大输液生产过程影响澄明度的因素及控制措施

大输液生产过程影响澄明度的因素及控制措施

大输液是指由静脉大剂量输入体内的灭菌注射制剂。它的质量好坏直接关系到病人的身体健康和生命安全。在大输液生产中，澄明度是一个突出的问题。澄明度不合格输液中的不溶性微粒进入人体后，通过血液循环可引起肺肉芽肿、肺动脉瓣闭锁不全、脑血栓，或粘附在组织中形成病变，甚至造成死亡。《中国药典》1985年起对大输液澄明度检查合格后进行不溶性微粒检查，并对微粒的大小及数量进行严格控制，以策安全。而且随着医药改革的不断推进，对药品质量要求更加严格，标准越来越高。《中国药典》2005年版对输液中可见异物有了新的规定，这对我们如何控制输液中的可见异物提出了更高的要求。通过研究实验认为应对以下六方面进行控制和解决。

1生产工艺用水

注射用水是用来溶解原料的物质，其品质优劣直接影响着产品质量和澄明度的好坏，它是影响输液澄明度的最基本因素。如果水质不符合药典要求，如混有颗粒杂质，pH值不合格等，那么其它方面做得再好再合格，也无济于事，故水是影响大输液澄明度的最基本因素。

控制办法：依据《中国药典》，对注射用水进行全项检查，合格后方可使用。

2原、辅物料

原料是形成成品的物质，辅料是帮助成品形成的物质，如果原料、辅料、材料不符合规定，如发霉、潮解变质、其他杂质超标，质量不符合规定，那也将严重影响着输液的澄明度。因而认真选择原辅材料是控制输液中可见异物的又一要素。例如葡萄糖是用玉米淀粉水解糖化而制得，原料中带有淀粉的某些杂质，如蛋白质类、脂肪类，也可能含有未完全糖化的糊精，或在制备过程中，原料或器械上混杂的无机杂质，由于盐析作用灭菌后，可析出肢体絮状沉淀，而影响溶液的澄明度。在弱碱性溶液中，葡萄糖易脱水形成5一羟甲基糠醛，造成溶液颜色发黄，并继续分解为蚁酸、乙酸、丙酸和有色物质而影响澄明度。所以原料的有些项目必须重点控制，如葡萄糖中的糊精和铵盐；氯化钠原料中的有机杂质及铁、钙、镁等阳离子和硫酸根阴离子；注射用水中的铵盐检查应为阴性，pH值应为 5．0～7．0之间。如辅料中活性炭的选用，活性炭是输液生产中吸附杂质、热原等不可缺少的，但是它其中含有微量金属离子，能使药液氧化分解而增加输液中的微粒。

在使用不同厂家生产的同一种原料，在相同的条件下、相同的工艺下，配制的液体，其澄明度差异较大，如能排除其它原因，这显然是原料造成的。

控制方法：

2.1严把原辅料采购关一方面是选择质量过得硬的即名牌优质产品；另一方面是注意原料包装需严密、完整无损、未结块、未潮解、未风化。在生产中使用原料最好是固定厂家，不同厂家生产的同一种原料由于工艺等诸多因素质量是有差异的。第三杜绝使用非注射级原料。

2.2严把原辅料入库检验关依据《中国药典》及其有关技术标准规定，对原辅材料进行全项检查，合格后方可投入使用。在更换厂家或产品批号时，一定要将原料做全面的质量分析，这样就能对因原料质量问题造成输液澄明度不高加以克服。

2.3注意正确的保存、使用方法如葡萄糖在浓配配料可加盐酸调节pH值并煮沸15min，一方面促使原料中可能含有的糊精继续水解成葡萄糖，另一方面使带负电荷的植物蛋白等胶体物中和聚沉而滤除。葡萄糖的pH值应在3．2～5．5之间，就要用盐酸将pH值进一步调低，加热灭菌后才能保证质量较稳定。

如活性炭在偏酸性的环境中吸附力较强，所以在浓配时加入适量的酸，控制药液的pH值为弱酸性有利于控制大输液中的可见异物。炭用量可根据药物性质和其他要求增加或减少。活性炭的临界吸附温度为45～50℃，所以一般较多地采用加热至沸(以除去炭中吸附的空气)和冷至临界的吸附温度 (45～50℃)时即过滤的方法。保持其在药液中的最大活性，提高其吸附能力，保证澄明度。

3输液瓶，胶塞

3.1输液瓶方面的因素

3.1.1输液瓶本身的质量：输液瓶本身有毛刺、裂伤等，经灭菌后可能出现大量的玻屑及小玻点，且不同厂家的输液瓶的质量不同，对输液中可见异物有着不同的影响。

3.1.2输液瓶的洗洁度：输液瓶的超声波清洗强度，清洗水及冲水压力对输液瓶的洗洁度有很大影响。输液瓶洗洁度不够，灯检时出现的异物主要是较大的白块、色块、絮状物，且非常明显。所以输渡瓶洗洁度不够，也严重影响着澄明度，因此在输液瓶方面把好洗洁度关，确保超声波和精洗水清洗效果是其关键。

控制方法：

(1)对所选厂家输液瓶清洁后灌装一定量滤过注射用水，灭菌前后，分别对其检查，判断输液瓶本身的质量好坏以进行验证。

(2)每批检查洗瓶水的澄明度，定期处理洗瓶水的过滤系统及检测超声波发生系统。

(3)严格控制冲水压力和冲水时间，确保冲洗水冲洗到位，保证输液瓶的清洁度。

3.2丁基胶塞的影响自05年大输液按国家要求胶塞进行升级换代丁基胶塞替代橡胶塞用于输液生产。丁基胶塞优点很多，但是也有缺点，其本身容易起静电而带入微粒，在高压灭菌时，由于药液的沸腾冲力，药液与胶塞接触，可使胶塞表面异物倒流到药液中，结果造成输液澄明度下降。所以丁基胶塞的清洗很重要。

控制方法：

(1)不同厂家的丁基胶塞应多做实验，检测清洗水的微粒，找出最佳的清洗方法。

(2)不同批号的丁基胶塞也应在换批时测其微粒。

(3)清洗时严格控制胶塞清洗机的充气、旋转、溢流三步的时间并根据不同胶塞制定不同清洗规程。

4容器具及管道

输液生产过程中，凡接触药液的容器具都会给药液带入微粒和细菌。管路系统对输液的影响也特别重要。容器、管道等的锈蚀与大输液联动化生产过程中的加压泵、配药灌、脱碳、板框过滤器，管道球阀开关等虽然用不锈钢材质，但仍有被锈蚀、被浸泡脱铁的现象。研究表明：铁离子对输液的质量影响极大，尤其大输液生产线最后一级过滤器后端的管道及球阀与分装机头的锈蚀将直接影响澄明度。

控制方法：

(1)容器具用前要彻底清洗和消毒。更换品种或连续生产四天后进行管道大处理，用碱液进行在线清洗，消毒，生产半个月后将管道拆卸进行彻底处理。

(2)特殊品种如葡萄糖，右旋糖酐，羟乙基淀粉等浓度大粘稠大的品种，清洁周期也较普通品种要短，应根据实际情况随时处理清洁。

(3)在生产期间不但进行在线处理，还应拆卸管道进行串洗，彻底处理。根据经验，生产葡萄糖和盐水应相互穿插，因为盐水有清洗管道的作用。

5过滤及灌装

大输液生产过程中，过滤是很重要的步骤，但是在过滤过程中，经各种途径，可带入微小颗粒、杂质，影响输液的质量。同时，精洗瓶用注射用水及胶塞清洗用注射用水都有可能给输液带来可见异物。滤材、滤器和过滤方法的选择恰当与否直接影响输液的澄明度及质量。

控制办法：

(1)药液的过滤应严格控制，采用预过滤和终端过滤的过滤装置，并用加压过滤和高位桶静压联合过滤装置。输液瓶及胶塞清洗水的过滤系统也均采用预过滤和终端过滤。

(2)强化终端滤芯的处理，通过试验验证最佳处理方法为：将滤芯用纯化水把残留药液反冲干净，然后用热碱(5%)浸泡3h,再用纯化水反冲至pH值合格。最后用消毒柜115℃灭菌30min 待用。

(3)预过滤器中装上孔径为0.45μm折叠式聚丙烯滤芯，从而避免堵塞终端滤芯。终端滤芯孔径为0.22μm折叠式聚砜烯滤芯，这种配置有利于提高过滤速度和过滤效果。

(4)过滤时若用采用热滤，某些可溶性白点、白块可进入药液，常温放置时因温度降低可重新析出。可采用热配冷滤法，即加热煮沸后的浓配液于夹层中通水冷却至40℃左右，过滤脱炭。这样既可使热溶性的杂质冷却滤除，又防止不锈钢器具锈蚀，在热液中脱铁。

6空气净化系统

空气净化装置的使用是否能达到洁净度(灌装室为100级)技术要求。直接关系到产品质量的优劣，成品率的高低。环境空气中有大量悬浮的微粒，主要是灰尘、纤维、煤烟、毛发、