周细胞在抗肿瘤血管生成中的研究进展

综埴 ◆
万方数据
周细胞在抗肿瘤血管生成中的研究进展
肿瘤新生血管生成过程中起着重要作用。 ２．１周细胞覆盖率
周细胞的覆盖率是反映血管成熟程度的一个重要指标， 多数肿瘤血管的周细胞覆盖率低，肿瘤血管床功能不成 熟‘”。但仅仅依据周细胞覆盖率来评价血管成熟度也有失 偏颇，事实上某些富含成熟血管的组织，如肺脏，周细胞覆盖
导通路．导致周细胞功能改变，即肿瘤血管对ＶＥＧＦ／ＶＥＧ— ＦＲ抑制剂敏感，是由于周细胞的功能异常，面与周细胞覆盖 率无关。
久性的，停用ＶＥＧＦ抑制剂后肿瘤ｍ管可能再生，只有将 ＶＥＧＦ抑制剂联合摧毁周细胞和基底膜的药物，才能永久抑 制肿瘤血管生成。 ３．２ ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ抑制剂
血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）及其受体（ＰＤＧＦＲ）在肿 瘤中发挥重要的作用，可促使周细胞募集和血管成熟。导致 肿瘤血管生成¨“。
Ａｂｒａｍｓｓｏｎ等口们将肿瘤细胞分别接种到ＰＤＧＦ缺陷小 鼠和正常小鼠，观察到两组小鼠的肿瘤体积并无明显差别， 而在ＰＤＧＦ缺陷小鼠中，周细胞覆盖率很低，且部分脱离血 管，并未沿基底膜形成血管，导致血管生成缺陷¨“”３；本实 验小鼠肿瘤血管可以耐受周细胞覆盖率的大幅度降低，直到 降低至９０％以上时才导致小鼠死亡［１“，说明低覆盖率周细 胞仍可发挥稳定血管的作用。
研究发现在周细胞覆盖新生血管苞芽时，Ｇ蛋白调节信
度、血管生长因子更具说服力。
２肿瘤血管中周细胞的特征厦作用 周细胞在肿瘤血管中普遍存在，是主要的内皮支持细
号５（ＲＧＳ５）表达上调ｎ“，使用ＶＥＧＦ抑制剂，抑制ＶＥＧＦ 表达后ＲＧＳ５表达降低，新生血管消失，提示周细胞一内皮细 胞的相互作用及血管成熟可能与ＲＧＳ５通路有关。
ｉｓ ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｐｅ“ｃｙｔｅ ｃｏＶｅｒａｇｅ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅＩｓ． Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００８，１１（２）：１４ｌ～１５１． １１ Ｅｒｂｅｒ Ｒ．Ｔｈｕｒｎｈｅｒ Ａ。Ｋａｔｓｅｎ ＡＤ。ｅｔ ８１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ ａｎｄ ＰＤＧＦ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｅｎｆｏｒｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｖｅｓｓｅｌ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｃｙｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉＶａＩ ｍｅｃｈ— ａｎｉｓｍｓ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００３．１７（１５）：３３８～３４０． １２ Ｍａｎｃｕｓｏ ＭＲ，Ｄａｖｉｓ Ｒ．Ｎｏｒｂｅｒｇ ＳＭ。ｅｔ ａ１．Ｒａｐｉｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅ一
正常组织血管中周细胞胞质与内皮细胞紧密相连，而在
肿瘤血管中周细胞与内皮细胞松散结合，单个周细胞往往与
若干个内皮细胞同时接触，为内皮细胞提供生存和稳定的信
号。
周细胞主要通过血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）和血小板
衍生生长因子（ＰＤ（ｊＦ）与内皮细胞相互作用。周细胞分泌的
１ 肿瘤血管的组成及特征 肿瘤血管由内皮细胞、周细胞／平滑肌细胞及基底膜组
肿瘤［”¨“＂等中得到证实，并已考虑用于临床试验［２…。抗肿 瘤血管生成治疗方案还应考虑肿瘤类型及肿瘤血管周细胞
覆盖率∽“。 联合靶向治疗周细胞和内皮细胞，共同降低肿瘤血管中
周细胞的覆盖率，减少成熟血管比例。破坏未成熟肿瘤血管，
抑制正在形成的肿瘤血管．从而增加抗血管生成治疗的疗
效．可能成为抗血管生成治疗新的方向。
矗■珥字杂志，２０１０．２０（１）：４９～５１
＠２０１０ ＣＨＩＮＥｓＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ｏＦ ＭｌＣＲＯＣＩＲＣＵＬＡｌｌＯＮ
周细胞在抗肿瘤血管生成中的研究进展
张令综述戈伟审校
［中图分类号］Ｒ７３０．５４
［文献标识码］ Ａ
［文章编号］ １００５—１７４０（２０１０）ｏｌ—００４９—５１
圆黼黼一麓
率并不高＂】。周细胞覆盖率还是反映血管重构的一个指标， 还与肿瘤细胞浸润、疾病进展有关［１］。 ２．２周细胞与内皮细胞在肿瘤血管中的相互作用
越曩厦学杂舂
２０ Ｊｏ年第２０卷第ｌ期
的接触，而停用ＶＥＧＦ抑制剂后，周细胞可能通过合成ＩＶ 型胶原和层粘连蛋白，促使基底膜形成，给血管再生提供一 个支架，从而导致肿瘤新生血管的形成，这个血管形成的过
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张令
程类似于雪旺氏细胞及基底膜促使神经纤维再生。 以上资料说明，ＶＥＧＦ抑制剂对肿瘤血管的作用不是永
４ Ｍｏ“ｋａｗａ Ｓ，Ｂａｌｕｋ Ｐ，Ｋａｉｄｏｈ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｐｅｒｉｃｙｔｅｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅＩｓ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｓＤｒｏｕｔｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒｓ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈ０１． ２００２，１６０（３）：９８５～１ ＯＯＯ．
５ Ｖｏｌｋｅｎ Ｎ，Ｋｒｉｓｔｉｎ Ｄ。Ｄｅｔｌｅｒ Ｄ．Ｐｅｒｉｃｙｔｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｃａｐｉＩｌａｒｙ ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ ｄｕ“ｎｇ ａｎｇｉｏｇｅｎｅ ｓＩｓ ｉｎ ｓｉｔｕ．Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ·１９９２。２７０ （５）：４６９～４７４．
成。肿瘤血管与正常血管不同，其血管扭曲变形、扩张、排列 紊乱、动静脉吻合异常、缺乏完整的周细胞覆盖【ｌ’２］。肿瘤新 生血管的数量和功能是肿瘤的独立预后因素，比微血管密
ＶＥＧＦ是肿瘤血管生成的重要驱动力。能促进内皮细胞存 活、增殖、迁移和稳定；内皮细胞分泌的ＰＤＧＦ作用于周细胞 表面的血小板衍生生长因子受体（ＰＩ）（；ＦＲ），促使其向内皮 细胞募集￡８＇９］。
６ Ｂａｇｌｅｙ ＲＧ．Ｒｏｕｌｅａｕ Ｃ．Ｍ。ｒｇｅｎｂｅｓｓｅｒ ＳＤ．ｅｔ ａＩ．Ｐｅｒｉｃｙｔｅｓ ｆｍｍ ｈｕｍａｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌＩ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ：Ａｎ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎ— ｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈ盯ａｐｙ．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ。２００６，７１（３）：１６３
最近研究显示。ＶＥＧＦ抑制剂可使周细胞表型正常，使 残留血管中周细胞与内皮细胞紧密连接…Ｊ，这与先前报道 用ＶＥＧＦ抑制剂使血管“正常化“一致ｆｌ“。抗血管生成药物 作用于肿瘤血管后，内皮细胞凋亡，周细胞丧失与肿瘤血管
［作者单位］武汉大学人民医院肿瘤科，邮政编码武汉４３００６０ 本文２００９—０８—１２收到，２００９—１ｌ一２３惨回，２００９一１２—１２接受
噩叠厦学杂志
２０ Ｊｏ罕帚朋卷第ｌ期
～１７４． ７ Ｅｂｅｒｈａｒｄ Ａ，Ｋａｈｌｅｒｔ Ｓ。Ｇｏｅｄｅ Ｖ。ｅｔ ａ１．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ａｎｇｉｏ—
ｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａ— ｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｕｍｏｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０００，６０ （５）：１ ３８８～１ ３９３． ８ Ｓｏｎｇ Ｓ，Ｅｗａｌｄ ＡＪ，Ｓｔａｌｌｃｕｐ Ｗ，ｅｔ ａ１．ＰＤ（ｊＦＲ ｂｅｔａ（＋）ｐｅｒｉＶａｓ— ｃｕｌａｒ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｅ“ｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｖａｓｃｕＩａｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００５。７（９）：８７０～８７９． ９ Ｂｅｒｇｅｒｓ Ｇ。Ｓ０ｎｇ Ｓ．Ｍｅｙｅｒ ＭＮ．ｅｔ ａ１．Ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｂｏｔｈ ｐｅ“ｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａＩ ｃｅＩｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ Ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｗｉｔｈ ｋｉ— ｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＪＣｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００３。ｌｌ“９）：１ ２８７～１ ２９５． １０ Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＴＳ，Ｂｒａｄｌｅｙ Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＧＳ，ｅｔ ａ１．ＲＧＳ５ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
胞覆盖率降低使血管“疏漏”通透性增加，导致肿瘤细胞容易 转移。
以前有学者认为，在新生血管形成过程中，周细胞在内 皮细胞形成血管腔后起着引导血管结构的作用［５］。但Ｒｅ— ｂｅｃｃａ等“３近年发现，即使在内皮细胞和内皮祖细胞没有激 活的情况下，周细胞也能启动肿瘤血管生成，表明周细胞在
高，覆盖率高时敏感性低。因而使用ＶＥＧＦ抑制剂可明显 抑制周细胞覆盖率较低的肿瘤血管，而对覆盖率高的肿瘤血 管抑制效果差。但有研究发现，对周细胞覆盖率较高的 ＲＩＰ—Ｔａ９２肿瘤和Ｉ。Ｉ。ｃ肿瘤，使用小分子酪氨酸激酶抑制 剂ＡＧ０１３７３６或ＶＥＧＦ抑制剂，可以抑制大部分肿瘤血 管¨］。其原因可能是ＶＥＧＦ抑制剂通过拮抗ＶＥＧＦ信号传
ＰＤ 瘤基质中表达口“，由于受器官特异微环境及肿瘤转移潜力
的影响，原发肿瘤中ＰＤＧＦＲ／磷酸化ＰＤＧＦＲ的表达比转移 灶高。蛋白质酪氨酸激酶抑制剂可通过抑制ＰＤＧＦＲ信号 作用于周细胞，减少周细胞的募集及与内皮细胞的接触，降 低周细胞覆盖率。从而破坏肿瘤血管的稳定，抑制肿瘤血管 的生成。单用伊马替尼或联合伊它替康可使肿瘤细胞和相 关基质细胞凋亡，降低周细胞覆盖率［１“。这些资料表明，阻 断ＰＤ（；ＦＲ／磷酸化ＰＤＧＦＲ信号通路可抑制肿瘤血管生成， 抑制肿瘤细胞生长和转移。
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本文第一作者简介： 张令（１９８７～）。女。汉族．在读硕上研究生．研究方向为肿瘤靶向治 疗
参考文献
ｌ Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ ＩＭ．Ｓａｌｖｅｓｅｎ ＨＢ，ａｎｄ Ａｋｓｌｅｎ ＬＡ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｒｏｌｉｆｅｒａ— ｔｉｏｎ ｉｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃ— ｅｒ Ｒｅｓ。２００６，６６（６）：３ ３０３～３ ３０９．
３ Ｂａｕｍａｎ ＪＥ．Ｅａｔｏｎ ＫＤ。Ｍａｒｔｉｎｓ ＲＧ．Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｐＩａｔｅｌｅ卜ｄｅ一 “ｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｎｏｎ—ｓｍａ儿ｃｅｌＩ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｒａｔｉｏｎａ— ｌｅ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，１３（１５）：４ ６３２～４ ６３６．