无菌加工译文
欧洲药典EP8.02.6.1无菌检验sterility中英文翻译
欧洲药典无菌检验-sterility 中英文翻译2.6.1.STERILITY无菌法Thetestisappliedtosubstances,preparationsorarticleswhich,accordingtothePharmacopoeia,arerequiredtobes terile.However,asatisfactoryresultonlyindicatesthatnocontaminatingmicro-organismhasbeenfoundinthesampleexaminedintheconditionsofthetest.本方法适用于按照典要求当无菌的原料、制或其他物。
但是，如果按照本无菌法的果符合要求，说明在条件下未微生物染。
PRECAUTIONSAGAINSTMICROBIALCONTAMINATION微生物染防范Thetestforsterilityiscarriedoutunderasepticconditions.Inordertoachievesuchconditions,thetest environmenthastobeadaptedtothewayinwhichthesterilitytestisperformed.Theprecautionstakentoavo idcontaminationaresuchthattheydonotaffectanymicro-organismswhicharetoberevealedinthetest.Theworkingconditionsinwhichthetestsareperformedaremon itoredregularlybyappropriatesamplingoftheworkingareaandbycarryingoutappropriatecontrols.无菌在无菌的条件下行。
了到达的条件，境当与无菌的操作要求相适。
PI 007-6 无菌工艺验证的建议(中英文对照)
7.2 Non-viable monitoring ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥25 无活性粒子的监测
7.3 Microbial Monitoring ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥26
2
9.1 Container/Closure Integrity Testing ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥29 容器/密封完整性试验
9.2 Container/Closure Sterilisation ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥30
容器/密封件的灭菌
9.3 Equipment Cleaning and Sterilisation ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥31 设备的清洗和灭菌
VALIDATION OF ASEPTIC PROCESSES
无菌工艺验证的建议
. PIC/S January 2011 Reproduction prohibited for commercial purposes.
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10. REVISION HISTORY ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥37 修订历史 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
3
1. DOCUMENT HISTORY
Adoption by the PIC/S Committee Entry into force of version PR 1/99 Entry into force of version PI 007-1 Entry into force of version PI 007-4 Entry into force of version PI 007-5
GMP附件一：无菌产品生产(中文翻译版)
附件1：无菌产品的生产导览1范围无菌产品的生产涵盖范围广，包括多种无菌产品类型（活性物质、无菌赋形剂、初级包装材料和最终制剂成品）、包装大小（单个单位到多个单位）、工艺（从高度自动化的系统到人工操作）和技术（如生物技术，经典小分子生产和密闭系统）。
本附件提供的总体原则应用于基于质量风险管理（QRM）原则的所有无菌产品生产，以确保最终产品免受微生物、微粒和热原污染。
本文档所有内容均适用QRM，而不是某个章节。
当文中规定具体限度或频率时，这些限度或频率应被视为最低要求。
之所以特别规定，是因为在监管历史中曾经发现过这些对病患安全带来影响的问题。
本附件的目的是为无菌产品的生产提供指导。
但是，某些原则和指南，例如污染控制策略、厂房设计、洁净室分类、资格认证、监测和人员更衣等，可用于指导某些非无菌产品的生产，如某些液体、膏剂、软膏剂和低微生物负载的生物制品中间体。
这些产品虽然不需要做到无菌，但是控制和降低其微生物、微粒和热原污染也很重要。
如果厂商选择将本指南应用于非无菌产品，则应清楚记录所遵循的原则，并说明这些原则的符合情况。
2原则2.1为最大程度降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌产品的生产需满足特定要求。
应考虑以下关键领域：i.应根据GMP的相关内容，对设施、设备和工艺设计进行优化、认证和验证。
应考虑使用合适的技术（如限制进入屏障系统（RABS）、隔离器、机器人系统、快速微生物检测和监测系统），以保护产品免受潜在外部颗粒物和微生物污染源——如人员、物料和周边环境等——的污染，并快速检测环境和产品中的潜在污染物。
ii.人员应具有足够的资格和经验、培训和态度，特别重视生产、包装和流通过程中无菌产品的保护原则。
iii.应由具备合适工艺、工程研发及微生物知识的人员来设计、调试、认证和监测无菌产品的生产工艺和监测系统。
2.2应根据QRM原则，对工艺、设备、设施和生产活动进行管理，采取主动手段，识别、科学评估和控制潜在的质量风险。
国际注册之无菌概念
GMP谈及无菌概念时，经常涉及sanitization ,aseptic 和sterile 这三个词汇。
这三个词意有相似之处。
为了更好地体会它们的区别，特选以下示例，供各位同仁体会。
sanitization1.the destruction of pathogenic and other kinds of microorganisms 消毒Equipment shall be cleaned and sanitized at appropriate intervals.设备应定期清洁消毒。
water sanitization 对水系统清洁消毒Sanitization of cleanrooms 洁净室消毒sanitization of equipment 设备消毒Sanitization Methods 消毒方法Hot Water Sanitization 热水消毒法Ozone Sanitization 臭氧消毒法UV light sanitization 紫外灯消毒法Chemical Free Sanitization 非化学消毒法***************************************Aseptic1.Free of pathogenic microorganisms 无致病微生物的,无菌的Aseptic meningitis 无菌性脑膜炎Aseptic necrosis 无菌性骨坏死Aseptic Bag 无菌包装袋Aseptic apple juice 无菌苹果汁Aseptic Tomato Paste 无菌番茄酱ing methods to protect against infection by pathogenic microorganisms采用防止致病微生物感染的保护措施。
防止病菌交叉污染。
aseptic technigue 无菌术Aseptic processing 无菌加工Aseptic manufacturing 无菌制造aseptic gowning 无菌更衣aseptic filling 无菌灌装***************************************Sterile，Sterilization or Sterilisation1.Free from live bacteria or other microorganisms 无活的微生物，无菌的。
无菌加工学习手记
无菌加工学习手记无菌加工目前是商业热灭菌的液体产品主要技术。
在无菌条件下把无菌的（通常是）食品或药品包装到预杀菌的容器中，生产不需要冷藏的货架稳定的产品。
无菌加工在液体食品的加工中，几乎完全取代了食品的预包装杀菌，产品包括牛乳、果汁、浓缩物、乳油、酸乳、沙拉酱、液体鸡蛋和冰淇淋混料。
产品还包括含有少量的离散颗粒的物料，如农家乳酪、婴儿食品、番茄制品、水果和蔬菜、汤、大米甜食等。
无菌加工包括三个主要步骤：产品的热灭菌、包装材料的灭菌和包装过程的无菌。
为了保证商业无菌性，需要无菌加工设备记录和保存相应的生产文件，表明在设施的所有区域中实现和维持商业无菌条件。
任何违反加工或包装系统的预定过程意味着受影响的产品必须被销毁、再加工或隔离并保留以供进一步的评估后处理。
此外，加工和包装系统必须在处理和/或包装操作重新开始之前进行清洗和再消毒。
包装设备和包装材料使用各种介质（即饱和蒸汽、过热蒸汽、过氧化氢和热等）进行消毒。
1 食品无菌加工发展的历史食品无菌加工的历史源自于1927-冷灌装机（HCF），HCF成功地改善了加工后的巧克力牛乳的感官质量。
但是与灌装加热杀菌产品相比，该设备的使用受到成本、维护阻碍，处理不同尺寸容器不灵活而致机器失败。
在20世纪40年代，George Grindrod开发AVOSET工艺，使用AvoSET工艺加工的食品包装在紫外线灯下，正压室内消毒空气，防止污染物进入加工室。
采用126.6—147.7℃蒸汽直接喷射，然后冷却。
用这种技术处理的食品被描述为“优质乳油状产品”，每分钟加工75—100个容器。
在20世纪40年代后期，McKinley Martin开发了Dole无菌工艺。
该工艺加工的食品包括汤、专用酱汁、水果和乳制品。
该工艺涉及四个步骤：1.通过加热和立即冷却对产品进行灭菌。
2.使用蒸汽对容器和盖子灭菌。
3.在无菌容器中无菌灌装无菌产品。
4.在饱和或过热蒸汽下封盖。
Dole无菌机克服了HCF问题的障碍，因为它能够处理不同尺寸的容器，维护时间较少，成本更低。
FDA无菌加工生产的无菌药品指南中英文对照版
监控程序
VI. COMPONENTS AND CONTAINER/CLOSURES .................................................... 27
药品成分和容器 /密封 A. Components..................................................................................................................................27
法规架构 B. Technical Framework .......................................................................................................iologics Evaluation and Research Food and Drug Administration
1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448 /cber/guidelines.htm.
辅助洁净区域 C. Clean Area Separation ................................................................................................................ 11
净化区的隔离 D. Air Filtration ................................................................................................................................ 12
制药工程专业英语 Unit 13 课文翻译
Unit 13 Sterile ProductsSterile ProductsSterile products are dosage forms of therapeutic agents that are free of viable microorganisms. Principally，these include parenteral，ophthalmic，irrigating preparations. Of these, and parenteral products are unique among dosage forms of drugs because they are injected through the skin or mucous membranes into internal body compartment. Thus，because they have circumvented the highly efficient first line of body defense，the skin and mucous membranes，they must be free from microbial contamination and from toxic components as well as possess an exceptionally high level of purity. All components and processes involved in the preparation of these products must be selected and designed to eliminate，as much as possible，contamination of all types，whether of physical，chemical，or microbiologic origin.Preparations for the eye, though not introduced into internal body cavities，are placed in contact with tissues that are very sensitive to contamination. Therefore，similar standards are required for ophthalmic preparations).Irrigating solutions are now also required to meet the same standards as parenteral solutions because during an irrigation procedure，substantial amounts of these solutions can enter the bloodstream directly through open blood vessels of wounds or abraded mucous membranes. Therefore，the characteristics and standards presented in this chapter for the production of large-volume parenteral solutions apply equally to irrigating solutions. Sterile products are most frequently solutions or suspensions，but may even be solid pellets for tissue implantation. The control of a process to minimize contamination for a small quantity of such a product can be achieved with relative ease. As the quantity of product increases，the problems of controlling the process to prevent contamination multiply. Therefore，the preparation of sterile products has become a highly specialized area in pharmaceutical processing. The standards established，the attitude of personnel，and the process control must be of a第13 单元无菌产品无菌产品无菌产品是不含微生物活体的治疗剂剂型，其主要包括非肠道用的、眼用的和冲洗用的制剂。
欧盟GMP附录一 无菌产品生产 2020版_中英文对照版_
Discusses the approaches to be taken with regards to aseptic and terminal sterilization processes. Discusses approaches to sterilization of products, equipment and packaging components. Also discusses different technologies such as lyophilization and Form-Fill-Seal where specific requirements apply.
Explanation of specific terminology.
1 Scope 范围
The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, sterile excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing and closed systems). This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product. 无菌产品的生产涵盖了广泛的无菌药品类型（活性成分，无菌辅料，内包材和制剂），包装量 （从单个单位到多个单位），工艺（从高度自动化系统到人工操作）和技术（例如生物技术， 常规小分子生产以及密闭系统）。本附录运用质量风险管理(QMR)原则为所有无菌产品提供总 体指导原则，用以避免最终产品中来自微生物，颗粒以及热原方面的污染。
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无菌加工Aseptic ProcessingRakesh K. SinghAdvances inThermal 和 Non-ThermalFood Preservation引言无菌加工的布丁、糊状物、调味料和饮料等多种产品在市场上已经三年有余。
液体食品或含有颗粒的液体通过无菌加工系统进行处理，产品和无菌加工的物料必须可以泵送，泵送的食品、容器和封盖的单独灭菌，冷却后在无菌环境下灌装和密封食品于容器之中。
（Clark2004）。
食品分为pH＜4.6的酸性或酸化产品和pH＞4.6的低酸产品，由于存在肉毒梭状芽孢杆菌的生长可能性，对低酸食品的规定比酸性或酸化食品更加严格。
因此，以往许多无菌产品都是酸性的或酸化的食品，或两者兼而有之，而且主要是液体和含有微粒的液体，低酸液体很少。
（Singh和Lee 2002；Singh和Nelson1992）。
由于技术的发展和过程的开发，塑料瓶等新包装材料正在用于开发无菌低酸饮料和及低酸颗粒食品。
无菌包装的容器范围从消费者的几十克的（60—180g）零售包装到散装储存容器（IBC），最大超过4—6M3。
这种最大的散装容器用于从巴西向不同国家航运单倍橙汁。
大量的橙汁需要冷藏贮存，控制果汁的化学反应，而不是微生物。
铁桶（190L）散货包装用于储存和运输番茄酱。
铁路货运和卡车容器桶用来贮藏番茄酱和香蕉泥。
378000L的大罐用于储藏酱油和其他液体。
番茄丁、菠萝块，草莓配料等无菌包装在1140L的复合袋里，放在硬质的纸盒里获得支撑。
最近令人感兴趣的进展是无菌塑料容器中包装营养食品或功能性食品，尤其是饮料。
功能性食品中某些成分的热敏性质要求在较低的温度下进行热处理。
无菌加工也用于为供膳机构包装半加工食品。
供膳机构产品包装在4—20L的塑料容器之中。
产品的重要特性、产品的流动和加热/冷却特性与系统的设计与成功运行密切相关。
在加工过程中，产品通过一系列设备或单元操作进行特定的处理。
重要的设备包括冷藏储罐、水罐，增压泵，热交换器（加热和冷却），保温管，脱气器，阀门、管道、其他泵和包装系统（图3.1）。
这些组件的性能可能影响整个系统的性能。
考虑产品质量时，加工者不应视设备的单个组件，而要把他们连接在一起作为整个系统。
选择加热和冷却系统对于每种产品都非常重要。
需要冷却的表面积通常是加热所需的两倍。
食品根据产品的性质可以采用直接或间接的热交换器。
直接加热交换器使用加热蒸汽与产品接触的方法（蒸汽喷射或蒸汽注入），间接换热器的金属壁将产品和加热/冷却介质分开。
板式换热器用于没有纤维或小颗粒的液体食品灭菌。
颗粒小、黏度适中的产品可在管式换热器（双、三管）中灭菌。
一些更新的宽间隙的板式换热器，可处理纤维/小颗粒，甚黏度至适中的产品。
在刮板表面换热器中灭菌和冷却高黏度和含有大颗粒的食品。
有时产品可能需要一种用于加热的换热器，另一种类型用于冷却。
例如，干酪酱可以在蒸汽喷射系统中灭菌，但用刮板表面换热器冷却。
热交换器在组合进入无菌加工系统之前，设计专家应该考虑的关键元素包括过程的类型、目标和标准，所采取的过程是加热一段时间产品以延长其保质期，目标是确定合适的时间-温度组合，生产安全和营养具有长的或延长保质期的产品。
综上所述，热加工流程设计需要有关图3.2所示单元的信息。
产品的热加工pH是产品加工最重要的考虑之一。
一般来说，低酸食品（pH＞4.6）为了达到商业无菌需要较严重的热处理。
酸性或酸化食品（pH ＜4.6）。
处理要求是高酸与低酸产品的不同可能会简化设备需求。
酸性/酸化食品对热交换能力的需求低于低酸食品。
低酸食品（牛奶、奶酪、酱油、布丁等）灭菌的温度要求）必须超过121.1℃，（原文，有误）而酸性/酸化产品（水果）果汁和饮料可以在低于100℃的温度下杀菌。
在产品达到商业无菌需要的热条件取决于：(1)食品的性质（例如pH和水分活度）；(2)加热条件下的贮藏条件工艺（冷藏或室温）；(3)微生物的耐热性(4)对食品的热传递；(5)微生物的初始菌数。
根据在一定时间内的破坏微生物的温度和温度分布计算加热过程。
这说明食品在恒定的温度下处理较长的时间，将比在相同的温度下处理较短的时间对微生物的破坏更大。
然而，食品处于恒定状态，温度较高可以降低微生物存活的概率。
此外，较高的温度过程将提供比相对较低的温度过程对暴露在同一时间段内食品加热杀灭更多的微生物。
而在加工果汁的情况下，加热过程是使原生酶失活（减少1-2log），这足以杀灭微生物。
定量表述，破坏微生物对于加工时间是对数衰减过程。
在恒定的加工温度下将微生物菌数减少10倍所需的时间称为过程的D值。
D 值定量提供微生物细胞或芽孢耐热性指数。
给定食品过程在参考温度下，以D值的倍数定量评价物料的热加工，如6D过程或12D过程等，也称为参考F值（F0）。
灭菌的参考温度为121.1℃，用于巴氏杀菌，为82.2℃。
每个微生物物种的D值取决于处理温度。
较高的温度比较低的温度致命，较高的温度对于相同的微生物的D值较低。
导致D 值的10倍变化需要的温度变化称为Z值，用于比较加热过程。
在不同的温度下。
表3.1中给出了一些D值和Z值的例子。
营养细胞的D值和Z值低表示它们可以被更快破坏。
芽孢和酶的破坏比微生物需要更多的时间。
在高温短时热条件下，品质因子和营养物质相对稳定。
加热过程根据产品类型及其使用目的（冷藏或货架稳定）设定目标灭菌值（F0）。
根据微生物或酶动力学建立热过程的目标，果汁和高酸饮料的目标是使酶失活（Kim et al1999A）。
近似杀灭肉毒杆菌和商业无菌的条件见表 3.2。
（McGarrahan 1982）。
所报告的灭菌值是用于实际过程的，但是对于不同目标的其他过程，可以计算作为D 值倍数计算类似值。
根据产品的曲线时间温度[T （t ）]计算加热和冷却阶段的灭菌值：F 0 = 10[T(t)–T R ]/z dt其中T （t ）＝产品温度（℃）作为时间t 和T r ＝参考温度的函数 （℃）。
积分时间的极限是该特定段需要估计灭菌值的过程的时间。
方程（3.1）有助于发现产品的过度加工或可用于高酸性食品。
在低酸食品的情况下，在保持管末端测量的温度通常用于估计过程的F 0，但是该值被高估了。
如果工艺设备分级加热，则可以将热交换器模块的入口温度值用于计算杀菌值。
工艺杀菌值必须等于或高于目标F 0值，否则产品热加工不足。
如果产品含有与载体流体混合的微粒，流体的温度可用于估计产品温度和颗粒中心的无菌性（Bhamidipati 和Singh1994；Lee 和Singh1990；Lee ，Singh 1990）。
已经通过微生物、酶或化学索引来完成在这些情况下灭菌值验证。
（BRE 等1990；BHAMIDIPATI 和SUNH 1996）。
除破坏微生物外，热处理会引起许多质量相关因素的变化，包括营养损失、风味、颜色变化和蛋白质凝结。
微生物芽孢破坏率不同于维生素的破坏率。
因此，一个过程可以引起芽孢的高度破坏和维生素的破坏。
在主要关注维生素、香料或其他关键成分情况下，可以在产品冷却之后包装之前无菌添加这些组分。
产品灭菌设备产品通过热交换器加热灭菌，然后在保持管中保持，在包装前冷却。
工业用换热器分类直接或间接热交换器（图3.3）。
直接换热器为是蒸汽喷射型和蒸汽注入型，而间接的是板式、管式和刮板式。
注意，与蒸汽直接接触会由于冷凝在产品中增加水分。
加入蒸汽冷凝水会稀释产品，可以通过配料或闪蒸冷却防止稀释。
因为加热快，闪蒸迅速，直接换热器中的加热曲线呈方形。
板式换热器操作在高速状态下，将呈现类似的温度分布，但管状和刮板式加热器加热曲线中出现一些滞后现象。
产品的流动特性决定了所需的热交换器的类型。
例如，相对黏度大的产品，如布丁或调味汁，最好通过刮板式换热器处理。
而果汁等产品加工通过最大保留挥发性风味化合物的设备，如板式换热器或管式换热器。
刮板式换热器（SSHE）管内衬有特定材料，尽量减少管壁的腐蚀。
不同的食品组分可能损坏热交换器的表面，表面涂料通常因食品组分而定。
特殊涂层或衬里也可能减少换热器表面的污垢（Singh1991）。
一些产品如奶酪酱、牛奶和鸡蛋蛋白对热处理非常敏感，它们可以引起换热器结垢（Lee等2004）。
同样的研究者发现在较高平均速度的工艺条件下，无论温度如何，都不能产生可检测的结垢沉积物。
在SSHE在121.1℃加热和7小时内由于溶解度盐逆转和高温暴露在保持段出现最大污垢。
污垢对温度极其敏感，在冷却段没有发现污垢（Lee等2004）。
无论如何，热交换器表面的污垢表面可能引起产品结焦，从而导致质量缺陷。
流体流动如前所述，无菌加工是一个连续的过程，因此产品必须通过一组泵与管道相连的单元操作。
若干对于液体食品的流动重要的参数包括流体黏度、流体密度、流体设备的速度大小、形状和表面粗糙度。
流动广义地描述为层流或湍流。
层流特征流体颗粒沿平行流线平稳流动，而湍流是其特征在于流体颗粒在随机、翻滚、搅动运动中运动（图3.4）。
加热单元在无菌加工中，流体在管道中流动的速度在中心最大，并向管壁减小，壁面流体的流速为零。
温度很容易扭曲管流中的流动轮廓。
横截面上的恒定温度不会造成变形，但受热壁的影响（换热器的加热段）会产生变形。
流动轮廓通过引起更多的壁滑移而变平（Chakrab和Hu和Singh 2005 5B），冷却会导致比等温条件快得多的中心速度。
图3.4 管道流动的速度分布黏度是流体对剪切阻力的量度。
流体被描述为牛顿流体或非牛顿的黏度行为。
牛顿流体的黏度不受剪切速率的影响（即通过均质器、泵送等），而非牛顿流体黏度受到剪切速率的影响。
黏度也取决于产品温度。
大多数流体随着温度升高显示较低的黏度。
除非它们被加热引起相转变聚合（淀粉凝胶或蛋白质变性）。
在相变的情况下，趋势可能逆转或增加。
温度变化可能导致黏度增加。
层流和湍流的区别基于雷诺准数（NRE），它是由流体密度、流体速度、流体黏度和直径计算出来的。
管内流动如果是层流（NRE＜2300），则最快的运动单元移动两倍于平均移动单元的速度。
如果流动是湍流（NRE＞4000），那么最快的运动单元比平均移动速度快1.22倍。
流体单元的最大速度用于计算保持时间为：t＝L/V max（3.2）其中t＝时间（s），v max＝最快运动单元（m/s）的速度，l＝保持管长度（m）。
最快运动单元的速度取决于速度分布。
在保持管内，对于牛顿流体层流来说，最大速度是平均速度的两倍，也就是说，V max ／V avg＝2，其中可以通过将流速除以横截面积计算流体的平均速度V avg。
在湍流条件下，速度比为1.2～2。
对几种食品在无菌加工系统中的流动特性进行了表征和预测（BHAMIDATAL和Singh 1990）和Singh 2005A；DiCHfield等2004；Singh 1998）。