肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成[可修改版ppt]

SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine
促血管生成因子
血管内皮细胞生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 血管生成素 其他： MMP、PDGF、TGF、
TNF-、 HGF等
血管内皮细胞生长因子
VEGF
5种异构体 3种酪氨酸激酶受体 促进血管内皮细胞增殖 增高血管通透性 患者血清和尿液VEGF水平是判断
血管抑素 内皮抑素 其他：TIMP、PF-4、IL－12、
TSP－1等
血管抑素 angiostatin
纤溶酶原水解产物 38kD ,350个氨基酸 Kringle 区是关键结构
Structure of human plasminogen
Structure of angiostatinK1–4
Structure of angiostatin4:5
作 用 机 制
➢抑制ATP 合成酶活性 ➢抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移 ➢抑制内皮细胞增殖 ➢抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移 ➢诱导内皮细胞凋亡 ➢抑制血管生成素的产生
内皮抑素
endostatin
胶原XⅧ C末端酶切产物 20kD ,184个氨基酸 作用机制尚不清楚,可能包括
➢抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡
Normal Tumor
Tumor microvasculature is inefficient, chaotic and leaky
肿瘤新生血管生成机制
肿 癌基因活化和/或
瘤
抑癌基因失活
肿瘤 生长
新 血
缺氧
HIF-1
管
VEGF
生
成
内皮细胞活化增殖 血管通透性
触
发
纤维蛋白胶原渗出
机
制
血管生成
Angiogenesis: A Balanced Process
Activators
Inhibitors
• VEGF • bFGF • Angiopoietin • Matrix
metalloproteinase
• COX-2 • Integrins • Nitric oxide • Androgens and
loss of VEGF and veswk.baidu.comel death
stabilization of the capillary
destabilization with loss of Ang-1 and gain of Ang-2
VEGF
Ang-1
Ang-2
VEGFR
Ang receptor
血管生成抑制因子
碱性成纤维细胞生长因子
bFGF
155个氨基酸，18Kd 诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化 影响内皮细胞迁移，促进管腔形成 刺激内皮细胞分泌胶原酶 脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的
有效指标
血管生成素 Ang
4个成员：Ang1-4 2种受体：Tie-1和Tie-2(TEK) 在血管重建和稳定中起关键作用
部分肿瘤预后可靠指标
VEGF Receptors are Variably Ubiquituous
Recepto cell type r
VEGFR-1
Activated vascular endothelial cells
Dendritic cells Hematopoietic stem cells(HSCs)
VEGF、Ang-1、Ang-2 决定血管形成方向
➢高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡 血管增生 ➢高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2 血管成熟 ➢低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2 血管退化
proliferation and formation of primitive venous plexus
抗血管生成VS细胞毒药物
毒性低 肿瘤内血管不成熟，对药物敏感 放大效应 内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少 200余种抗血管生成药物在研究，40
余种进入临床试验阶段
estrogens
• TGF- • Others
• Thrombospondin-1 • Angiostatin • Endostatin • INF-,, and • Platelet factor 4 fragment • SPARC fragment • TIMPS • Vasostatin • Tumstatin • Canstatin • Others
Glomerular endothelial cells
VEGFR-2
Tumor cells vascular endothelial cells circulating endothelial precursors
Dendritic cells
Tumor cells
VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis
肿瘤持续生长
Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis
Gene ras scr erbB2/HER2 EGFR HPV16 bcr-abl n-myc,c-myc p53 PTEN vHL p16
Effect VEGFbFGF TSP-1 VEGF VEGF TSP-1 VEGFIL-8 bFGF VEGF VEGF VEGF TSP-1 VEGF TSP-1 VEGF VEGF VEGF
➢抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移 ➢抑制内皮细胞增殖
抗肿瘤血管生成基因治疗
The angiogenesis cascade
Sites of action of antiangiogenic chemotherapeutic agents
EC: endothelial cell TC: tumor cell PC:parental capillary NC: new capillary
肿瘤血管生成与抗 肿瘤血管生成
肿瘤生长依赖于新生血管形成
1971年，Folkman
肿瘤生长两阶段
➢ 血管前期 ➢ 血管期
血管生成——肿瘤转移关键步骤
MVD与肿瘤恶性表型密切相关 新生血管为肿瘤细胞提供转移通道
➢血管壁结构不完整 ➢加快淋巴回流
MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预 后的重要指标