肿瘤的血管生成ppt课件
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病理学 肿瘤PPT课件
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可编辑
二、肿 瘤 的 扩 散
恶性肿瘤不仅在原发部位生长、累及邻近器官 和组织，而且还可通过多种途径扩散到其他部位。
(一)、局部浸润和直接蔓延
具有浸润性生长的恶性肿瘤细胞，沿组织间隙、 淋巴管、血管等浸润性生长并破坏组织的现象称直 接蔓延。
局部浸润的机制
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(二) 转 移
瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔等 通过多种途径扩散到身体其他部位，继续生长，形 成同样类型的肿瘤的过程称转移。
8
可编辑
第三节 肿瘤的分化与异型性
分化（differentiation)
肿瘤在形态和功能上表现出与某种正常组织的相似 之处，称分化。
分化程度（degree of differentiation)
指分化相似的程度。
9
可编辑
异型性（atypia）
肿瘤组织无论在细胞形态或组织结构上，与其发源 的正常组织有不同程度的差异，这种差异称异型性。
Pathology
肿瘤
(neoplasm)
1
可编辑
第五章 肿 瘤
目的要求：
掌握肿瘤的概念，肿瘤性与非肿瘤性生长的区别。肿瘤 的一般形态结构。肿瘤的异型性，生长与扩散。良恶性肿瘤 的区别。肿瘤的命名原则及分类。癌与肉瘤的区别。常见的 癌前病变，非典型增生及原位癌的概念。
重、难点：
肿瘤的概念、一般形态和结构，肿瘤的异型性及生长与 扩散，良恶性肿瘤、上皮与间叶性肿瘤的区别。
血管内皮细胞生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）
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（
四
演进 (progression)
）
演
恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵
可编辑
二、肿 瘤 的 扩 散
恶性肿瘤不仅在原发部位生长、累及邻近器官 和组织，而且还可通过多种途径扩散到其他部位。
(一)、局部浸润和直接蔓延
具有浸润性生长的恶性肿瘤细胞，沿组织间隙、 淋巴管、血管等浸润性生长并破坏组织的现象称直 接蔓延。
局部浸润的机制
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(二) 转 移
瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔等 通过多种途径扩散到身体其他部位，继续生长，形 成同样类型的肿瘤的过程称转移。
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第三节 肿瘤的分化与异型性
分化（differentiation)
肿瘤在形态和功能上表现出与某种正常组织的相似 之处，称分化。
分化程度（degree of differentiation)
指分化相似的程度。
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异型性（atypia）
肿瘤组织无论在细胞形态或组织结构上，与其发源 的正常组织有不同程度的差异，这种差异称异型性。
Pathology
肿瘤
(neoplasm)
1
可编辑
第五章 肿 瘤
目的要求：
掌握肿瘤的概念，肿瘤性与非肿瘤性生长的区别。肿瘤 的一般形态结构。肿瘤的异型性，生长与扩散。良恶性肿瘤 的区别。肿瘤的命名原则及分类。癌与肉瘤的区别。常见的 癌前病变，非典型增生及原位癌的概念。
重、难点：
肿瘤的概念、一般形态和结构，肿瘤的异型性及生长与 扩散，良恶性肿瘤、上皮与间叶性肿瘤的区别。
血管内皮细胞生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）
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（
四
演进 (progression)
）
演
恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵
病理学ppt课件肿瘤.ppt
即肿瘤性增生是一种单克 隆性增生，而非多克隆性增 生。
• 恶性肿瘤的自然史：四个阶段
1.特定靶细胞的转化 2.转化细胞的生长 3.局部浸润 4.远处转移
单个肿瘤细胞
30次复制
临床上能检出的最小肿瘤 （数mm大小）
10次复制
患者能负荷的最大肿瘤 1kg重
• 恶性肿瘤的自然史：四个阶段
1.特定靶细胞的转化 2.转化细胞的生长 3.局部浸润 4.远处转移
影响因素：部位、组织来源、性质、生长方 式 • 颜色：一般灰白，也可呈其它颜色 影响因素：组织来源、含血量、继发改变
• 硬度：悬殊较大 影响因素: 来源、实质与间质的比例等
• 肿瘤的包膜： 良性：大多数有完整包膜 恶性：一般无包膜
乳头状
囊状
多房性囊状
结节状
乳头状
分叶状
肥厚浸润型膀胱癌
息肉型胃癌
举例：垂体腺瘤、胰岛细胞瘤等。
二、恶性肿瘤(malignant tumor, MT)
1.局部影响： • 压迫、阻塞；破坏组织结构、造成溃疡和穿孔
等病变；出血和感染常见；疼痛。 2.全身影响： • 发热、体重下降、贫血、夜汗、恶病)：指严重消瘦、无力、贫 血和全身衰竭的状态。 ➢ 机制：出血、感染、发热、中毒、消耗、进食 减少、睡眠差、代谢紊乱；TNF的作用。
国际通用TNM分期 T：指原发灶（1-4） N：指淋巴结转移（0-3） M：指血行转移（0-2）
第四节 肿瘤对机体的影响
一、良性肿瘤（benign tumor,BT) 1.局部影响：
• 压迫、阻塞 • 出血感染少见
2.全身影响：主要指发生在内分泌腺的良性 肿瘤，通过瘤细胞产生过多的内分泌激素作 用于更广泛的部位引起全身影响。
• 恶性肿瘤的自然史：四个阶段
1.特定靶细胞的转化 2.转化细胞的生长 3.局部浸润 4.远处转移
单个肿瘤细胞
30次复制
临床上能检出的最小肿瘤 （数mm大小）
10次复制
患者能负荷的最大肿瘤 1kg重
• 恶性肿瘤的自然史：四个阶段
1.特定靶细胞的转化 2.转化细胞的生长 3.局部浸润 4.远处转移
影响因素：部位、组织来源、性质、生长方 式 • 颜色：一般灰白，也可呈其它颜色 影响因素：组织来源、含血量、继发改变
• 硬度：悬殊较大 影响因素: 来源、实质与间质的比例等
• 肿瘤的包膜： 良性：大多数有完整包膜 恶性：一般无包膜
乳头状
囊状
多房性囊状
结节状
乳头状
分叶状
肥厚浸润型膀胱癌
息肉型胃癌
举例：垂体腺瘤、胰岛细胞瘤等。
二、恶性肿瘤(malignant tumor, MT)
1.局部影响： • 压迫、阻塞；破坏组织结构、造成溃疡和穿孔
等病变；出血和感染常见；疼痛。 2.全身影响： • 发热、体重下降、贫血、夜汗、恶病)：指严重消瘦、无力、贫 血和全身衰竭的状态。 ➢ 机制：出血、感染、发热、中毒、消耗、进食 减少、睡眠差、代谢紊乱；TNF的作用。
国际通用TNM分期 T：指原发灶（1-4） N：指淋巴结转移（0-3） M：指血行转移（0-2）
第四节 肿瘤对机体的影响
一、良性肿瘤（benign tumor,BT) 1.局部影响：
• 压迫、阻塞 • 出血感染少见
2.全身影响：主要指发生在内分泌腺的良性 肿瘤，通过瘤细胞产生过多的内分泌激素作 用于更广泛的部位引起全身影响。
肿瘤血管生成基础知识
血管
新生血管向肿瘤供养
血管 血管
癌细胞通过血管扩散
“抗血管生成疗法”示意图
抗血管生成治疗的优势
1、血管内皮细胞基因组相对稳定，针对血管内皮细胞的治疗不 易产生耐药。 2、正常血管内皮细胞处于静止状态，肿瘤血管内皮细胞增殖活 跃，并会出现许多相对特意性的标记分子。如VEGF受体是正常 内皮细胞表达的50倍。 3、肿瘤血管本身是靶点，血液中的药物容易到达靶点并有较高 的浓度。 4、一个内皮细胞估计要饲养5-100个肿瘤细胞，针对内皮细胞的 治疗壁直接针对肿瘤的治疗效率更高。
血管内皮细胞的Notchl受体与Dll4 配体结合后，发生级联放大反应， 抑制细胞活化，防止过多的端细胞 形成血管突起。
当环境中VEGF浓度升高时，Ang 一2促进新生血管萌芽；当环境中 VEGF浓度降低时，Ang一2使血管 退化。 Ang-2和Tie-1可下调Ang-1介导 的Tie-2信号传导，Ang的作用还进 一步被VEGF-A和整合素调整。
肿瘤血管生成的启动
促血管生成因子和抗血管生成因子的动态平衡 决定肿瘤血管生成的开关。当二者之间的活性 达到平衡时。此开关处于关的状态。 当促血管生成因子活性占优势，有利于血管生 成时，抗血管生成因子就会启动血管生成。
影响肿瘤血管生成启动的因素
代谢刺激：低氧、低血糖、酸性环境 机械刺激；肿瘤增殖产生的压力 基因突变：癌基因和抑癌基因 肿瘤微环境细胞及因子作用
VEGF家族包括VEGF-A， VEGF-B(VEGF相关因子， VEGF-related factor， VRF)，VEGF-C(VEGF相关 蛋白，VEGF-related protein，VRP)，以及 VEGF-D／FIGF和VEGF-E 等成员，胎盘生长因子 (placentor growth factor， PIGF)，它们共同构成 VEGF家族。
肿瘤血管生成的基本过程
肿瘤血管生成的基本过程肿瘤就像一个贪婪的侵略者，它想要不断地扩张自己的领土，可这没有点“后勤保障”怎么行呢？于是肿瘤血管生成这个神奇又有点“邪恶”的过程就开始了。
肿瘤细胞就像是一群狡猾的小恶魔，它们先悄悄地释放出一些信号分子，这就好比是它们在空气中散布“诱人的香气”。
这些信号分子就像一个个小邮差，到处去传达“快来给我们送养分”的消息。
正常的血管内皮细胞呢，本来在自己的岗位上好好地工作着，就像一群老实巴交的小工匠。
可是一闻到这股“香气”，就像被施了魔法一样，开始变得躁动不安。
它们像是被糖果吸引的小孩子，慢慢朝着肿瘤细胞的方向迁移。
接下来，这些内皮细胞就像建筑工人要盖房子一样，开始进行增殖。
它们增殖的速度那叫一个快啊，就像吹气球一样，一下子就多了好多好多。
这时候的内皮细胞就像是一群忙碌的小蚂蚁，忙前忙后，分工明确。
然后呢，这些增殖后的内皮细胞就开始构建管道，这就好比是在建造一条条高速公路。
它们把管道一点点连接起来，就像搭积木一样，虽然没有真正的积木那么可爱，但这个过程却充满了一种奇特的“生命力”。
在这个构建过程中，还会有一些像“监工”一样的分子，它们确保血管壁构建得足够牢固，不会轻易坍塌。
这些分子就像严肃的教官，指挥着内皮细胞准确地完成任务。
随着血管一点点建成，肿瘤就像是得到了源源不断的物资补给。
那些营养物质和氧气就像一个个小包裹，顺着这些新建的“高速公路”欢快地奔向肿瘤细胞。
肿瘤细胞这个大魔王得到了这些补给后，就更加肆无忌惮地生长、分裂，就像一个永远填不满的黑洞。
而我们的身体呢，就像是一个还没反应过来的“大傻个”，在肿瘤血管生成这个过程中，一开始并没有有效地去阻止。
这就好比是小偷都已经在屋里偷东西了，主人还在呼呼大睡呢。
不过，科学家们可不会任由肿瘤这么嚣张。
他们就像超级英雄一样，正在努力寻找能够破坏肿瘤血管生成这个“邪恶计划”的方法。
一旦成功，那肿瘤这个大反派可就要倒霉咯，就像没了水的鱼，只能干瞪眼，无法再肆意妄为啦。
肿瘤 PPT课件
间变(anaplasia)：明显的异型性 称为间变。多为高度恶性肿瘤。
(一) 结构异型性
结构异型性：肿瘤的组织结构在空间排 列方式上与相应正常组织的差异
良性肿瘤组织结构的异型性小 恶性肿瘤的组织结构异型性大
（二） 细胞的异型性
(1) 细胞体积异常：增大、原始小细胞 (2) 细胞的多形性:大小形状不一 、瘤巨细胞 (3) 核增大，核浆比增加 ⑷ 核的多形性 ⑸ 核仁明显 ⑹ 核分裂像增多,见病理性核分裂
常见肿瘤的细胞遗传学改变
肺癌
del(3)(p14~23)
肾母细胞瘤
del(11)(p13)
肾癌
del(3)(p14~23)，t(3;5)(P13;q12)
隆突性皮纤维肉瘤 t(17;22)(q22;q13)
滑膜肉瘤
t(X;18)(P11;q11)
第五节 肿瘤的生长与扩散
一、肿瘤的生长 ㈠ 肿瘤的生长方式 膨胀性生长 外生性生长 浸润性生长
浸润性生长
恶性肿瘤的生长方式（细胞长入并破坏周围组 织—浸润）
特点：无包膜，界不清，活动度差，不易切除， 术后易复发。
手术中快速切片可帮助确定手术范围
浸润性生长；乳腺浸润性导管癌
膨胀性生长
外生性生长
浸润性生长
性质
良性
良、恶性
恶性
结节状、有包膜，乳头状、息肉状、溃疡状、蟹足状，
大体
分界清楚 蕈伞状、溃疡状 无包膜，分界不
肿瘤性增殖
非肿瘤性增殖
增生
单克隆性
多克隆性
分化程度
失去分化成熟能力 分化成熟
与机体协调性 相对自主性
具有自限性
病因去除
持续生长
停止生长
形态结构功能 异常
(一) 结构异型性
结构异型性：肿瘤的组织结构在空间排 列方式上与相应正常组织的差异
良性肿瘤组织结构的异型性小 恶性肿瘤的组织结构异型性大
（二） 细胞的异型性
(1) 细胞体积异常：增大、原始小细胞 (2) 细胞的多形性:大小形状不一 、瘤巨细胞 (3) 核增大，核浆比增加 ⑷ 核的多形性 ⑸ 核仁明显 ⑹ 核分裂像增多,见病理性核分裂
常见肿瘤的细胞遗传学改变
肺癌
del(3)(p14~23)
肾母细胞瘤
del(11)(p13)
肾癌
del(3)(p14~23)，t(3;5)(P13;q12)
隆突性皮纤维肉瘤 t(17;22)(q22;q13)
滑膜肉瘤
t(X;18)(P11;q11)
第五节 肿瘤的生长与扩散
一、肿瘤的生长 ㈠ 肿瘤的生长方式 膨胀性生长 外生性生长 浸润性生长
浸润性生长
恶性肿瘤的生长方式（细胞长入并破坏周围组 织—浸润）
特点：无包膜，界不清，活动度差，不易切除， 术后易复发。
手术中快速切片可帮助确定手术范围
浸润性生长；乳腺浸润性导管癌
膨胀性生长
外生性生长
浸润性生长
性质
良性
良、恶性
恶性
结节状、有包膜，乳头状、息肉状、溃疡状、蟹足状，
大体
分界清楚 蕈伞状、溃疡状 无包膜，分界不
肿瘤性增殖
非肿瘤性增殖
增生
单克隆性
多克隆性
分化程度
失去分化成熟能力 分化成熟
与机体协调性 相对自主性
具有自限性
病因去除
持续生长
停止生长
形态结构功能 异常
病理生理学ppt课件 第四章 肿瘤1
良性肿瘤与恶性肿瘤的区别
继发改变 转移 复发 对机体 影响
良性肿瘤 很少见 不转移 很少复发 较小 局部压迫 阻塞
恶性肿瘤 常见出血、坏死等
常有转移 较多复发 较大 坏死、出血 恶病质
交界性：(borderline tumor) 浆液性乳头状囊腺瘤
相对性：基底细胞癌很少转移 可变性：良性→恶性。
不对称性 多极性 顿挫性等 对诊断恶性肿瘤具有重要的意义 。
(3) 细胞质的改变:
核蛋白↑→嗜碱性。 一些肿瘤细胞可产生异常分泌物或代谢产物 而具有不同特点，如激素、粘液、糖原、脂质、 角质和色素等，有助于对其进行区别。
淋巴结转移性腺癌（黏液腺癌）
黑色素瘤
二、肿瘤的生长和播散
（一）肿瘤的生长速度 各种肿瘤的生长速度有较大差别，取
肠腺癌
（一）组织结构的异型性:
指肿瘤组织在空间排列方式上（包括极 向、器官结构及其与间质的排列等方面） 与其来源的正常组织的差异。
良性肿瘤的细胞异型性不明显，诊断的 主要依据是其组织结构的异型性。
恶性肿瘤组织结构异型性明显，瘤细胞排 列更为紊乱，失去正常的排列结构、层次 或极向。
绒毛状腺瘤
上为肠腺瘤 下为肠腺癌
决于肿瘤细胞的分化成熟程度。 良性肿瘤可长达几年甚至十几年。 如短期内生长突然加快，应考虑有恶
变的可能。
1．肿瘤生长的动力学
（1）肿瘤细胞倍增时间：恶性转化 细胞的生长周期与正常细胞一样分。 多数恶性肿瘤的倍增时间并不比正 常细胞更快，而是与正常细胞相似 或比正常细胞更慢。
（2）生长分数：指肿瘤群体细胞中处于增殖阶段 (S期+G2期)的细胞比例。 生长分数越大，肿瘤生长越迅速；反之，则生长 缓慢。在细胞恶性转化初期，绝大多数细胞处于 复制期，所以生长分数很高。但随着肿瘤的持续 生长，不断有瘤细胞发生分化而离开增殖阶段， 使得大多数肿瘤细胞处于G0期。 例：放疗+手术→化疗
第五章 肿瘤pptppt课件
-
7
肿瘤的肉眼形态（示意图）
-
8
polypous
papillary
villous
cauliflower
volca- nic
ulcerated9
nodula r
infiltrating
-
lobular
cysti c
10
3. 颜色和质地：良性肿瘤一般接近其来源的组织 ，恶性肿瘤切面多呈灰白或灰红
*有的肿瘤细胞浆内可见提示肿瘤来源的细胞器 ，如神经内分泌颗粒，（神经内分泌瘤）张力原纤维 和桥粒（鳞癌），微丝和密体（平滑肌来源肿瘤）。
-
26
第三节 肿 瘤 的 生 长 与 扩 散
一、肿瘤生长的生物学
典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分成几个 阶段：
细胞的恶性转化 转化细胞的克隆性增生
局部浸润
远处转移
-
30
二、肿瘤的生长方式和扩散
生长速度：主要决定于肿瘤细胞的分化成熟度 良性肿瘤——生长慢 （生长速度突然加快――恶变） 恶性肿瘤——生长快
-
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肿瘤的生长方式
良、恶性 义
方式
特点
临 床意
膨 大多见于良 “土豆” 结节状，边界清 可推动
胀
性肿瘤
“吹气球” 有包膜
易切净
性
不复
发
浸
大多见于恶 “树根”
边界不清
动
润
性肿瘤
净
“蟹足”
无包膜
性
不易推 不易切 易复发
外 良性：乳头状、息肉状、-蕈状
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乳 腺 癌
子宫平滑肌瘤
乳 腺 癌
-
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肿瘤的扩散：恶性肿瘤
肿瘤细胞分泌因子促进血管生成机制
肿瘤细胞分泌因子促进血管生成机制一、肿瘤细胞与血管生成的关系肿瘤细胞的生长和扩散依赖于充足的血液供应，而血管生成是肿瘤获取营养和氧气的关键途径。
肿瘤细胞通过分泌多种因子来促进血管生成，这些因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。
这些因子能够激活血管内皮细胞，促进其增殖、迁移和形成新的血管结构。
1.1 肿瘤微环境中的血管生成肿瘤微环境是一个复杂的系统，包括肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及细胞外基质等。
在这一环境中，肿瘤细胞与周围细胞和基质相互作用，共同影响血管生成的过程。
肿瘤细胞分泌的因子能够改变微环境，使其更有利于血管生成。
1.2 血管生成因子的作用机制血管生成因子通过与血管内皮细胞表面的受体结合，激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
例如，VEGF与其受体VEGFR结合后，能够激活PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路，促进血管内皮细胞的存活和增殖。
1.3 肿瘤血管的特殊性肿瘤血管与正常血管相比，具有不规律的形态、不稳定的血管壁和异常的血流动力学特性。
这些特点使得肿瘤血管更容易发生渗漏，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供了条件。
二、肿瘤细胞分泌因子的分类与功能肿瘤细胞分泌的因子种类繁多，它们在促进血管生成中发挥着不同的作用。
以下是一些主要的肿瘤细胞分泌因子及其功能：2.1 血管内皮生长因子（VEGF）VEGF是促进血管生成的最关键因子之一。
它能够促进血管内皮细胞的增殖、迁移和血管管腔的形成。
VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等，它们通过与不同的VEGFR受体结合，发挥不同的生物学功能。
2.2 成纤维细胞生长因子（FGF）FGF家族包括多种成员，如FGF-1、FGF-2等，它们通过与FGFR受体结合，促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
FGF还参与调节细胞外基质的合成和降解，影响血管的稳定性。
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2、VEGF的mRNA经过不同的剪接可形成5种VEGF 异构体，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、 VEGF189、VEGF206。
肿瘤的血管生成
20
VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
肿瘤的血管生成
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⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
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⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
肿瘤的血管生成
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⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
肿瘤的血管生成
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促肿瘤血管生成的生长因子
㈠ 血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂 因子 。
肿瘤的血管生成
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VEGF家族的简介
1、VEGF家族包括6大成员：VEGF-A、VEGF-B、 VEGF-C、VEGF-D、 VEGF-E和PIGF，其全部为二 聚体糖蛋白，其中VEGF-A是发现最早，通常文献 中的VEGF即指的是VEGF-A；
肿瘤的血管生成
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⑺拟血管生成
研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管 生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生 成模式。黑色素瘤细胞通过自身变形并与细胞外基质相互作 用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重建肿 瘤的微循环，并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液 供应，并将这个过程命名为血管生成拟态(vasculogenic mimicry)。
肿瘤的血管生成
5
肿瘤血管生成的机制
血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于促血管生 成活性的内源性分子与抗血管生成分子的共同调控之下，这 些分子之间的动态平衡构成了血管生成“开关”，决定着肿 瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子活性达 到平衡时，此开关处于“关”的状态；若促血管生成的活性 占优势，此开关处于“开”的状态。
8
肿瘤的血管生成
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肿瘤血管形成的特征
⑴ 失控性 肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血 管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的 。
肿瘤的血管生成
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⑵ 不成熟性
不规则、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微 结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细 血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉， 不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的 物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度）。
肿瘤的血管生成
肿瘤的血管生成
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血管生成(angiogenesis)
是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新 的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可 发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心 肌梗塞后和糖尿病。
肿瘤的血管生成
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血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素
肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血 管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤 得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。
肿瘤的血管生成
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⑹ 血管内皮细胞的异质性
异质性是其突出的生物学特性，主要表现在内皮细 胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官 的肿瘤组织中，其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原 性，说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移 时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用或 由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。
肿瘤的血管生成
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血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和 基质重塑产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆， 通道外基底膜PAS染色为阳性。
肿瘤的血管生成
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肿瘤血管形成的影响因素及调控机制
肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子调 节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。
已经报道的有30多种血管生成因子： VEGF、bFGF、 pDGF 、HGF 、TNF、IL－8等。其中bFGF、pDGF 、 HGF 等通过刺激VEGF的表达或募集相关的细胞而间接发挥 促血管生成，而 VEGF及受体家族成员、Ang及受体家族成 员（主要为Tie-2）及Notch信号途径对血管生成起直接作 用。
肿瘤无血供，仅靠弥 散获取营养时，体积 不超过2mm3，处于 静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应 肿瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤 迅速生长并可发 生侵袭、转移
肿瘤的血管生成
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肿瘤的血管生成
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随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管
形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高，抗血管生成治 疗成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制 剂有可能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿 瘤提供有效手段。
肿瘤的血管生成
6
肿瘤的血管生成
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肿瘤血管生成的基本过程
• 血管生成（平衡被打破）
• （1）微血管周围基底膜及细胞外基质（ECM）的局部降解， 产生基底膜缝隙；
• （2）内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质； • （3）内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖； • （4）毛细血管的成熟器官化构建。
肿瘤的血管生成
肿瘤的血管生成
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VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
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⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
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⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
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⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
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促肿瘤血管生成的生长因子
㈠ 血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂 因子 。
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VEGF家族的简介
1、VEGF家族包括6大成员：VEGF-A、VEGF-B、 VEGF-C、VEGF-D、 VEGF-E和PIGF，其全部为二 聚体糖蛋白，其中VEGF-A是发现最早，通常文献 中的VEGF即指的是VEGF-A；
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⑺拟血管生成
研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管 生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生 成模式。黑色素瘤细胞通过自身变形并与细胞外基质相互作 用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重建肿 瘤的微循环，并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液 供应，并将这个过程命名为血管生成拟态(vasculogenic mimicry)。
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肿瘤血管生成的机制
血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于促血管生 成活性的内源性分子与抗血管生成分子的共同调控之下，这 些分子之间的动态平衡构成了血管生成“开关”，决定着肿 瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子活性达 到平衡时，此开关处于“关”的状态；若促血管生成的活性 占优势，此开关处于“开”的状态。
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肿瘤血管形成的特征
⑴ 失控性 肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血 管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的 。
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⑵ 不成熟性
不规则、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微 结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细 血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉， 不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的 物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度）。
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血管生成(angiogenesis)
是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新 的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可 发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心 肌梗塞后和糖尿病。
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血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素
肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血 管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤 得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。
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⑹ 血管内皮细胞的异质性
异质性是其突出的生物学特性，主要表现在内皮细 胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官 的肿瘤组织中，其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原 性，说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移 时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用或 由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。
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血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和 基质重塑产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆， 通道外基底膜PAS染色为阳性。
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肿瘤血管形成的影响因素及调控机制
肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子调 节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。
已经报道的有30多种血管生成因子： VEGF、bFGF、 pDGF 、HGF 、TNF、IL－8等。其中bFGF、pDGF 、 HGF 等通过刺激VEGF的表达或募集相关的细胞而间接发挥 促血管生成，而 VEGF及受体家族成员、Ang及受体家族成 员（主要为Tie-2）及Notch信号途径对血管生成起直接作 用。
肿瘤无血供，仅靠弥 散获取营养时，体积 不超过2mm3，处于 静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应 肿瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤 迅速生长并可发 生侵袭、转移
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随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管
形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高，抗血管生成治 疗成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制 剂有可能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿 瘤提供有效手段。
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肿瘤血管生成的基本过程
• 血管生成（平衡被打破）
• （1）微血管周围基底膜及细胞外基质（ECM）的局部降解， 产生基底膜缝隙；
• （2）内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质； • （3）内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖； • （4）毛细血管的成熟器官化构建。
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