107882-药物设计-核酸化学及以核酸为靶点的药物设计

HO O O O
OH ii)
TsO O O O
OTs iii)
MeO MeO
OTs O
OH
MeO iv) MeO O
O
MeO
B
v) MeO O
OH
vi) HO
B O
OH 1
i) Acetone, H+; ii) TsCl, Pyridine; iv) 1% TFA, MeOH; v) K2CO3, MeOH; vi) KOBu-t, DMF; vii) 0.3% TFA, NaBH4
NH2 H2 H2 H2N C C C CH C O
谷氨酰胺
O
OH
NH2
H2
氮杂丝氨酸
N N H2C C O C CH C O
（重氮乙酰丝氨酸）
O
OH
NH2
N
N
H2C
C
H2 H2 C C CH C
O
6-重氮-5-氧正亮氨酸
O
OH
嘌呤类似物
SH N
N
S SO3Na N
N
N
N H
6-巯基嘌呤（6－MP）
CONHCHCH2CH2COOH
R'
N
N
H2N
COOH
MTX与二氢叶酸还原酶 的亲和力比二氢叶酸强 1000倍，同时也能抑制 胸苷酸合成酶。
R
R’
叶酸
OH
H
氨基蝶呤 NH2
H
氨甲蝶呤 NH2
CH3
氨基酸类似物
氨基酸类似物主要是核苷酸合成过程中重要原料谷氨酰胺 的结构类似物，干扰谷氨酰胺在核苷酸合成中的作用。
4) Minimization of toxicity, immunogenicity and non-antisense activities arising from unspecific binding to elements of the cellular matix,
5) Feasibility of mass production at a realistic price.
VI: 5'-d(CTTCCCTCAGGAGATGTT)-3'
Peptide Conjugated Oligonucleotide
dA14:dT14 dA14:A
O
B
O
O
T
O
O
O
dA14:B
O
T
O
O
The root mean square position derivatives for all heavy atoms from the average structure as a function of time
Global twist along the sequence for the MD-averaged structures of the duplexes (the first and the last base pairs are not considered)
HDMS or BSA
The presence of HMDS can inactivate the catalyst
CH3 CH3 H3C Si NH Si CH3
CH3 CH3
NSi(CH3)3 H3C OSi(CH3)3
N7-isomer is formed if SnCl4 is used.
5-氟尿嘧啶（Fluorouracil）
尿嘧啶类似物
氟尿嘧啶由于存在严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用，因而 研制了大量的5－氟尿嘧啶的衍生物。
O
R1=H, R2=
替加氟（Tegafur）
O
O
F
N
R1
R1=R2=
双呋氟尿嘧啶 （Difuradin）
CH3O
N
O
R1=H, R2=
HO
去氧氟尿苷 （Doxifluridine）
• 利用生物电子等排原理等方法将代谢物的结构作细 微的合理改变就可以得到很多有效的代谢拮抗物。
叶酸类似物
叶酸（二氢叶酸、四氢叶酸）为嘌呤核苷酸合成提供重 要原料一碳单位，设计叶酸类似物可以竞争性地抑制二 氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸和四氢叶酸。 从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。
R
N
H2
N
CN
SYNTHESIS OF ISONUCLEOSIDES
i) D-Glucose
ii)
BzO TsO
OTs O O O
iii)
TsO O
OMe OMe
iv)
HO OH
OMe O OMe v)
B
OMe
O OMe vi)
B
OH
O
HO O
HO
OH
HO
OH 4
i) Acetone, H+; ii) TsCl, Pyridine; iii) 1% TFA, MeOH; iv) K2CO3, MeOH; v) KOBu-t, DMF; vi) a. 0.3% TFA; b. NaBH4
TMSOTf and suitable protecting groups can eliminate N7-product formation.
A-Form
B-Form
Z-Form
可逆相互作用
(a)
H2N NH + NH2
O
N H
CH3 O N
N
H H
CH3 NO
N
H
H
NH2 +
NH2
H A-N3 C2 T-O2
R2
OH
R1=H, R2=
CONHC6H13
卡莫氟 （Carmofur）
核酸分解代谢中的抗代谢物
嘌呤核苷酸
OH
黄嘌呤氧化酶
嘌呤碱
尿酸（uric acid）
N N
N H
N
别嘌呤醇
与次黄嘌呤结构类似，抑制黄 嘌呤氧化酶，与酶紧密结合使 之失活，抑制尿酸的生成。并 可生成别嘌呤核苷酸抑制嘌呤 核苷酸的合成。临床上用于治 疗痛风症（gout）。
O
O
O
14
NH2 16
HO
B
O
HO O
9
HO
B
O
HO O
11
HO
B
O
HO O
HO
B
O
O O
13
HO O
O
O
O
O
O
15
HO
B
O
HO O
O R2 17
R = H, 烷基
O
B
O
O 1
O
B
O
O
OH
3
B
O
O
O 2
B
O
O
HO
O
4
SYNTHESIS OF ISONUCLEOSIDES
i) L-Xylose
1) High affinity and high specificity of an oligonucleotide to its mRNA target.
2) Rapid crossing of cellular and nuclear membranes (bioavailability),
3) Increased stability of oligonucleotide analogues in a cellular environment (biostability),
核酸化学及以核酸为靶点的药物设计
RNA Is Ascending
RNA-building enzyme revealed
Science, 2001, 294, 2443
1、基于核酸代谢合成途径的药物设计 2、反义寡核苷酸药物研究 3、cADPR模拟物的设计、合成及性质研究
de novo synthesis of purines
糖环修饰
磷酸二酯键骨架修饰 X = O, S Y = S, CH3, 烷基， O-烷基或NH-烷基
O OB
碱基修饰 （人工碱基）
O R1 XP YO O
B R2
2'-位修饰
1'-位修饰 （或） 3'-位修饰
HO
B
O
HO O
HO
B
O
HO O
HO
B
O
HO O
HO
B
O
HO O
HO
B
O
HO O
8
10
O 12
SYNTHESIS OF ISONUCLEOSIDES
i) D-Xylose
OO O O
O
ii) HO
OH O O O
iii) TsO
OTs O O O
TsO OMe
iv)
O OMe v)
OH
OMe
B
OMe
B
OH
O OMe vi)
O OMe vii) O
O
OH
OH 2
i) Acetone, H+; ii) Na2CO3; iii) TsCl, Pyridine; iv) 1% TFA, MeOH; v) K2CO3, MeOH; vi) KOBu-t, DMF; vii) 0.3% TFA, NaBH4
N
N H
磺巯嘌呤钠
（Sulfomercaprine Sodium）
后者是前者的前药，6－MP与次黄嘌呤结构的结构相似，在体内经酶 促转变为活性的6－硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻 止IMP转变为腺苷酸，抑制DNA和RNA的合成。还能竞争性抑制次黄 嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶以及反馈抑制PRPP酰胺转移酶。