗法等进行联合治疗，已被认为是一种潜在的解决方案。
同时，对肺癌肿瘤血管生成机制的深入探究和新的靶向药物的研发也将为抗血管治疗的进一步发展提供重要的支持。
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗肿瘤是严重威胁人类生命健康的一种疾病，目前治疗肿瘤的方法有很多，但效果却不尽相同，有些治疗方法甚至在一定程度上会加重患者的病情，如化疗和放疗等。
为了更好地治疗肿瘤，科学家们研究出了一种新的治疗方法，即抗血管生成治疗。
本文将从肿瘤血管生成的机制、抗血管生成治疗的原理、应用情况等方面详细介绍这种治疗方法。
一、肿瘤血管生成的机制血管生成是人体内部一个复杂的过程，由于各种因素的调节，通常情况下是处于一种平衡状态。
但肿瘤却能够通过一定的机制破坏这种平衡状态，使得血管生成过度。
这种过度的血管生成是肿瘤的重要特征之一，可以提供肿瘤细胞所需要的营养和氧气，并且帮助它们迅速扩散、转移。
具体来说，肿瘤血管生成是由一种叫做血管内皮生长因子（VEGF）的物质调控的。
当人体器官组织缺乏氧气和营养物质时，会释放VEGF，这个物质能够刺激血管内皮细胞分裂和增殖，进而形成新的血管。
而肿瘤恰恰利用了这个机制，让被它包裹着的组织得到足够的营养和氧气，以此使它们不断生长和扩散。
二、抗血管生成治疗的原理根据上面的描述，我们知道VEGF是肿瘤血管生成的重要因素。
而抗血管生成治疗的原理正是通过抑制VEGF的生成和功能，减少肿瘤血管数量，以此来抑制肿瘤的生长和转移。
这也是它与传统的肿瘤治疗方式不同的地方，传统的方法主要是通过杀死癌细胞来达到治疗的效果。
在目前的抗血管生成治疗中，使用的主要药物是VEGF受体的抗体和VEGF结合蛋白。
这些药物能够与VEGF结合，从而阻止它与正常的受体结合，进而抑制其对肿瘤血管生成的调控。
此外，还有一些药物可以抑制VEGF的产生，或者阻止VEGF的信号转导等。
三、抗血管生成治疗的应用情况目前，抗血管生成治疗已经在临床上得到了广泛的应用。
该治疗方法的优势在于减少了对患者的毒副作用，同时不会像传统肿瘤治疗方式一样使得恶性肿瘤细胞对治疗产生抵抗性。
其主要的适应症是肝癌、结肠癌、肾癌和脑胶质瘤等癌症的治疗。
肿瘤血管生成的病理机制及其治疗研究
肿瘤血管生成的病理机制及其治疗研究肿瘤是一种威胁人体健康的疾病，它具有高度恶性和破坏性。
肿瘤的发生和发展离不开血管生成，肿瘤血管生成是肿瘤研究的热点之一。
本文将探讨肿瘤血管生成的病理机制及其治疗研究。
一、肿瘤血管生成的病理机制肿瘤血管生成是指肿瘤组织中新生血管的形成和发展过程。
肿瘤血管生成远远超过正常组织对新生血管的需求，其形成机制是复杂的，涉及多种细胞因子、生长因子和信号通路的调节。
1.细胞因子和生长因子的作用机制：在肿瘤血管生成过程中，多种细胞因子和生长因子发挥了重要作用。
VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）是导致肿瘤血管生成的最重要的因子之一。
VEGF通过与其受体VEGFR的结合，诱导内皮细胞增殖、迁移和血管形成。
除了VEGF之外，还有bFGF （basic fibroblast growth factor，基本成纤维细胞生长因子）、PDGF（platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子）和TGF-β（transforming growth factor- β，转化生长因子-β）等因子，也参与了肿瘤血管生成的调节。
2.信号通路的调节作用：多种信号通路在肿瘤血管生成中起到了重要的调节作用，其中最具代表性的是VEGF信号通路。
VEGF信号通路通过VEGFR结合VEGF，启动MAPK/ERK和PI3K （phosphatidylinositol-3-kinase）/AKT（protein kinase B）信号通路，进而促进内皮细胞的增殖、迁移和血管生成。
3.肿瘤微环境的作用：肿瘤微环境中的细胞、炎症因子和细胞外基质等，也参与了肿瘤血管生成的调节。
例如，肿瘤细胞释放的细胞外基质成分可以促进肿瘤血管生成，而TGF-β则通过调节肿瘤微环境中的细胞和分泌物，参与了肿瘤血管生成的调节。
二、肿瘤血管生成的治疗研究由于肿瘤血管生成在肿瘤发生和发展中起到至关重要的作用，因此肿瘤血管生成的治疗研究也是肿瘤研究的热点之一。
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径肿瘤是一种复杂的疾病，它的发生和发展不仅涉及肿瘤细胞本身的生物学特性，还受到宿主环境的影响。
其中，肿瘤细胞的循环和血管生成是影响肿瘤发展和预后的重要因素。
本文将探讨肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径。
一、肿瘤细胞循环的分子机制肿瘤细胞循环是指肿瘤细胞从原发部位进入循环系统并在远处形成转移病灶的过程。
肿瘤细胞从原发部位进入循环系统的方式有两种，一种是通过淋巴管系统转移，另一种是通过血管系统转移。
其中，血管转移是最常见的一种方式。
肿瘤细胞进入血管系统后需要克服多种复杂的生物学过程才能成功地在远处形成转移病灶。
这些生物学过程包括肿瘤细胞进入血管系统、避开宿主免疫系统的清除和在远处重新生长等。
肿瘤细胞循环的分子机制十分复杂，包括细胞黏附分子、细胞信号通路和基因表达等多个层面的调控。
例如，细胞黏附分子包括整合素、选择素、黏附分子等，它们能够调控肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附和转移。
特别是肿瘤细胞表面的整合素β1亚型，在肿瘤细胞转移的过程中发挥了重要作用。
该亚型的表达水平和功能异常会导致肿瘤细胞的黏附和转移受到抑制。
此外，细胞信号通路也是肿瘤细胞循环的重要调控途径。
例如，糖类结合球蛋白-1（galectin-1）通过激活NF-κB和AKT信号通路，促进肿瘤细胞的黏附和转移。
而表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的激活则会增强肿瘤细胞对血管内皮细胞的黏附和血管内皮细胞的通透性。
二、血管生成的分子机制血管生成是指通过分化和增殖血管内皮前体细胞、形成管腔、分化和成熟血管的过程。
在肿瘤发展过程中，新的血管生成是不可避免的。
肿瘤细胞摄取足够的氧和营养物质需要高密度的血管供应，而新生血管的密度更高能够提供更多的养分和氧气，由此在部分情况下促进了肿瘤生长。
血管生成的分子机制也是极为复杂的。
它涉及许多促血管生成因子（如VEGF 和FGF）以及各种抑制血管生成因子（如TSP-1）等的相互作用。
血管生成的分子生物学调控机制研究
血管生成的分子生物学调控机制研究血管生成是一个复杂的过程，涉及到许多分子生物学调控机制。
在治疗心脑血管疾病和癌症方面，对血管生成机制的深入研究具有重要的意义。
下面，本文将从血管生成的定义、分子机制的发现等方面进行探讨。
血管生成的定义血管生成是指在生物体内形成新血管的过程，是组织生长和再生的基础。
血管生成主要通过两种方式进行：一种是形成新的血管，另一种是重建 arteriolar 和capillary 网络。
这两种过程包括内皮细胞分裂、血管生成素的作用、基质分解蛋白酶的分泌以及血管平滑肌细胞增殖等。
基本发现关于血管生成的基本发现，最早可以追溯到上世纪五六十年代。
当时，科学家们发现，肿瘤的生长需要血管的供应。
在二十世纪末，分子生物学技术的发展为血管生成研究提供了全新的手段。
以下是与血管生成相关的分子机制的一些发现。
VEGFVEGF 是血管生成的主要诱导因子，它可以促进内皮细胞的分裂和血管的增殖，并且参与基质分解和肿瘤血管的重建。
VEGF 在肿瘤血管生成中起着关键作用。
VEGF 的表达和生物学功能受到多种信号通路的调控。
例如，雌激素会促进VEGF 的表达。
VEGF 在选择性地下调调节细胞因子生长因子 1 的表达和活性中也发挥了重要作用。
抗癌药物 Sunitinib 可以通过阻断 VEGF 的信号通路来抑制肿瘤的生长。
Sunitinib 对一些肿瘤具有良好的疗效，因此成为了近年来研究的重点。
mTOR 信号通路mTOR 信号通路是当前研究的热点之一。
mTOR 信号通路是一个与细胞增殖和代谢有关的复杂机制。
在血管形成中，mTOR 可以通过促进蛋白质合成和细胞分裂来增强血管生成，因此成为了治疗肿瘤的目标。
PDGFPDGF 对血管生成也有重要作用。
它可以促进肌管的增殖和造血干细胞的扩增，从而促进血管的形成和修复。
PDGF 在心脑血管疾病中的逆转和修复过程中发挥了作用。
microRNAmicroRNA 也可以调控血管生成，通过调节血管生成素和其它信号分子的表达来影响血管芽的形成和内皮细胞的增殖。
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2．VEGF受体类型：VEGF只有与其特异性受体结合后才 能发挥生物学功能。目前，已鉴定并克隆出3种受体，
即VEGF受体l (VEGFR-1，又称flt-1)、VEGF受体2
(VEGFR-2，又称flk-1或KDR)及VEGF受体3 (VEGFR-3又称flt-4), 均属酪氨酸激酶受体，称为Flt 家族。前两种受体一般只表达于血管内皮细胞表面， 但偶尔在其它类型细胞，如肿瘤细胞中也有表达；
细胞和间质构成，后者主要包括血管、淋巴管、结
缔组织、炎细胞及细胞外基质等成分。其中血管和
结缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。
肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过血管生
成(angiogenesis)和淋巴管生成(1ymphangiogenesis)
实现的，并在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起 重要作用。
已有研究证明，肿瘤血管生成活跃程度
分别由206、189、165、145和121个氨基酸组成。其中
以VEGF165最具特征性，其次是VEGF121二者均为可溶性
分泌蛋白，扩散力强，易于到达靶细胞。
生长因子(placentor
growth factor，PIGF)，VEGF-B(VEGF相关因子，
家族成员。 Ets-1与新血管形成：血管周围基膜的分解和内皮细 胞本身的迁移力是血管生成的两个关键因素。前者主 要与MMPl有关，后者则主要与Ets-1有关。
已发现的4种典型的血管生长因子aFGF、bFGF、 VEGF及EGF都能调节人脐静脉内皮细胞(HUVECs)、
ECV-304细胞以及人网膜微血管内皮细胞中的ets-1
肿瘤血管生成的分子机制 及常用研究方法
肿瘤血管生成的分子机制及常用研究方法
主要内容: 第一节 肿瘤血管生成的基本过程 第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性 第三节 肿瘤血管生成的调控机制
第四节 抗血管生成疗法在肿瘤治疗中的应用
第五节 肿瘤血管生成常用研究方法
人体肿瘤大部分为实体瘤。实体瘤瘤组织由瘤
二. 血管生成抑制因子
（一）大分子蛋白前体酶解片段
(二)细胞因子
（三）丝氨酸蛋白酶抑制剂
（四）组织金属蛋白酶抑制剂
（五）抑癌基因
肿瘤血管生成受多种血管生成因子(angiogenic factors)和血管生成抑制物(angiogenesis inhibitors) 的调控。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧刺
5. MMPs激活与癌的浸润和转移：多数癌组织中潜
在型MMP-2的激活程度是癌发生转移的重要指标。
因此检测癌组织内MMP-2活化酶MT-MMP对癌的治疗
具有重要意义。
(三) Ets家族成员
Ets原癌基因于1983年分别在不同的实验室中分离
成功。迄今发现至少有Ets-1、Ets-2等11种Ets基因
②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解， 内皮细胞芽生、增殖和迁移； ③新生内皮细胞索形成管 状毛细血管襻及管腔； ④新生血管管腔的贯通。
(二)肿瘤血管生成的过程 1．肿瘤生长的阶段性
①无血管期(avascular
(prevascular phase)
phase)或称血管前期
肿瘤直径不超过1～2mm
②血管期(vascular phase)
肿瘤迅速生长并发生转移
2.肿瘤血管的起源 肿瘤中的血管可能有3种来源：
①血管生成:以两种方式发生,一是肿瘤细胞团先处于
无血管期生长，后因缺氧而产生大量血管生成因子， 从而诱导血管生成；另一种是瘤细胞先依赖宿主组织 已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再 因缺氧诱导血管生成因子作用而发生血管生成。
→新生毛细血管形成并连通。
第二节
肿瘤微血管形态和生物学特性
肿瘤微血管不仅在形态上不同于正常血管，而且
在生物学功能上也有其特殊性。
一．肿瘤微血管形态表现 肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组织， 但分布上并不均一。血管生成最活跃、微血管密度最 高的区域被称为所谓“血管热点区”(hot spots)，
②血管套叠性生长
③内皮祖细胞(endot helial progenitor cell ,EPC) EPC 为 血管内皮细胞的前体细胞,参与胚胎的血管生成,也称 为成血管细胞。EPC 主要来源于骨髓, 表达CD133 、 CD34和VEGFR2。 3．肿瘤血管生成的过程 瘤细胞和巨噬细胞→血管生成因子(VEGF) 等→小血 管或毛细血管伸展→内皮细胞迁移形成毛细血管芽
目前发现ECM糖蛋白有10余种，如层粘连蛋白、纤维
粘连蛋白(fibronectin，FN)等。其中FN主要分布于皮
肤、肌腱、血管壁和骨基质等组织。
多数ECM糖蛋白具有粘附功能，这种功能的发挥
与其分子内部含有的某些特殊的蛋白片段有关，通过
这些片段，ECM糖蛋白就可以与细胞及ECM其它成分结
合，参与细胞的粘附、迁移、生长和分化。
肿瘤细胞可直接与血管管腔相连。
肿瘤血管的结构缺陷是这些血管具有高通透性的
结构基础，也是肿瘤转移途径之一。不同类型肿瘤间 质血管没有本质区别，但在形态和数量上却有不同。
生长活跃的恶性肿瘤常富于血管。如内分泌肿
瘤、肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、胶质
母细胞瘤和肝细胞癌等。
不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质
4.MMPs在不同癌组织中的表达：人类癌组织种类繁多，
研究癌细胞所产生的各种MMPs分子的特点及其在各种
癌组织中的分布情况，对了解癌的浸润和转移过程有
重要意义。已有资料表明，不同种类的癌细胞所表达
的MMPs分子种类和表达量也不相同。例如:
乳腺癌:MMP-7，-8及-13表达量明显高于正常
乳腺组织。
(二) 细胞外基质与基质金属蛋白酶
1.细胞外基质：人体各种组织均由细胞外基质
(extra cellular matrix，ECM)构成支架，根据其
分布部位、组成成分及功能的不同可将其分为基
膜(BM)和间质结缔组织两大类。 ECM成分由4大家族组成：胶原蛋白、蛋白多 糖、弹性蛋白、ECM糖蛋白。
对组织病理分级、放射治疗以及在预后判断
上都有重要的评估价值。
第一节
肿瘤血管生成的基本过程
一、血管生成现象 1945年Algire提出了“肿瘤血管生成(tumor
angiogenesis)”或“血管新生化(neovasclarzation)”概
念。对血管生成重要性的认识，特别是提出“肿
瘤生长依赖于血管生成”观点，始于1971年
而且能促进内皮细胞产生并调节纤溶酶原激活物
及其抑制因子；增加血管通透性等特性，在血管
生成中发挥重要作用。
VEGF在几乎所有的人体肿瘤和肿瘤细胞株中皆 有过表达。VEGF及其受体在肿瘤中的表达常与肿 瘤分化程度密切相关。大多数实体瘤VEGF基因均 有过表达，VEGF165 、VEGF121两种VEGF最常见。
2. 基质金属蛋白酶的家族成员：随着现代基础医 学科学理论和实验技术的飞速发展，大量的MMPs被
发现、分离、纯化及测序。它们广泛地分布于动植
物界，几乎能降解所有生物体内的ECM成分。到目
前为止，MMPs家族至少包含20种酶，而且其新成员
仍在继续增加。
3. 基质金属蛋白酶的促新血管形成作用：电镜观察
显示，新的毛细血管围成环状及新合成的细胞外基
质成分沉积、铺垫后，血管环前端新合成的BM就开
始了MMPs所介导的蛋白水解过程，内皮细胞迁移将
始于局部水解，形成一个新的毛细血管芽，随后又 经历了一系列细胞外蛋白水解酶的活化与抑制的动 态循环。体外细胞培养发现，当将人脐静脉内皮细 胞培养于BM样物质上时，内皮细胞很快排成直线， 围成管状，编织成血管网。
Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。
血管生成是指活体组织在已存在的微血管
床上芽生出新的以毛细血管为主的血管系统的
过程。有别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形
成新血管的过程即血管形成(vasculogenesis) 。
二．肿瘤血管生成的基本过程
(一)血管生成的基本步骤：
①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失衡， 导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；
子。 离体条件下，葡萄糖缺乏亦是VEGF表达的诱因。
VEGF在肿瘤坏死灶周边常呈强表达。
肿瘤中诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达水平常
与VEGF呈正相关，NO与VEGF之间具有相互调节作用。
多种癌基因的激活通过上调VEGF表达而诱导血管 生成，失活的抑癌基因(如突变型p53基因)也参与了 VEGF介导的血管生成过程。
这也是进行肿瘤微血管密度测定的选择区域。很多肿
瘤的微血管新生主要分布在肿瘤生长活跃的边缘。
肿瘤的新生血管分布上常常无规律，分支紊乱， 管腔不规则，表现为狭窄、扩张或扭曲。新生血管呈
血窦状、条索状，管壁薄，甚至仅有一层内皮细胞；
或管壁很厚，但结构上仍然不完善。内皮细胞比较幼
稚，细胞间常有裂隙，且缺乏基底膜，有时血管外的
在VEGF家族中，VEGF-C和VEG-D既可诱导血管生
成，又可诱导淋巴管生成。已有研究报道，人体多 种肿瘤细胞高表达VEGF-C。体内转基因实验也证实， 肿瘤细胞VEGF-C的高表达能选择性地诱导肿瘤组织 淋巴管生成。
肿瘤组织中的VEGF-C和VEGF-D还来源于浸润的巨
噬细胞。
缺氧是许多细胞系产生VEGF的一个强烈的诱导因
VEGF-related factor，VRF)，VEGF-C(VEGF相关蛋 白，VEGF-related protein，VRP)，以及VEGF-D／ FIGF和VEGF-E等成员，它们共同构成VEGF家族。 VEGF主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌机 制作用于内皮细胞，在促进血管形成、抑制内皮细胞 的凋亡及提高血管通透性等方面发挥重要作用。