肿瘤血管生成及抗血管生成治疗
浅谈：抗血管生成改善肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的应用
浅谈：抗血管生成改善肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的应用免疫疗法已经成为肿瘤学的主要治疗方式，然而，目前大多数癌症患者并没有从这些治疗中获益。
在大多实体瘤患者中，血管异常能帮助肿瘤来逃避免疫系统的攻击。
这些异常源于血管生成因子的升高，如VGEF和血管生成素2(ANG2)。
使用针对这些分子的药物可以提高免疫治疗的响应能力。
部分原因是，此类药物可以使异常的肿瘤血管系统正常化，来增加免疫效应细胞的浸润，即将免疫抑制的肿瘤微环境(TME)转变为免疫增强的肿瘤微环境。
异常的肿瘤脉管系统肿瘤的生长和发展离不开血管的补给。
肿瘤血管不仅提供氧气和营养物质，并清除废物，而且为所谓的癌症干细胞提供了有利的环境，为肿瘤细胞的转移和免疫细胞的浸润提供通道。
血管结构和功能异常会通过损害灌注来促进肿瘤的恶化，从而导致肿瘤缺氧和低pH值。
图1 血管生成因子对各种免疫细胞的直接影响（如有侵权，请联系删除）首先，肿瘤血管的渗漏，再加上淋巴引流功能紊乱，导致TME间质流体压力升高。
肿瘤细胞能够克服这些条件，甚至通过多种机制获得比非恶性细胞更强的生存优势。
异常的血管和受损的灌注也可以限制细胞毒性药物和免疫细胞从血液循环进入肿瘤，从而限制它们的抗癌活性。
其次，异常的TME可能会调节这些药物和免疫细胞在肿瘤中积累后的有效性。
例如，许多药物和免疫细胞需要足够的氧气来杀死癌细胞。
另外，各种不同类型的细胞在应对缺氧和低pH值时产生的细胞因子在进入循环系统前(图1&2)后(图3)会导致免疫抑制。
最后，异常血液和淋巴管能通过多个机制促进肿瘤的浸润和转移。
例如，由于缺陷的脑内淋巴系统的引流不足，从肿瘤中流出的液体可以将癌细胞转移到附近的肿瘤淋巴血管，从而促进癌细胞的转移。
异常渗漏的血管也可以促进脱落的癌细胞进入血液；进入系统循环后，一些肿瘤细胞可以传播到远端器官并形成转移性肿瘤。
像VGEF这样的细胞因子，从TME渗透到全身循环，也可以增强转移性癌细胞从血管中流出转移到远端器官。
肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一)
肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一)【摘要】肺癌与其它实体瘤一样，其发生、发展和转移均依赖于血管生成，当肿瘤直径达到一定大小时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。
肺癌血管生成是一个极其复杂的过程，受多种正性和负性血管生成因子的调控。
因此，抑制血管生成过程中关键步骤阻断肿瘤血管生成，从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，已成为近年来癌症治疗的新策略。
本文就近年来此领域的最新研究进展做一综述。
【关键词】肺癌血管生成抗血管生成肺癌（Lungcancer）是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一。
1971年，Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期。
静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2mm，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽。
许多研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加1]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。
一肺癌血管生成调控1.VEGF血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的VEGF家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。
其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用2]。
VEGF为低氧诱导的生长因子，分子质量为34～46Ku，由于其mRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。
《肿瘤的血管生成》课件
病理组织学检查
通过病理组织学检查，观 察肿瘤组织中的血管密度 、形态和结构，判断肿瘤
血管生成的情况。
肿瘤血管生成的治疗策略
抑制血管生成
通过抑制血管内皮生长因子的表 达或抑制其受体，阻止肿瘤血管 的生成，从而抑制肿瘤的生长和 扩散。
抗血管生成药物
研发针对肿瘤血管生成的特异性 药物，直接抑制肿瘤血管的生长 和功能，达到治疗肿瘤的目的。
管腔形成
内皮细胞重新排列形成管腔结构，完成新 血管的构建。
04
肿瘤血管生成的诊断与治疗
肿瘤血管生成的诊断方法
影像学检查
通过CT、MRI和PET等影 像学检查，观察肿瘤内部 的血管形态和血流情况， 判断肿瘤的血管生成状态
。
生物标志物检测
检测血液或组织中的生物 标志物，如血管内皮生长 因子（VEGF）等，评估肿
肿瘤细胞旁分泌机制还涉及到一些细胞因子的释放，如白细 胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些 细胞因子可以吸引免疫细胞和内皮细胞等，促进血管生成和 肿瘤生长。
肿瘤细胞诱导血管生成因子
肿瘤细胞通过诱导血管生成因子的表达，如VEGF、bFGF 、PDGF和TGF-β等，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分 化，进而诱导新血管的形成。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径
涉及多种生长因子和细胞因子信号转导，与肿瘤血管生成密切相关。
血管生成的细胞生物学过程
内皮细胞增殖
在肿瘤组织中，内皮细胞受到刺激后增殖 ，形成新的血管。
基质降解
内皮细胞通过分泌蛋白水解酶降解细胞外 基质，为新血管的形成创造空间。
细胞迁移
内皮细胞从原有血管向肿瘤组织迁移，形 成新的血管。
乳腺癌抗血管生成治疗
化疗+安慰剂 N=362
1. J Clin Oncol. 2011;29(32):4286-93
#P=0.3741
舒尼替尼用于晚期乳腺癌二、三线治疗的研究
均未取得显著疗效
纳入患者
治疗方案
ORR（%） PFS（月） OS（月）
Burstein HJ
20081
Yardley DA 20122
Crown JP 20133
cancer • No prior chemotherapy or biologic therapy for advanced breast cancer • Primary endpoint: Investigator-Assessed PFS
1. Mackey JR et al. SABCS 2013. Abstract S5-04
（AVADO and
RIBBON-1 only）*
*~50% of patients received bevacizumab at crossover Primary endpoint: PFS
HR for PFS relatively similar across trials
贝伐珠单抗联合化疗均显著延长PFS，提高ORR
Blind Ram Placebo IV q3wks
Progressio n Disease
Or Unaccepta ble Toxicity
Or Consent Withdraw
Followup for PD and for OS
• Multicenter，randomized，double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial • HER2-negative, unresectable, locally-recurrent or metastatic breast
抗血管生成作用-概述说明以及解释
抗血管生成作用-概述说明以及解释1.引言1.1 概述引言概述抗血管生成作用是指一种特定的生物活性物质或药物对血管生成过程的抑制作用。
血管生成是机体生理过程中的重要一环，它在正常生长发育、组织修复以及病理情况下起着至关重要的作用。
然而，异常的血管生成与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤、心脑血管疾病和炎症性疾病等。
在过去的几十年里，抗血管生成作用成为了生物药理学和药物研发领域的热点研究方向。
众多研究表明，抗血管生成作用可有效地抑制肿瘤的生长和转移，因此成为了抗肿瘤治疗的重要策略之一。
此外，抗血管生成作用还可用于治疗其他与异常血管生成相关的疾病，如糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等。
本文将重点介绍抗血管生成作用的定义、作用机制以及其在疾病治疗中的应用前景。
首先，将介绍相关的背景知识，让读者对血管生成及其重要性有更深入的了解。
接下来，将从定义和作用机制两个方面系统地解析抗血管生成作用。
最后，将总结抗血管生成作用在疾病治疗中的重要性，并展望未来在该领域的研究方向，以期为临床应用提供更好的理论和实践依据。
通过对抗血管生成作用的概述，我们可以更好地认识其在疾病治疗中的重要作用，为进一步的研究和应用提供指导和启示。
希望本文能够对读者对抗血管生成作用有更全面和深入的了解。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构的目的是为了给读者提供一个概览，让读者对整篇文章的内容有一个清晰的了解。
文中将包含以下几个主要部分：1. 引言部分：介绍本篇文章的研究背景和意义，引发读者对抗血管生成作用的兴趣。
2. 正文部分：详细阐述关于抗血管生成作用的相关知识和内容。
主要包括抗血管生成作用的定义、抗血管生成作用的作用机制、以及与抗血管生成作用相关的研究进展和发现。
3. 结论部分：对抗血管生成作用的重要性进行总结，总结已有研究的成果和发现，并提出未来的研究方向和应用前景的展望。
通过以上结构，读者可以对抗血管生成作用有一个全面的了解，从研究背景到具体的作用机制，再到未来研究的方向和应用前景，使读者对这一领域有一个整体的把握。
肿瘤细胞的新生血管生成和治疗机制
肿瘤细胞的新生血管生成和治疗机制肿瘤是一种极为恶性的疾病，可由多种组织类型形成。
在恶性组织形成过程中，细胞的生长和分裂被异常促进，导致肿瘤扩张和转移。
与此同时，肿瘤细胞新生血管生成也发生了明显的改变。
在本文中，我们将讨论肿瘤细胞新生血管生成的机制和治疗方法。
一、肿瘤细胞新生血管生成机制细胞新生血管生成是一种生理学过程，在此过程中，成血管需要外周血管内皮细胞和外周母细胞构成。
肿瘤细胞往往通过新生血管生成来满足其生长和营养需求。
肿瘤细胞的新生血管生成与外周血管内皮细胞的新生血管生成相比差异明显。
在新生血管生成的过程中，肿瘤细胞通常是通过产生一种名为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质来诱导血管生成。
VEGF在体内广泛存在，它通过与血管内皮细胞相关受体VEGFR1和VEGFR2结合来刺激血管生成。
肿瘤细胞病变过程中产生的大量VEGF可以促进外周母细胞乃至肿瘤新生血管的形成。
此外，肿瘤细胞还通过其他途径诱导新生血管的形成，如基质金属蛋白酶诱导的Ang-1和Ang-2水平的变化等。
肿瘤细胞新生血管生成的过程不仅包括VEGF的产生，还包括细胞外基质，纤维蛋白溶酶体（u-PA）、组织型纤维蛋白溶酶体（t-PA）等基质金属蛋白酶的功能。
基质金属蛋白酶不仅可以溶解基质层，也可以通过释放活性配体来调节Ang-1、Ang-2、VEGF等生长因子及其受体的水平。
二、肿瘤细胞新生血管生成治疗方法肿瘤治疗的目标之一是抑制肿瘤细胞新生血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。
现有的治疗方法主要包括以下几种。
1.抑制VEGF和其受体（VEGFR）的药物多种已经FDA批准使用的VEGF抑制剂已经用于治疗肿瘤。
这些药物可通过与VEGF及其受体结合而抑制VEGF/VEGFR信号通路的活性，从而减少血管内皮细胞和血管生成，限制肿瘤形成进程。
其中最为常见的VEGF抑制剂是Bevacizumab，已经广泛应用于包括结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等在内的多种癌症的治疗中。
肿瘤血管基础知识
肿瘤血管基础知识肿瘤血管是指在恶性肿瘤中形成的血管网络。
了解肿瘤血管的基础知识对于我们认识肿瘤的发展机制以及癌症治疗的研究具有重要意义。
本文将介绍肿瘤血管的形成机制、结构特点以及其在肿瘤生长和治疗中的作用。
肿瘤血管的形成机制是肿瘤细胞通过血管生成过程，即血管形成过程。
正常情况下，新生血管的形成主要依赖于体内的血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、骨髓衍生生长因子（bFGF）等。
在肿瘤的生长过程中，肿瘤细胞也会分泌这些血管生成因子，刺激周围的正常血管发生新生血管生成，供应肿瘤所需的营养和氧气。
此外，肿瘤细胞还可直接形成血管。
这种过程被称为"凝胶转生"，在凝胶转生中，肿瘤细胞分化为内皮细胞，形成管状结构。
肿瘤血管的结构特点与正常血管有所不同。
肿瘤血管通常异常扭曲，呈现出不规则的形状。
肿瘤血管的内皮细胞形态也较为异常，细胞连接不稳定，容易发生血管渗漏。
此外，肿瘤血管比正常血管更为脆弱，容易破裂出血。
肿瘤血管的壁厚度较正常血管薄，内、外基底膜不完整，使得癌细胞可以轻易穿过血管壁进入血液循环系统，从而实现转移和迁徙。
肿瘤血管在肿瘤生长和治疗中起到重要的作用。
首先，肿瘤血管可以为肿瘤提供足够的营养和氧气，使得肿瘤细胞能够持续生长和扩散。
其次，肿瘤血管的异常构造使得抗癌药物的输送受到限制，导致肿瘤对药物的抵抗性增加。
此外，由于肿瘤血管的不稳定性，药物也更易渗漏到周围组织，导致副作用的发生。
因此，研究肿瘤血管的结构和功能，开发针对肿瘤血管的靶向治疗药物，成为当前癌症治疗领域的研究热点。
目前，针对肿瘤血管的治疗主要包括抗血管生成和抗血管破坏两个方面。
抗血管生成治疗主要通过抑制血管生成因子的作用来达到抑制肿瘤血管生成的目的。
目前应用较多的抗血管生成治疗药物有贝伐珠单抗和曲妥珠单抗。
抗血管破坏治疗主要通过破坏肿瘤血管网络来减少肿瘤的供血，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
常用的抗血管破坏治疗方法包括介入治疗和光动力疗法。
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
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❖ 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
•Angiogenesis is 1 of the 6 acquired cellular capabilities leading to malignant growth
Tumor Angiogenesis
Poor blood supply
Proliferated blood supply
Normal and Tumor Vasculature
肿瘤新生血管的特点
❖ 结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻 合；
❖ 通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络，造成间质 高压，有利于肿瘤细胞的扩散和转移，但是抗癌药物 通过的障碍；
肿瘤新生血管的特点
正常人体的血管内皮细胞的 倍增时间大约为一年，而肿 瘤的血管内皮细胞倍增时间 仅为4天。
概述
❖1973 年研究人员首次从脐静脉分离培养内皮细胞 成功。1979 年,福克曼等建立了毛细血管内皮细 胞长期培养,内皮细胞培养的成功极大地促进了血 管生成的研究。此后,一系列的血管生成模型相继 出现,如经典的鸡胚绒毛尿囊膜 (chickchorioallantoic membrane ,CAM) 模型、角 膜移植模型、皮下基质胶(Matrigel)模型等。
Angiogenesis Pioneer
Dr. Judah Folkman Boston Children’s Hospital
Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院
(NAS)院士 1970’s Postulated process of angiogenesis in cancer tumors
肿瘤血管生成及抗血管生成治疗
四川大学华西医院胸部肿❖肿瘤血管生成机理 ❖血管生成与肿瘤生长及转移的关系 ❖抗肿瘤血管生成疗法 ❖抗肿瘤血管生成治疗的策略
掌握的要点
❖ 肿瘤血管生成的定义 ❖ 肿瘤血管生成的特点 ❖ 肿瘤血管生成的步骤 ❖ 肿瘤血管生成的调控机制 ❖ 什么是VEGF ❖ 什么是TAI（血管生成抑制剂） ❖ 现有的TAI及临床应用现状 ❖ 抗血管生成治疗存在的问题
❖ 离体细胞生长的条件有什么？温度、PH、渗透压、营养
物、水、光、气体、无菌条件。
❖ 营养物和氧气提供的途径有？弥散作用；血流灌注
❖ 实体肿瘤形成早期为无血管生长期，在此期肿瘤 可以通过弥散作用获得充足的营养和氧气，并及 时运走代谢产物，但此时肿瘤体积很少超过2-3 mm3，细胞数量保持在几百万个。
1983 identified growth factors stimulating new capillary growth
❖ 古希腊伟大的思想家、科学家亚里士多德(Aristole ,公元前 384～前322)在他的著作《Parts Of Animals》中详细地记 录了从鸡蛋到小鸡孵出期间鸡胚的血管发展情况。1868 年,希斯(His) (1831～1904) 作了可能是人类早期对鸡胚血 管发育最为详尽的研究。
❖ 当体积增加到2-3mm3时，肿瘤已不能单纯依靠 弥散作用获取氧气和营养物质，如果没有血管长 入，肿瘤组织将保持休眠状态或发生退化。而若 有新生血管长入肿瘤组织, 肿瘤将迅速生长, 并且 其浸润和转移能力也大为加强。
Several critical mechanisms are involved in tumor growth
❖1971 年,福克曼在总结自己和前人观察基础上大 胆地提出了肿瘤血管生成的理论,即:肿瘤生长和转 移都依赖于血管生成,抗血管生成可起到治疗肿瘤 的作用
❖ Folkman J . Tumor angiogenesis : Therapeutic implication. N Engl J Med ,1971 ,285 :1182 – 1186.
❖ 肿瘤是什么？肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，
局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致 其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性 的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。 一般将 肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。
❖ 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。
❖ 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
❖20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管,对血管生成进行定性定量是可
能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引起的炎性反应,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟,不可能成为治 疗的靶点。
❖ 有意思的是,在肿瘤血管生成领域的很多重要发现 都出乎人们的意料。TNP - 470 是人类发现的第 一种特异性地抑制血管内皮细胞生长的物质,也是 第一个进入临床实验的抗血管生成药物。TNP 470 的发现是科学史上又一个“偶然”的例子。 福克曼实验室的英格勃( Ingber) 在一次培养内皮 细胞时,偶然发现细胞被真菌污染,引起内皮细胞的
❖ 1863 年病理学家魏尔啸( Virchow , 1821 ～ 1902 ) 在他 的著作《DieKrankhaften Greschwulste》中描述了肿瘤具 有丰富的血管的现象。20 世纪40 年代,一些研究人员已经 认识到肿瘤可诱导血管生成,但他们认为是一种炎性反应, 是肿瘤生长的副作用。