家族性肌萎缩侧索硬化的研究进展
渐冻症的遗传与家族史关联性研究
渐冻症的遗传与家族史关联性研究渐冻症，也被称为肌肉萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），是一种神经系统退行性疾病，通常会导致肌肉无力、萎缩和进行性丧失。
关于渐冻症的发病机制至今尚不完全清楚，但研究表明遗传因素在该疾病的发展中可能发挥着重要的作用。
本文将探讨渐冻症与遗传以及家族史之间的关联性，并分析相关研究取得的成果。
一、渐冻症的遗传基础渐冻症被认为是一个复杂的多基因遗传疾病。
尽管大部分渐冻症患者的起病原因尚未明确，但已有多个相关基因被发现与渐冻症的发病有关。
最典型的例子是超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变，这是目前已知与渐冻症最密切相关的基因之一。
其他基因变异，如C9orf72、FUS和TARDBP等，也与渐冻症的风险增加有关。
通过对这些基因的研究，科学家们逐渐揭示了渐冻症发病的一些遗传机制。
二、家族史与渐冻症的关联性研究1. 家族性渐冻症的研究家族性渐冻症是指多个家庭成员中出现渐冻症症状的情况。
研究发现，家族性渐冻症的发病率相对较低，约占所有渐冻症病例的5-10%。
然而，了解家族史对于发现相关遗传突变以及预测风险仍然至关重要。
通过对家族成员的遗传分析，可以帮助确定是否存在渐冻症相关基因的突变，并提供进一步的遗传咨询和筛查。
2. 渐冻症的家族聚集现象除了明确的家族性渐冻症，一些研究还发现渐冻症在某些家族中呈现出明显的聚集现象。
这意味着即使没有完全遵循遗传规律，渐冻症在某些家族中仍然出现频繁。
研究表明，这种家族聚集现象可能与共享环境和某些遗传因素的复杂相互作用有关，但具体机制尚不清楚。
家族聚集现象的发现为深入研究渐冻症的遗传背景提供了有益的线索。
三、研究进展与未来展望为了更好地了解渐冻症与遗传以及家族史之间的关系，科学家们进行了大量的研究，并取得了一些进展。
随着高通量测序技术的发展，我们现在能够更有效地鉴定出与渐冻症相关的遗传突变。
此外，通过建立大规模的渐冻症患者和家族的数据库，可以更全面地分析遗传信息和家族史的相关性。
肌萎缩侧索硬化症的研究进展
２ Ａ Ｓ的认 知 功 能研 究 Ｌ
现 已逐渐 认识 到该病 是一 种 以运 动系统变性 为核心特征 的 涉及 多 个 系统 的变 性疾 病 ， 中患 其 者 额颢 叶变 性所造 成 的功能 损害 已得 到确定 。最
中发 现 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ启 动 子 区多 态 分 布 与起 病 年 龄 明
显相关 ［ 引。
断及 鉴别诊断 、 治疗等 方面 的研究进 展作一 综述 。
１ Ａ Ｓ的病 因 Ｌ
确切 的发病原 因至今 尚未清 楚 。近年 的研 究
氧化应 激学 说 ： 指 体 内 的 自由基 及其 产 物 是
（ 放 军 总 医 院 神 经 内科 ， 京 ， ０ ８ ３ 解 北 １０ ５ ）
关键词 ： 肌萎缩侧索硬化症 ；电生理学 ；诊断 ；治疗
中圈 分类 号 ： ４ Ｒ７４ 文 献 标识 码 ：Ａ 文 章编 号 ：１７ －３ ３ ２ １ ） １００ －４ ６ ２２ ５ （０ ０ １－ １４０
实 用 临 床 医 药 杂 志
・
１４ ・ ０
Ｊ ｕｎ １ ｆＣｌ ｉａ ｅ ｉｉｅｉ ｒｃｉｅ ｏ ｒａ ｉ ｅｌＭ ｄｃｎ ｎ Ｐ ａｔｃ ｏ ｊ ｎ
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２０
ｌ ０年第 ｌ ４卷第 ｌ 期 ｌ
’’ 一
肌 萎 缩 侧 索 硬 化 症 的 研 究 进 展
崔 芳 综述 ， 黄旭升 审校
天门冬氨 酸 （ ＭＤＡ） Ｎ 。谷 氨酸 与 ＮＭＤ Ａ受 体 结
合 可致钙 内流 ， 激活一 系列蛋 白酶和蛋 白激 酶 ， 使 蛋 白质 的分解 和 自由基 的生 成 增加 ， 质 过 氧化 脂 过程加 强 ， 神经元 自行溶 解 。Ｖ ｌ ｒ …发 现 Ａ Ｓ ｏｔ ｒ ｅａ Ｌ
渐冻症的家庭遗传与基因表达研究进展
渐冻症的家庭遗传与基因表达研究进展渐冻症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），又称肌萎缩侧索硬化症，是一种罕见但致命的神经退行性疾病。
该病最早于1869年被法国神经病学家查理·贝-朗纳德（Jean-Martin Charcot）描述，其中“渐冻”一词指的是患者由于肌肉逐渐萎缩而日益丧失运动能力的情况。
本文将探讨渐冻症的家庭遗传性质以及最新的基因表达研究进展。
一、家庭遗传性质渐冻症通常被视为一种散发性的疾病，大部分患者并没有明显的家族史。
然而，据研究表明，约有10%的ALS病例具有明确的家族性遗传。
这种家族性的遗传方式可以遵循常染色体显性、常染色体隐性、X 连锁遗传等继承模式。
在常染色体显性遗传的ALS类型中，已经确定了数个致病基因。
其中最为突出的是由Superoxide Dismutase 1（SOD1）基因突变所引起的ALS。
SOD1基因编码超氧化物歧化酶1，它的突变导致该酶功能异常，造成细胞内氧化应激增加，引发神经元退化。
此外，C9ORF72、FUS和TARDBP等基因的突变也与常染色体显性ALS有关。
相比之下，常染色体隐性遗传的ALS类型相对较少见，其致病基因的鉴定也较为困难。
目前，已知的隐性遗传的ALS相关基因包括VAPB、ALS2、SETX等。
二、基因表达研究进展随着分子生物学和遗传学技术的进步，人们可以更好地研究渐冻症的基因表达和调控机制。
这些研究成果为渐冻症的发病机理提供了重要线索。
最近的研究表明，除了上述已知致病基因外，大量的非编码RNA和其他调控基因的突变也可能与渐冻症的发生有关。
例如，某些长链非编码RNA的异常表达已被发现与ALS患者的病情严重程度相关。
此外，一些转录因子和调控蛋白的异常表达也与ALS的发病有关。
此外，近年来的研究还发现了几个可以调控基因表达的新型机制，如DNA甲基化和组蛋白修饰等。
这些机制在神经元的发育和功能维持中起着重要作用，因此其异常可以导致神经退行性疾病的发生。
肌萎缩性侧索硬化疾病研究报告
肌萎缩性侧索硬化疾病研究报告疾病别名：肌萎缩性侧索硬化所属部位：全身就诊科室：骨科病症体征：肌肉萎缩，上肢周围性瘫痪，舌肌萎缩，腱反射亢进，构音不清疾病介绍：肌萎缩性侧索硬化是怎么回事？本病特点是脊髓前再细胞和锥体束同时受累，出现广泛的肌萎缩，肌束震颤，同时存在锥体束征，肌萎缩性侧索硬化症(ALS) 是成人运动神经元病中最常见的形式，ALS 以进行性上下运动神经元损伤为主，本病特点是脊髓前再细胞和锥体束同时受累，出现广泛的肌萎缩，肌束震颤，同时存在锥体束征症状体征：肌萎缩性侧索硬化的症状有哪些？肌萎缩性侧索硬化起病缓慢，但进展较快。
前驱症状可以为手臂无力、吞咽发音困难、小腿无力或者前述症状联合出现，但通常的方式为手和臂的对称性软弱无力，精细动作困难，逐步出现肌萎缩，骨间肌、蚓状肌及鱼际肌早期受累，向邻近和近端肌群蔓延。
下肢受累在后或与上肢同时发生。
舌肌、口轮匝肌、咀嚼肌萎缩无力逐渐发生，引起吞咽和发音困难，流涎或呛咳，肌束震颤广泛地出现于四肢、躯干、口舌、面等部位，不定时出现。
锥体束病征与肌萎缩、肌束震颤等下运动神经元病征共存，四肢腱反射亢进并出现病理反射。
有时上肢腱反射减弱或消失，而下肢反射亢进，出现痉挛。
括约肌与性功能障碍不常见，多无客观的感觉障碍。
大部分病例2～5年内死亡，以延髓症状起病或为主者存活时间更短。
化验检查：肌萎缩性侧索硬化要做哪些检查？以下的检查方法有利于本病的诊断：1、神经电生理：肌电图呈典型神经源性改变。
静息状态下可见纤颤电位、正锐波，有时可见束颤电位;小力收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增大、多相波增加，大力收缩呈现单纯相。
神经传导速度正常。
运动诱发电位有助于确定上运动神经元损害。
2、肌肉活检：有助于诊断，但无特异性，早期为神经源性肌萎缩，晚期在光镜下与肌源性肌萎缩不易鉴别。
3、其他：血生化、CSF检查多无异常，肌酸磷酸激酶(CK)活性可轻度异常，MRI可显示部分病例受累脊髓和脑干萎缩变小。
家族性肌萎缩侧索硬化的研究进展
关键词 家族性肌萎缩侧索硬化；遗传学 ；基因 ；临床表现
肌 萎缩侧 索硬 化 （ｍ ｏｒ ｈｃｌｅ ｌｃ ｒｓ ， ａ ｙｔｐ ｉ ａ ｒ ｌｏｉ ｏ ｔａ ｓ ｅ ｓ Ａ ３）是一 种成年起病 的神 经细胞 变性性 疾病 ，选 ｔ 择性 侵犯上 、下运动 神经元 ，以皮质 、脑 干及脊髓
等呈 常染色体 显性遗传 ，ｘ性 连锁遗传 的 Ａ Ｓ呈 Ｘ Ｌ
性 染 色 体 显 性 遗 传 ，Ａ Ｓ （ ９ Ａ） Ｌ １ Ｄ ０ 、Ａ Ｓ 和 Ｌ２ ＡＳ Ｌ ５呈 常 染 色 体 隐 性 遗传 Ｊ 。现 就 近 年 的 Ｆ Ｌ ＡＳ
国外医学 ・ 老年医学分册 ２ ０ ３ ０９年 月
第 ３ 鲞 箜 期 ｏ
一
８ 一 ５
家族性 肌萎缩 侧索 硬化 的研究进 展 木
南昌大学第一附属医院神经科 （３０６ ３００ ） 徐仁佃 吴成 斯 陶玉 慧综述
摘 要 家族性肌萎缩侧索硬化包括 Ａ Ｓ 一Ａ Ｓ 、合并 Ａ ｓ的额颞叶痴呆综合征 、ｘ性连锁遗传 的 Ａ ｓ、Ａ Ｓ痴呆帕 Ｌ １ Ｌ８ Ｌ Ｌ Ｌ
金森综合征及进行性 下运动神经 元疾 病等 ｌ 亚型 ，分别 呈 常染色 体、ｘ性染 色体 显性 和常 染色 体隐 性遗 传。Ａ Ｓ 、 ２种 Ｌ １ Ａ Ｓ 、Ａ Ｓ 、Ａ Ｓ 、ＡＡ 、Ａ Ｓ 、合并 Ａ ｓ的额颞叶痴呆综合 征、Ａ Ｓ痴呆帕金森综合 征及进行性下 运动神经元疾病 等 Ｌ ３ Ｌ４ Ｌ６ Ｉ７ Ｌ ８ ＇ Ｌ Ｌ 呈常染色体显性遗传 ，ｘ性连锁遗传的 Ａ Ｓ呈 ｘ性染 色体显性遗传 ，Ａ ｓ Ｄ ０ ） Ｉ ２和 Ａ Ｓ Ｌ Ｌ １（ ｇ Ａ 、Ａ． Ｓ Ｌ５呈常染色体隐性遗传 。
肌萎缩侧索硬化的研究进展
发 病 机 制有 较 多理 论 ，但 都并 非 结 论性 的 ，而且 至 今 尚 未 发 现 可 阻 止 其 病 情 发 展 的有 效 治 疗 方 法 。本 文对 肌 萎缩 侧 索硬化 的发病 机 制及 治疗 方 法的 研 究进 展作 一 综述 。 关 键词 肌萎 缩侧 索 硬化 发病 机制 治 疗
而 在 其 他 脑 组 织 没 有 。但 尚 未 在 ＡＬ Ｓ患 者
内 含 子 矽 子 发 病 机 制 有 较 多 理 论 ，但 都 并 非 结 论 性
异 常的 Ｅ ＡＡ１ ｍＲＮＡ 的 存 在 提 示 ： ＲＮＡ 一 在 传 递 过 程 中 有 潜 在 性 的 缺 陷 ［ 。 据 推 测 其 ２ １
机 制 可 能 为 ：① 氧 化 损 伤 ＤＮＡ 编 码 ｍＲ—
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有 效治疗方 法 。
１ 发 病 机 制
ＮＡ；② 损 伤 ＲＮＡ 传 递 蛋 白 ；③ 星 形 细 胞
谷 氨 酸 是 哺 乳 动 反应 性 异 常 转 录 Ｅ ＡＡ］ 。 有 学 者 研 究 认 ｒ ２ 为 ［ ｌ 常 的 ｍ ＮＡ 可 翻 译 出 无 功 能 的 突 ２ ，异 Ｒ 变 Ｅ ＡＡＴ ２蛋 白 （ ７ ％） 约 ０ ，突 变 Ｅ ） Ａ 蛋 白与 野 生 型 Ｅ ］２结 合 形 成 杂 合 体 ，然 后 ＡＡ ｒ
Ｅ ＡＡＴ ２免 疫 反 应 得 到 了 证 实 ，坏 死 的 前 角
作 者地 址 ：４ ０ ３ 武 汉 市 ３０ ０ 学 院 附属 同济 医 院神经 内科
华 中科 技 大学 同济 医
亚 单 位 组 成 ， 中 ＧｌＲ 其 ｕ ２为 功 能 区 ， 使
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肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展
肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）是一种神经系统退行性疾病，主要影响运动神经元，导致肌肉萎缩和功能丧失。
ALS的发病率较低，但在欧美等发达国家，每年也有相当数量的ALS患者，给社会带来了巨大的负担。
目前，ALS的治疗和研究仍处于探索阶段，但已经取得了一些进展。
ALS的病因至今尚不完全清楚，遗传和环境因素都被认为可能与病发有关。
一些ALS病人有家族史，而在非遗传性ALS患者中，暴露于农药、重金属和电磁辐射等环境因素被认为是患病的可能因素。
此外，一些人认为，长期的压力和饮食习惯也可能会影响ALS 的发生。
目前，ALS的治疗仍然是一个挑战。
虽然有一些用于缓解症状的药物被研发出来了，但目前尚未发现能直接治愈ALS的药物。
在很多研究中，尝试治疗ALS的实验药物包括神经元营养因子、氨基酸预列治疗、非甾体消炎药物和抗氧化物等。
此外，使用脊髓和大脑神经元样本进行人工培养研究，模型小鼠的制作和研究也成为研究ALS的主要手段。
其中，人工培养研究以及相关的分子生物学和细胞生物学研究是研究这种疾病的重要方法。
近年来，许多研究关注于单细胞RNA测序，旨在检测不同亚型间基因表达的差异。
2016年的一项研究使用单细胞RNA测序来研究ALS的病理机制，揭示出不同运动神经元苏打盐可调抑制设备（SATI）的子集细胞在芳香氨酸羧化酶2转换以及蛋白质聚集形成中的活动轨迹有所不同。
这种新的测序工具能够为研究人员提供有关成千上万个个体细胞的RNA转录信息，突破了传统的“平均模型”的限制，放大了差异的信号，有助于更全面的理解ALS的发病和发展机制。
在治疗方面，目前尚缺乏一种直接针对ALS的药物，传统治疗主要是缓解病人的症状和减缓病情的发展。
一个比较有前途的领域是基于细胞治疗。
目前，许多研究机构都在进行利用基因编辑和干细胞治疗方面的研究。
在动物实验方面，已经取得了一些重大进展。
比如，一项针对蜂窝模型的研究表明，CRISPR-Cas9的基因编辑技术可以有效抑制 SOD1 基因的表达，降低草酸氨基酸和蛋白聚集的水平，显著减缓两性丙酮酸脱氢酶（TDP-43）蛋白质的聚集和发生的速度。
肌萎缩侧索硬化症的病因与治疗进展
肌萎缩侧索硬化症的病因与治疗进展肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称ALS）是一种进展性神经系统退行性疾病，其特征是上运动神经元与下运动神经元受累导致肌肉无力、萎缩和进行性损害。
该疾病迄今并没有明确的治愈方法，但对于其病因和治疗的理解有着不断的进展。
本文将围绕着肌萎缩侧索硬化症的病因和治疗方面进行探讨。
一、病因探究肌萎缩侧索硬化症的发生原因至今尚未完全清楚，但有多种假说与相关风险因素被提出，并在科学界得到广泛关注。
1. 遗传因素遗传学是近年来在肌萎缩侧索硬化症研究中较为突出的一个领域。
部分ALS 患者存在与家族性遗传有关的关系，约10%的ALS患者被归类为家族型。
目前已知数十个与ALS相关的基因突变，其中最为常见且重要的是SOD1、C9orf72、TARDBP、FUS等基因，这些基因突变会导致蛋白质聚集和神经元功能异常。
2. 氧化应激氧化应激是肌萎缩侧索硬化症发展过程中的一个关键机制。
氧化应激指的是细胞内外环境中暴露在过量活性氧（reactive oxygen species，ROS）作用下所引起的生物学反应。
这种应激状态可能导致线粒体功能异常、DNA损伤以及神经元发炎等进一步机制，从而促进ALS的进展。
3. 神经炎性反应神经炎性反应是许多神经退行性疾病共有的一个特征。
在ALS患者中，活化的胶质细胞释放出多种细胞因子和介质，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素1(IL-1)等，最终导致了神经元凋亡和损伤。
二、治疗进展目前对于ALS的治疗仍然存在困难，耐受性差且极具挑战性。
虽然尚未找到切实可行的治愈方法，但一些药物和治疗手段被发现有助于缓解患者的症状并延缓病情进展。
1. 药物治疗目前常用于ALS的药物治疗主要有两种，一类是肌松药（例如拉呱托尼），通过抑制神经冲动传导实现肌肉松弛；另一类是谷氨酸舒泰因（Riluzole），这种药物被证明可以减缓ALS患者生活质量下降的速度、延长患者的存活时间。
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家族性肌萎缩侧索硬化的研究进展木
南昌大学第一附属医院神经科（３３０００６）
徐仁佃
吴成斯
陶玉慧综述
摘
要家族性肌萎缩侧索硬化包括ＡＩ．ＳＩ—ＡＩ．．Ｓ８、合并ＡＩ＿Ｓ的额颞叶痴呆综合征、ｘ性连锁遗传的ＡＬＳ、ＡＩ＿Ｓ痴呆帕
金森综合征及进行性下运动神经元疾病等１２种亚型，分别呈常染色体、ｘ性染色体显性和常染色体隐性遗传。ＡＬＳｌ、 ＡＬＳ３、ＡＬＳ４、ＡＩ＿Ｓ６、ＡＩ．Ｓ７、ＡＬＳ８、合并Ａ【Ｓ的额颞叶痴呆综合征、ＡＬＳ痴呆帕金森综合征及进行性下运动神经元疾病等 呈常染色体显性遗传，ｘ性连锁遗传的ＡＬＳ呈ｘ性染色体显性遗传，ＡＬＳｌ（Ｄ９０Ａ）、ＡＬＳ２和ＡＩ．Ｓ５呈常染色体隐性遗传。 本文就家族性肌萎缩侧索硬化的最近研究进展作一综述。 关键词家族性肌萎缩侧索硬化；遗传学；基因；临床表现
ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ，
ＶＡＰＢ）。有关它们的确切基因正在研究中。
万方数据
一８７—
ＰＬＭＮＤ是进展性常染色体显性遗传的没有感觉损 伤的下运动神经元疾病，在一南美ＰＬＭＮＤ家族 中，发现动力蛋白激酶蛋白（Ｄｙｎａｃｔｉｎ）基因上一 个单碱基对的改变，引发动力蛋白激酶蛋白Ｇ５９Ｓ 突变．Ｇ５９ｓ的突变位于动力蛋白激酶蛋白与微管 连接的高保守区，动力蛋白激酶蛋白与动力蛋白 （Ｄｙｎｅｉｎ）的相互作用被认为细胞器和突触小泡逆 向轴突转运重要环节，运动神经元的逆向轴突转运 损伤，使运动神经元营养缺乏，导致运动神经元损 伤可能是ＰＬＭＮＤ的发病机制啪瑚】。
万方数据
一８６一
已发现的与ＦＡＬＳ相关的ＳＯＤｌ基因突变类型多达 １００种以上一Ｊ。最多见的突变是Ａ４Ｖ，约占突变总 量的５０％，只见于北美病人¨０Ｉ，１１１３Ｔ为第２种 最常见的突变类型Ｌ１１Ｊ。此外还有Ａ８６Ｓ、Ａ７６Ｔ、 Ｇ９３Ａ、Ｌ８Ｖ、Ｆ２０Ｃ、Ｑ２２Ｌ，Ｈ４８Ｒｌ
Ｖ１ Ｔ５４Ｒ、５５９１，
ａｒｅ
ｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｕ／Ｚｎ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ ｇｅｎｅ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ
ｆａｍｉｌｉａｌ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９３；３６２： ５９—６２ ５ Ｐａｒｔｏｎ
ＭＪ，Ｂｒｏｏｍ Ｗ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ ＰＭ
ｆａｃｔｏｒｓ，ＧＥＦｓ），可激活ＧＴＰ酶的
பைடு நூலகம்
ｒａｓ超家族，调节微管的装配。Ｈａｄａｎｏ等¨刘在突尼 斯及科威特ＡＬＳ家族中发现ＡＩＳ２基因有２个独立 的缺失突变，导致移码突变，密码子提前终止。突
、
尼斯家族ＡＩＳ２第４６个密码子中２６１号Ａ的缺失导 致移码框架的改变，并产生缩短的ａｌｓｉｎ蛋白，该 蛋白分子量为５．４ＫＤ，由４９个氨基酸组成。科威 特家族ＡＬＳ２第４７５个密码子中第１５４８位ＧＣ的缺 失也致移码框架的改变，密码子终止前多产生７０ 个新的氨基酸，较ａｌｓｉｎ短链长，分子量为 ５８．３ＫＤ。ＡＬＳ２缺失突变导致ａｌｓｉｎ蛋白功能丧失， 为ＡＩＳ２基因是ＡＬＳ２的致病基因提供了有力的证 据。
动神经元疾病等，ＡＬＳ２、Ａ职和ＡＬＳ５为青少年
发病，其余为成年发病。约２０％～５０％的ＦＡＬＳ为 常染色体显性遗传，ＡＬＳｌ、ＡＬＳ３、ＡＬＳ４、ＡＬＳ６、 ＡＬｓ７、ＡＬＳ８、合并ＡＬＳ的额颞叶痴呆综合征、 ＡＬＳ痴呆帕金森综合征及进行性下运动神经元疾病
（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｌｏｗｅｒ
ｍｏｔｏｒ
国处医堂：耄堡医堂盆避！螋堡≥旦
筮！Ｑ盔筮！甥
ＡＬＳ４临床表现为病程进展缓慢，以肢体远端 无力萎缩为主，锥体束征阳性。是一种青少年起病 的常染色体显性遗传病，多数患者寿命正常。 ＡＬＳ４基因定位于９ｑ３４，Ｃｈｅｎ等Ⅲ３在３个常染色 体显性遗传青少年发病的ＡＬＳ家系中发现ｓｅｎａｔａｘｉｎ 基因的错义突变，每个家族都有特定的突变点，即 Ｌ３８９Ｓ、Ｒ２１３６Ｈ和＇１３Ｉ。ａｅｎａｔａｘｉｎ是一种含有 ＤＮＡ／ＲＮＡ解螺旋霉功能区的大分子蛋白质，参与 ＤＮＡ修复、复制、重组、转录和ＲＮＡ的转录后稳 定、转录后加工和翻译启动过程，ＡＬＳ家系中ｓｅｎ－ ａｔａｘｉｎ基因的错义突变导致的功能丧失可能与ＡＬＳ４ 发病有关【ｌ卜２１ｊ。ＡＬＳ４候选基因还包括死亡相关蛋 白激酶（ＤＡＰＫＩ）、钙离子通道（Ｌ—ｔｙｐｅ。ｃｔｌ 等，其中ｓｅｎａｔａｘｉｎ是最有可能的候选基因。
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ａｍｙｏｔｍｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ ｓｉｎｇｌｅ ｆｏｕｎｄｅｒ ｆｏｒ ｗｉｔＩｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ
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肌萎缩侧索硬化（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ
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ＳＡＬＳ相同，以下以运动神经元损害为主，病程少 于５年。ＡＬＳｌ由ＳＯＤｌ基因突变引起，占ＦＡＬＳ的 １５％一２５％，ＡＬＳｌ大多呈常染色体显性遗传ＨＪ， Ｄ９０ＡＳＯＤｌ呈隐性遗传【５ Ｊ。是目前已知西方最常见 的ＦＡＬＳ的致病原因。基因定位分析，确定ＡＬＳｌ 的突变基因定位于２１ｑ２１—２２．１，染色体基因定 位区间在着丝粒端Ｄ２１￥２１３和末端着丝粒端 Ｄ２１￥２１９之间，大约４Ｍｂ，这一区域主要有编码铜 锌超氧化物岐化酶（Ｃｕ／ＺｎＳＯＤＩ）、二类细胞因子 受体一４（ｃｌａｓｓ
ｌ
ＡＬＳ２相同，但病程可长达１０年。呈常染色体显性 遗传，基因定位既不在２ｌ号染色体上，又与ＳＯＤｌ 基因突变无关，可能位于１８ｑ２１基因位点，被命名・ 为ＡＩＳ３，目前有关ＡＬＳ３的报道较少【１４。１
４ ＡＬＳ４
６｜。
Ｍｂ区间
内［１６，２５－２８］。ＡＬＳ８是一种缓慢进展的成年发病的脊 髓肌肉萎缩的ＡＬＳ，ＡＬＳ８变异基因编码囊泡相关 膜蛋白Ｂ（ｖｅｓｉｃｌｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
１７６２（１１—１２）：９７３—９８５
３ Ｋｕｎｓｔ ＣＢ．Ｃｏｍｐｌｅｘ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｉｓ．Ａｍ ４
ｓｃｌｅｒｏ－
Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，２００４；７５：９３３—９４７
ｅｔ
Ｒｏｓｅｎ ＤＲ，Ｓｉｄｄｉｑｕｅ Ｔ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｄ
ａ／．（１９９３）Ｍｕｔａ－
４）、Ｏｆ．一千扰素受体、谷氨酸受体亚单位（Ｇｌｕ５）、 甘氨酸胺核苷酸合成酶和甘氨酸胺核苷酸甲酸转移 酶等基因。其中ＳＯＤｌ基因是第１个被确定的与 ＡＬＳｌ发病相关的基因ｔ６。１，但ＳＯＤｌ基因的突变 并不能完全解释ＡＬＳｌ的所有发病类型，其余基因 在ＡＬＳｌ发病中的关系有待进一步确定。ＳＯＤｌ基 因突变主要为点突变中的错义突变，少部分为缺失 和插入，导致ＳＯＤｌ氨基酸序列多肽过早终止，改 变ＳＯＤｌ的活性。ＳＯＤｌ基因突变致ＦＡＬＳ发病的机 理仍不清楚，但是突变后ＳＯＤＩ酶活性高低与疾病 的发生并无关系哺ｊ。实验研究发现，神经元和神 经胶质细胞单独过度表达变异的ＳＯＤｌ基因的转基 因小鼠不产生运动神经元损伤和ＡＬＳ样表现，而 神经元表达正常ＳＯＤｌ基因非神经元细胞表达变异 的ＳＯＤＩ基因的异源嵌入体转基因小鼠出现ＡＬＳ样 表现，这表明变异的ＳＯＤｌ获得一种正常ＳＯＤｌ所 没有的运动神经元毒性作用，ＳＯＤｌ毒性功能的获 得可能在ＦＡＬＳ的发生、发展中起重要作用。迄今 为止，在ＳＯＤｌ所有５个外显子均发现突变．目前
５ ＡＬＳ５ ｐｏｌ—
Ｖ８７Ａ，Ｔ８８ｄｅｌｔａＴＡＤ、Ａ８９Ｔ，Ｖ９７Ｍ、Ｓ１０５ｄｅｌｔａＳＬ、
１８Ｌ、Ｄ１２４Ｇ、Ｎ１３９Ｈ、Ｇ１４１Ｘ及Ｇ１４７Ｒ等突变
点为目前研究的热点。
２ ＡＬＳ２／Ａｌｓｉｎ
ＡＩＳ２为一种少见的常染色体隐性遗传的青少 年型ＡＬＳ，ＡＬＳ２病变部位较广，包括脊髓前角细 胞、脑干运动神经核、锥体束以外、后束、Ｃｌａｒｋｅ 柱和脊髓小脑束损害。平均发病年龄为１２岁，病 情缓慢进展，神经肌肉损害严重，但寿命正常。通 过微卫星ＤＮＡ标记进行遗传连锁分析，确定ＡＬＳ２ 的基因定位于２ｑ３３—３５，ＡＬＳ２候选基因在
ＦＴＤＭＮＤ） ＦＴＤＭＮＤ为常染色体显性遗传，好发于４５— ６５岁年龄段，以双侧额颞叶局限性脑萎缩为典型 病理改变。ｌ临床表现在同一家系内部和家系之间有 所不同。表现为行为异常、语速减慢、记忆损害和 肌肉萎缩等。基因定位于９ｑ２１—２２的Ｄ９Ｓ１６７和
断内，目前确定致病基因ＡＩＳ２由３４个外显子组 成，长度为８３ｋｂ［１２－１３］，该基因编码的一种名叫ａ１． ｓｉｎ的ＧＴＰ酶，蛋白ａｌｓｉｎ有长短链２种结构式，长 链分子量为１８４ＫＤ，由１６５７个氨基酸组成，短链 仅由３９６个氨基酸组成，存在于脑和脊髓中的神经 元。Ａｌｓｉｎ由３个区域组成：ＲａｎＧＥＦ，ＲｈｏＧＥＦ和 ＶＰＳ９，三者均是鸟苷酸置换因子（ｇｕａｎｉｎｅ—ｎｕｃｌｅ—
ｎｅｕｒｏｎ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＬＭＮＤ）
等呈常染色体显性遗传，Ｘ性连锁遗传的ＡＬＳ呈Ｘ 性染色体显性遗传，ＡＬＳｌ（Ｄ９０Ａ）、ＡＬＳ２和 ＡＬＳ５呈常染色体隐性遗传口ｊ。现就近年的ＦＡＬＳ 研究进展综述如下。
１ ＡＬＳｌ
ＡＬＳＩ成人起病，病理变化与临床表现都与
‘国家自然科学基金资助项目（３０５６００４２）
ｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ ＷｉｔＩｌ ｍｏｍｒ
，
２００３；６３（２）：８３—１０１
２ Ｓｉｍｐｓｏｎ
ＣＬ。Ａｌ—Ｃｈａｌａｂｉ九Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｅ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ
晒ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｅｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００６；
ＩＩ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ，ＣＲＦ２—
ＡＬＳ）是一种成年起病的神经细胞变性性疾病，选 择性侵犯上、下运动神经元，以皮质、脑干及脊髓 的运动神经元死亡为特征。患者表现为进行性的肌 肉无力、萎缩，通常在首发症状出现后３～５年死 于呼吸肌麻痹。该病的患病率是４／１０万一６／１０万 人。按发病形式分为散发性ＡＬＳ（ｓｐｏｒａｄｉｃ