NF-kB和RA的研究进展
NFkB及其基因多态性与炎症及肿瘤关系的研究进展
重 要
ｐ ６ ５异 源 二 聚 体 是 最 常 见 的 Ｎ Ｆ ｋ Ｂ ／ Ｒｅ ｌ 复合体 ， 其 含 量 常 常 最 高 并 几 乎 存 在 于 体 内所 有 细 胞 中 ］ 。 Ｎ Ｆ ｋ Ｂ １ （ ｐ ５ ０ ） 和 ＮＦ ｋ Ｂ ２ （ ｐ ５ ２ ） 蛋 白结 构虽 然类 似 ， 但 功能上 却存 在 差 异 。有 文献 ｌ ＿ ４ 报 道， ＮＦ ｋ Ｂ １ （ ｐ ５ ０ ） ／
生存 率有 关口 ］ 。而 ｒ ｓ １ ０ ５ ６ ８ ９ ０ 、 ｒ ｓ ７ ８ ９ ７ ９ ４ ７多 态性 位 点 与肾移 植后 排斥 反应 、 存 活期无 明显相关 性 ＿ １ 。 ３ ． ３ Ｒ Ｅ Ｌ Ａ 基 因多态 性 与疾病 关联 研究 Ｒｅ ｌ Ａ 基 因全 长 ８ ． ５ ５ ９ ｋ ｂ ， 位于 １ １ 号染色体 １ ３区 ， 含 ｌ １个 外显 子 。王彬 等Ｌ １ 。 ］ 研 究表 明在一 项 ３ ７例 包 括大 肠 癌组 织 和正常 结肠 黏 膜 组 织 中， 发 现 大肠 癌 组 织 中
Ａｄ ａ ｍｚ ｉ ｋ等 通 过 检 测 Ｌ Ｐ Ｓ刺 激 后 健 康 自愿 者 的 全 血 样 本 后 发 现， ｒ ｓ ２ ８ ３ ６ ２ ４ ９ １ — ９ ４ ｉ ｎ ｓ — ｄ ｅ ｌ后 ＮＦ ｋ Ｂ １的 核 转 位 能 力 和 ｍＲ ＮＡ 表 达 水 平 均 有 增 强， 同时促 炎 细胞 因子 ＴＮＦ ａ表 达 水 平 和 组 织 因子 活性 也有 增强 。在 之后 报道 的 １ ４ ３例 脓毒 症 患者 中 观察 发 现 ， ＮＦ ｋ Ｂ １基 因 启 动 子 区域 ｒ ｓ ２ ８ ３ ６ ２ ４ ９ １ （ 一 ９ ４ ｉ ｎ ｓ ／ ｄ ｅ ｌ ＡＴ ＴＧ） 的－ ９ ４ ｄ ｅ ｌ 较 ｉ ｎ ｓ 等位 基 因携 带者死 亡率 明 显 增 加 （ ＯＲ＝ ＝ ＝ ２ ． ３ ， ９ ５ Ｃ Ｉ １ ． １ ３ ～４ ． ８ Ｐ一 ０ ． ０ ２ ２ ） 。基 因 型 为 纯 合 子 ｉ ｎ ｓ的 患 者 死 亡 率 是 ２ ５ ， 而基 因型 为 杂合’ 子 和 纯合 子 ｄ ｅ ｌ 的患 者 死 亡 率是 ４ １ 。 由 此 他 得 出 结 论 ，多 态 性 位 点 ｒ ｓ ２ ８ ３ ６ ２ ４ ９ １与脓 毒 症 患 者 死 亡 率 有 关 口 。除 此 之 外， 该 多态 性位 点在 克 罗 恩 病 和 溃 疡 性 结肠 炎 患 者 的肠 黏膜 中也 可导 致 ＮＦ ｋ Ｂ活性 增 强 ， 而且 在 治 疗 溃 疡性 结肠 炎 的药 物作 用机 制 中也包 括 抑制 ＮＦ ｋ Ｂ
非经典的nfkb信号通路靶基因
非经典的nfkb信号通路靶基因NF-κB是一个重要的调节蛋白，它在许多细胞中参与细胞信号传导过程，调节基因表达，从而影响细胞的功能和生存。
NF-κB受到许多刺激的调节，如病毒感染、炎症、氧化应激等，这些刺激会导致NF-κB的激活，进而影响目标基因的表达。
除了经典的NF-κB信号通路，即通过IKK激酶的激活，促使NF-κB的核转移和激活其靶基因外，还有许多非经典的NF-κB信号通路靶基因。
其中最为突出的一类是针对NF-κB后转录结合区的RNA （RANTES），这是一种小型的细胞因子，它在炎症反应中发挥了重要作用。
研究表明，非经典的NF-κB信号可通过不同的途径激活RANTES 的表达，如利用MMP9等蛋白酶的作用切割和激活RANTES前体，或是通过神经元蛋白（neuronal protein）的作用使NF-κB突破神经上皮细胞屏障，诱导RANTES的释放。
因此，RANTES不仅是非经典NF-κB 信号通路的靶基因之一，也是炎症反应中重要的调节分子。
另外，非经典的NF-κB信号通路靶基因还包括一些调节胶原酶MT1-MMP、MMP3等的基因，这些基因与肿瘤细胞的侵袭和迁移有着密切的关系。
研究表明，在非经典NF-κB信号通路中，MT1-MMP和MMP3的表达受到PGE2的调节，PGE2通过在细胞膜上与其受体EP2和EP4结合激活cAMP/PKA信号转导途径，并触发NF-κB的激活，进而影响MT1-MMP和MMP3的表达。
此外，非经典NF-κB信号通路中的靶基因还包括许多细胞因子，如TGF-β、IL-8等，它们在细胞生长、分化和转移等过程中发挥了重要作用。
总之，非经典NF-κB信号通路中的靶基因有着广泛的作用和调节机制，不仅与炎症反应相关，还与肿瘤细胞的侵袭、迁移等诸多生物学过程有着密切的关系。
深入研究非经典NF-κB信号通路中的这些靶基因，将为我们更好地理解细胞信号传导的复杂性和生物学过程的调节机制提供重要的指导意义。
nfkb信号通路基因
nfkb信号通路基因NFKB信号通路基因NFKB（核因子κB）信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，参与调控免疫、炎症、细胞增殖和凋亡等生物学过程。
NFKB信号通路基因是该通路的核心组成部分，起着关键的调控作用。
NFKB信号通路基因是指参与NFKB信号通路的基因，包括NFKB家族的基因、信号传导分子和调控因子等。
这些基因在NFKB信号通路中通过相互作用和调控，参与信号转导的传递和调节。
NFKB信号通路基因的表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤、炎症性疾病和自身免疫性疾病等。
NFKB家族是NFKB信号通路的核心成员，包括NFKB1（p50）、NFKB2（p52）、REL（c-Rel）、REL A（p65）和REL B。
这些家族成员通过形成二聚体或三聚体结合到DNA上，调控下游基因的转录。
NFKB家族在免疫和炎症反应中发挥重要的调节作用，参与T细胞发育、B 细胞激活、细胞因子产生和炎症反应等过程。
除了NFKB家族，NFKB信号通路还包括一系列的信号传导分子和调控因子。
其中，IKK复合物（IKKα、IKKβ和IKKγ）是NFKB信号通路的重要调控因子，通过磷酸化NFKB的抑制因子IκB，使其受到降解，从而释放出NFKB分子。
释放的活化NFKB分子可进入细胞核，结合到特定的DNA序列上，启动下游基因的转录。
NFKB信号通路中还存在一些负调控因子，如IκBα、IκBβ和IκBε等。
这些负调控因子通过结合NFKB家族成员，抑制其活性，从而限制NFKB信号的传导。
这些负调控因子的异常表达和功能缺陷与多种疾病的发生和发展密切相关。
NFKB信号通路基因在免疫和炎症反应中起着重要的调控作用。
当机体受到外界刺激时，NFKB信号通路基因的表达会发生变化，进而导致信号通路的激活或抑制。
这种变化可以调节炎症因子的产生和细胞因子的释放，从而影响机体的免疫和炎症反应。
近年来的研究表明，NFKB信号通路基因在肿瘤的发生和发展中也起着重要的调控作用。
NF-kB 炎症相关肿瘤的启动因子
NF-kB 是炎症相关肿瘤的启动因子NF-kB 是炎症相关肿瘤的启动因子，目前关于致癌物质的研究比较多，但关于慢性炎症所致肿瘤形成的分子机理尚不十分清楚。
PIKARSKY应用the Mdr2-knockout mouse（自发性胆汁郁积致肝癌模型），发现肝内皮细胞和炎细胞通过上调肿瘤坏死因子引发NF-kB，NF-kB与肿瘤形成密切相关，提示NF-kB 是在慢性炎症相关肿瘤形成过程中不可缺少的因子，可能为慢性炎症所致肿瘤的预防提供可能的靶点。
我们还不清楚人类癌症的起因，但是，可以估计到，致癌物质的检测和慢性炎症是肿瘤发展的两个潜在条件，慢性炎症能够解释约20%的人类癌症1。
因此，致癌物质的检测和癌症之间的因果关系已被广泛研究2。
关于慢性炎症所致肿瘤发生的分子细胞机理仍不十分清楚。
我们知道，在肿瘤中检常能测到核因子kB (NF-kB)（一种炎症反应的标志因子）的活性4,5，它可能是一种炎症和肿瘤的过度环节。
为了验证这一假设，我们研究了敲除Mdr2基因的小鼠品系，能够通过肝细胞癌自发发生胆小管性肝炎6，它是一种炎症与癌症相关的典型例子7。
我们观察了敲除Mdr2基因小鼠的肝炎和癌演进，结果显示，在邻近的内皮和炎症细胞中，随着肿瘤坏死因子的上升，炎症过程能够触发肝细胞中的NF-kB因子。
在七个月鼠龄的小鼠中，通过使用一种特殊肝细胞可诱导的超级转基因抑制物IkB，来阻断NF-kB，这种抑制物对肝炎和早期肝细胞转化都无影响。
作为对照，通过抗肿瘤坏死因子的治疗或在肿瘤发展的后期阶段，使用具有IkB的超级抑制物进行诱导，来抑制NF - kB的作用，导致转化的肝细胞发生细胞凋亡，破坏肝细胞癌的进展。
因此，我们的研究表明，NF –kB能促进炎症相关的癌症，因此，是一种为慢性炎症所致癌症的预防提供潜在靶点。
肝癌是引起全世界癌症死亡率的第三大原因，通常是在慢性炎症的基础上发生8。
根据在敲除Mdr2基因小鼠中的肿瘤发展，我们已经证实了前期已开展实验的结果6，9，这和人类的肝癌非常相似，包括以下几个不同时期：炎症，异型增生，不典型增生结节（腺瘤样），癌转移（附图1a，b）。
NF-kB和RA的研究进展
NF-kB和RA的研究进展类风湿性关节炎中的核因子-κB〔摘要〕核因子-κB是Rel家族的二聚转录因子,是免疫、炎症和应激反应的主要调控因子，参与大部分类风湿性关节炎的病理生理过程。
现就核因子-κB与类风湿性关节炎的关系，以及类风湿性关节炎治疗方法的研究进展作简要的综述。
〔关键词〕核因子-κB，类风湿性关节炎Nuclear factor –kappaB is a potent proin?ammatory cytokine in rheumatoid arthritis .〔Abstract〕Nuclear factor –kappaB is a dimer transcription factor from Rel family and a major regulatory factor of the immunity, inflammation and stress reaction.It is involved in the main patho-and physio- procedure of rheumatoid arthritis.Herein,we review research on the relationship of nuclear factor –kappaB with rheumatoid arthritis,and the treatment on rheumatoid arthritis.〔key word〕nuclear factor-kappaB, rheumatoid arthritis核因子-κB ( nuclear factor - kappaB,NF-κB)是Rel家族的二聚转录因子,参与多种疾病的病理生理过程,在调节机体的免疫和炎症反应及凋亡调控等方面发挥重要作用。
类风湿性关节炎（RA）属自身免疫性疾病，炎性反应的激活是导致关节滑膜增生、骨和软骨破坏的主要因素，而NF-κB可激活炎症反应。
NF—KB对类风湿性关节炎发病作用的研究进展
３ Ｎ Ｆ—Ｋ Ｂ与 ＲＡ
类风 湿性 关 节 炎 （ Ａ） 一 种 以 关 节 滑 膜 炎 症 为 特 征 的 Ｒ 是
功能的不 同分为 两组 ， １组 具有转 录活性 ， Ｒ ｌ Ｒ ｌ 第 由 ｅ Ａ， ｅ Ｂ 和 ｃ ｅ 组成 ； ２组不具有转录活性 ， Ｎ —Ｒ ｌ 第 由 Ｆ—Ｋ （ ５ ） Ｂ １ ｐ０ 与Ｎ Ｆ—Ｋ （５ ） Ｂ２ ｐ ２ 组成。它们 可在 炎症部位 高度表达 ， 提 示其在免疫和 炎症反应 中起着关键作用。
键 作 用 ＿－］ １ｚ。
在 体 内 ， Ｆ—Ｋ Ｎ Ｎ Ｂ和 ＩＢ互 相 调 节对 方 的激 活 ， 细 胞 内 Ｎ Ｋ 在 Ｆ—Ｋ Ｂ活 化 后 可上 调
ｌ ＮＦ—Ｋ ／ ｅ 家 族及 其 生物 学 特 性 Ｂ Ｒｌ
１８ ９ ６年 Ｓ Ｎ等 首 先 应 用 凝胶 电 泳 迁移 率 多肽 实 验 发 Ｅ
疫调 节 和 炎 症反 应 ， 在 细 胞 增 殖 、 化 及 凋 亡 方 面起 关 键 并 分
作 用。已有研 究表 明： Ｆ—Ｋ Ｎ Ｂ在 类风湿性 关节炎 的滑膜细 胞 中广泛表达 ， 与其调控的细胞 因子一起 积极 参与 了关节炎
症 及 损 伤 反 应 等病 理进 程 ， 类 风 湿 性 关 节 炎 的发 病 中起 关 在
可由Ｎ Ｆ—ｓ ： 导 降 解后 重 新 合 成 。 而 细 胞 外 存 在 的 抑 制 Ｂ诱 机 制 则 通 过 限 制 其 在 细 胞 间 扩 展 而 起 作 用 。 例 如 炎 性 细 胞 因子 白细胞 介 素 一１ （Ｌ一１ ） 以 同 时抑 制 ＩＢ激 酶 活 性 ０Ｉ ０ 可 Ｋ
及 Ｎ Ｆ—Ｋ 的 ＤＮ 连 接 。 Ｂ Ａ
慢性全 身性 自身免疫性疾病 。其基 本病 理特征 为滑 膜组 织
nf-kb对tnf-α基因转录的调控及和两型tnf-α生学物功能的相互影响
ｌ司济医科人学搏Ｌ学位论文４ＮＦ—ＫＢ对ＴＮＦ—ａ基因转录的调控及其与两型ＴＮＦ一Ⅸ生物学功能的相互影响全文摘要／ｆ肿瘤坏死因子一ａ（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ一Ⅸ，ＴＮＦ—ａ）是一种具有广泛生物学功能的细胞因子，其基因的表达受核因子一ｎＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－Ｋ）？ｒＴ－ＮＦ—ＫＢ）的调节。
同时ＮＦ—ＫＢ又参与ＴＮＦ一仪介导的生物学作用。
ｌ本课题主要研究ＮＦ—ＫＢ对ＬＰＳ诱导人ＴＮＦ—ａ基因表达的调节机制及如Ｆ—ＫＢ在ＴＮＦ一旺杀瘤效应中的作用．以期阐明二者的相互关系，并为ＴＮＦ一Ⅱ的临床应用提供理论和实验依据。
一、ＮＦ—ＫＢ对ＬＰＳ诱导人ＴＮＦ一毡基因转录的调节１ＴＮＦ一Ⅱ启动子及其突变体的构建／为探讨ＮＦ—ＫＢ对ＬＰＳ诱导ＴＮＦ—ａ基因转录的调节作用，用ＰＣＲ及基因突变技术，构建了人ＴＮＦ—ａ基因启动子一７６０ｎｔ～＋８９ｎｔ的ＤＮＡ片段（含３个ｘＢ结合位点及其它顺式作用元件）与报告基因的重组体ＰＧＬ—ＴＮＦ—ａ／一７６０一＋８９，及其它４个突变体，即：①缺失ＫＢ。
和ＫＢ。
位点的ＰＧＬ—ＴＮＦ一“一ＫＢ（１…㈨；②缺失三个ＫＢ位点的ＰＧＬ—ＴＮＦ—ａ—ＫＢ…。
；）。
；③缺失ＫＢ，，并用ＫＢａ取代ＫＢｚ位点，即含２个ＫＢ。
位点的ＰＧＬ—ＴＮＦ—ｄ—ＫＢ。
／ＫＢｚ；④缺失ＫＢ，、ＫＢ。
，并将ＫＢａ位点从一９８ｎｔ处移位至一５２ｎｔ处，取代Ｓｐ一１位点的ＰＧＬ—ＴＮＦ一吐一ＫＢｓ／Ｓｐ—ｌ。
上述５个重组报告基因均经ＰＣＲ反应、限制性酶切分析和ＤＮＡ序列测定，证实克隆的ＴＮＦ一０【启动子及其突变体序列正确０１．、２．ＴＮＦ—ａ启动子及其突变体对ＬＰＳ刺激的反应性牌上述５个重组报告基因质粒分别转染ＨＬ－６０细胞株，观察它们对ＬＰＳ刺激的反应性。
结果证实：含３个ＫＢ位点的野生型ＴＮＦ一０【启动子可有效启动荧光索酶基因的组成性表达，ＬＰＳ刺激可使表达的荧光素酶活性明显增高，为基础水平的３．８倍；３个ＫＢ位点缺失的重组体则几乎完全丧失对ＬＰＳ的反应性；缺失ＫＢ－和ＫＢｚ位点，虽然使荧光素酶的基础活性和诱导活性均减少约５０％，但诱导倍数仍为３．５；保留原ＫＢ３位点，用第二拷贝的ＫＢ。
NF KB信号通路综述
NF KB信号通路与银屑病的关系
NF KB信号通路与炎症性肠病的关系
NF KB信号通路与系统性红斑狼疮的关系
NF KB信号通路与多发性硬化的关系
NF KB信号通路在自身免疫性疾病中的作用
NF KB信号通路与类风湿性关节炎的关系
NF KB信号通路与肿瘤的关系
反馈环的生物学意义：在免疫应答、细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥重要作用
NF KB信号通路的靶向治疗研究
PRT 06
NF KB信号通路的抑制剂研究
抑制剂的研究进展：已有多种抑制剂进入临床试验阶段，部分已获批上市
抑制剂的应用前景：有望用于治疗多种炎症性疾病和自身免疫性疾病
抑制剂的作用机制：阻断NF KB信号通路的激活，抑制炎症和免疫反应
NF KB信号通路在肿瘤发生发展中的作用
NF KB信号通路与肿瘤治疗靶点的关系
NF KB信号通路与肿瘤微环境的关系
NF KB信号通路与肿瘤免疫逃逸的关系
NF KB信号通路与肿瘤耐药性的关系
NF KB信号通路的调控机制
PRT 05
NF KB信号通路的上游调控因子
TNF-α：肿瘤坏死因子-α，是一种炎症介质，可以激活NF-KB信号通路
抑制剂的类型：小分子抑制剂、生物制剂、基因编辑等
NF KB信号通路的激动剂研究
激动剂的作用机制：激活NF KB信号通路，促进基因表达
激动剂的类型：小分子化合物、多肽、抗体等
激动剂的应用：治疗炎症、免疫疾病、癌症等
激动剂的研究进展：新型激动剂的开发和优化，提高疗效和安全性
NF KB信号通路靶向治疗的应用前景
NF KB信号通路与Notch信号通路的相互作用
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类风湿性关节炎中的核因子-κB〔摘要〕核因子-κB是Rel家族的二聚转录因子,是免疫、炎症和应激反应的主要调控因子，参与大部分类风湿性关节炎的病理生理过程。
现就核因子-κB与类风湿性关节炎的关系，以及类风湿性关节炎治疗方法的研究进展作简要的综述。
〔关键词〕核因子-κB，类风湿性关节炎Nuclear factor – kappaB is a potent proinflammatory cytokine in rheumatoid arthritis .〔Abstract〕Nuclear factor –kappaB is a dimer transcription factor from Rel family and a major regulatory factor of the immunity, inflammation and stress reaction.It is involved in the main patho-and physio- procedure of rheumatoid arthritis.Herein,we review research on the relationship of nuclear factor –kappaB with rheumatoid arthritis,and the treatment on rheumatoid arthritis.〔key word〕nuclear factor-kappaB, rheumatoid arthritis核因子-κB ( nuclear factor - kappaB,NF-κB)是Rel家族的二聚转录因子,参与多种疾病的病理生理过程,在调节机体的免疫和炎症反应及凋亡调控等方面发挥重要作用。
类风湿性关节炎（RA）属自身免疫性疾病，炎性反应的激活是导致关节滑膜增生、骨和软骨破坏的主要因素，而NF-κB可激活炎症反应。
本文就NF-κB与RA的关系及RA药物治疗的研究进展做个简要的综述。
1. NK-κB结构及生理功能NK-κB是Sen等1986年首次在成熟B细胞、浆细胞中发现的能与免疫球蛋白κ轻链启动子κB序列特异结合的核蛋白。
它是真核细胞转录因子Rel蛋白质家族成员, 包括五种: NF-κB1( P50 /P65) 、NF-κB2 ( P52 /P100) 、RelA ( P65) 、RelB和c - Bel。
它们形成许多种同二聚体和异二聚体，而这些二聚体激活其自身特异性的基因位点，并参与构成一种由300个氨基酸组成的结构域，这种结构域被命名为Rel同源域，可调节NK-κB的DNA结合、二聚体形成和核异位[1.2]。
通常情况下,NF-κB 的活化形式是由p50 和p65 组成的异二聚体。
在静息的细胞中,NF－κ B 以无活性的形式存在于细胞浆中,当受到一定的刺激后,NF－κ B 发生活化,活化的NF－κ B 发生核易位,与靶基因启动子或增强子上的NF－κB 结合位点结合,从而启动或增强该基因的转录。
在多种不同细胞中, NF-κB参与肿瘤坏死因子α（TNF－α）等炎症因子相关基因的转录，与多种疾病的病理生理过程有关,在调节机体的免疫和炎症反应及凋亡调控等方面发挥重要作用[3]。
2. NF –κB与RA2.1 NF-κB与RA的关系类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性进行性的自身免疫性疾病,以全身多发对称性关节疼痛、肿胀为主要临床症状, 主要病理改变为关节滑膜炎性增生, 侵蚀关节软骨, 形成关节强直，其炎症过程涉及到大量影响关节的信号分子、转录因子和滑膜细胞脯氨酸。
有研究报道大部分RA病理生理过程可以用NF-κB激活来解释，某些用于治疗RA的药物如糖皮质激素、环孢素A 及他克莫司等,均可通过不同途径抑制NF-κB 活化从而抑制炎症,这为NF-κB 活化参与RA的病理过程提供了证据。
EMSA显示，NF-κ B DNA结合能力在RA滑膜中要比骨关节炎高，免疫组化发现P50和P65在滑膜基质和单核细胞亚系中发生了核易位，并且体外研究证实NF-κB在巨噬细胞产生细胞因子中起作用，可刺激RA 滑膜细胞产生IL-6。
而RA动物模型也支持NF-κB参与滑膜炎，鼠胶原诱导性关节炎和佐剂诱导性关节炎的实验研究表明疾病症状出现之前NF-κB就已被激活。
2.2 RA治疗靶点2.2.1 NF–κB 抑制蛋白激酶β(IKKβ)IκB激酶（inhibitor of nuclear factor-κB kinnases,IKK）是NF–κB信号转导通路中的关键性激酶，激活NF-κB信号转导通路的一个关键步骤是NF-κB抑制蛋白（IκB）的磷酸化，这个过程就是由IKK来完成的。
IKK复合物包括至少三种亚基：IKKα、IKKβ和调节亚基IKKγ[5]。
IKKβ在体外使IκB 磷酸化，是大多数炎性因素诱导NF-κB活化所必需的催化亚单位。
炎症因子诱导NF-κB活化有两条途径，第一条是经典的炎症因子诱发的IKKβ-IκB-P65:P50活化途径，炎症因子刺激IKKβ并使其活化，IKKβ使IκB分子中的Ser32和Ser36磷酸化后发生降解，与IκB结合的同二聚体（P50/P65）脱落进入细胞核作用于靶基因，使靶基因发生转录，从而产生一系列与靶基因转录有关的炎症。
另一条是LT-β和BLys诱发的IKKα- P100：P52- RelB途径，P52/RelB是细胞中存在的另一种NF-κB的异二聚体，当P52前体分子，同时也是IκB家族成员的NF-κB2/P100与RelB结合时，二聚体处于抑制状态；P100的降解产生了有活性的P52/RelB，随后P52/RelB进入细胞核诱导靶基因发生转录。
基因转录研究显示培养的滑膜细胞产生细胞因子很大程度上依赖IKKβ，并且还通过胞外基因转录激活IKKβ导致鼠关节炎，这提示活化的IKK能有效启动滑膜炎[6]。
IKKβ基因敲除实验显示，IKKβ-/-细胞比正常细胞对TNF-α诱导的凋亡敏感得多，并且该细胞中的IKK及NF-κB在TNF-α、IL-1、dsRNA和ISS-DNA的刺激下几乎都没有活化作用。
IKKβ+/-细胞中IKKβ的表达量下降了一倍，导致IKK的激酶活性下降了50%，NF-κB 的活性则降低了70%-80%。
Aupperle K等研究也发现显性负相IKKβ腺病毒能完全消除细胞因子所诱导的IL-6、IL-8、和ICAM-1的表达[7]。
这提示IKKβ在细胞因子诱导的NF-κB活化中起着重要的作用。
因此，它是一种有吸引力的特异性治疗靶点。
2.2.2 腺苷A3受体（A3AR）腺苷(adenosine) 是腺嘌呤核苷酸的前体和代谢物，腺苷的诸多作用都由其受体的4 种亚型,即A1AR、A2aAR、A2bAR 及A3AR所介导。
A3AR属于结合细胞膜受体的G蛋白家族，是由320～340个氨基酸组成的7次跨膜糖蛋白，大量的证据证明A3AR的激活可引起抗炎效应[12]。
A3AR活化后调节磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT信号转导途径。
Jung Yeon Lee等发现A3AR活化后抑制LPS诱导TNF-a产生，可推断出腺苷调节其抗炎效应是通过抑制LPS诱导激活PI3K/AKT和NF-KB途径实现的。
Fishman等[ 2 ]报道,在黑色素瘤细胞,A3AR兴奋剂IB2MECA 降低PKA的同时,也降低PKB /Akt表达水平,通过GSK-3β和β-catenin下调Wnt信号通路。
并且，A3AR活化后通过下调PKB /Akt、IKK、IκB 和NF-κB，抑制炎性细胞因子的产生，使人成纤维样滑膜细胞发生凋亡或停滞在细胞生长周期，从而促进炎症细胞的凋亡[12]。
因此，一些学者不仅把它是确定为治疗炎症的靶点，同时也把它作为RA的治疗靶点。
2. 3 NF -κB与RA的药物治疗2. 3. 1 细胞因子有关的制剂在RA患者体内炎症细胞浸润滑膜基质，并产生多种促炎细胞因子，趋化因子、和生长因子如：TNF-α、IL-1β, IL-6 和IL-8、IL-17等，这些可引起巨噬细胞样滑膜细胞和成纤维细胞样滑膜细胞数目增加并诱导其活化，降解细胞内外基质、破坏软骨和骨[18.19]。
因此，通过影响这些细胞因子的分泌和生物学性能, 可以治疗RA。
目前有多种与细胞因子有关的制剂在临床上应用, 包括: ①直接针对细胞因子或相应受体的阻断剂或中和单抗; ②抑制细胞因子的合成或表达的制剂; ③竞争性抑制细胞因子与受体间相互作用的外源性细胞因子受体或含有细胞因子受体结合Fc 段结构的合成物; ④外源性受体拮抗剂; ⑤抑制细胞因子与受体作用后信号传导的制剂。
虽然一些药物在临床上获得了良好的疗效，但不能完全治愈RA。
2. 3. 2 NF-κB抑制剂越来越多的NF-kB抑制剂被报道，其中也包括几种临床上重要的抗炎药物。
糖皮质激素是强有力的NF-kB抑制剂，其抑制途径如下：①它诱导IkB表达，引起NF-kB滞留在细胞质内；②通过糖皮质激素受体与不同基因启动子上的NF-kB结合位点相互作用，糖皮质激素可抑制NF-kB DNA结合活性；③活化的糖皮质激素受体与NF-kB相互作用，这样可阻止某些细胞中NF-kB途径激活。
非甾体抗炎药（如阿司匹林、布洛芬、舒林酸）显著抑制IKK活性，这样可阻止IκB磷酸化，从而阻断NF-κB活化途径。
据报道，柳氮磺吡啶代谢产物，5-氨基水杨酸可抑制IKB磷酸化。
免疫抑制剂环孢素A和他克莫司（FK-506）也抑制NF-kB途径。
环孢素A抑制20S蛋白酶复合物的酶活性，阻止鼠巨噬细胞、Jurkat淋巴细胞和鼠、人T淋巴细胞中IkBa降解。
FK-506阻断T、B、Jurkat淋巴细胞中的c-Rel从胞浆异位到胞核，这样可使IL-2和IL-2受体表达减少。
据报道维生素C、维生素E、姜黄素、黄酮类、乳胞素、酞胺哌啶酮、来氟米特、吡咯烷二硫代氨基甲酸盐、葡糖胺等也可抑制NF-kB。
近来，多种NF-kB抑制剂被研制成功，如Xu等研究发现青蒿酯通过抑制NF-κB信号途径来抑制IL-1β, IL-6 和IL-8产生。
同时，青蒿酯还以剂量依赖的方式减少TNF-α刺激RA FLS分泌IL-1β, IL-6 和IL-8，它也阻止TNF-α诱导的NF-κB异位、DNA结合能力和基因转录活性、NF-κB的磷酸化和降解[20]。
A3AR激动剂CF101，CF502通过反常调节NF-κB信号途径，控制NF-κB活性、抑制FLS生长和关节炎的炎症表现。
氧化物酶体增生物激活受体-a（PPAR-a）在滑膜成纤维细胞（RSF）中表达，而非诺贝特（PPAR）与之结合从而抑制RSF中NF-κB激活作用、抑制RSF细胞因子产生，以及抑制破骨细胞祖细胞分化成破骨细胞。