CADD药物信息学基本知识
药物分子的计算机辅助理论模拟及分子设计
药物分子的计算机辅助理论模拟及分子设计一、本文概述随着科学技术的迅猛发展，计算机辅助药物设计已成为现代药物研发领域中的关键工具。
通过计算机模拟和理论预测，科学家们能够在实验室之外对药物分子的行为进行深入研究，从而加速药物发现和优化过程。
本文旨在探讨药物分子的计算机辅助理论模拟及分子设计的基本原理、方法和技术，并介绍其在药物研发中的应用和前景。
本文首先概述了药物设计的重要性及其面临的挑战，随后介绍了计算机辅助药物设计的基本概念和发展历程。
接着，文章详细阐述了药物分子的理论模拟方法，包括量子力学模拟、分子力学模拟和分子动力学模拟等，以及这些模拟方法在药物设计中的具体应用。
文章还介绍了基于计算机辅助药物设计的分子优化策略，如结构修饰、药效团模型构建和虚拟筛选等。
本文总结了计算机辅助药物设计的优势与局限性，并展望了未来的发展趋势。
通过深入理解药物分子的计算机辅助理论模拟及分子设计，我们有望为药物研发领域带来更加高效、精准和创新的解决方案，从而推动人类健康事业的持续发展。
二、计算机辅助药物设计的理论基础计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一门融合计算机科学、生物信息学、化学、生物学和药物学等多个学科的交叉学科。
其理论基础主要建立在分子模拟、结构生物学、量子化学、统计力学以及等多个领域之上。
分子模拟：分子模拟是CADD的核心技术之一，它利用计算机模拟分子的静态和动态行为，包括分子的结构、能量、动力学以及分子间的相互作用等。
分子模拟技术主要包括分子力学（Molecular Mechanics）、分子动力学（Molecular Dynamics）、量子力学（Quantum Mechanics）和蒙特卡洛（Monte Carlo）模拟等。
结构生物学：结构生物学为CADD提供了大量的生物大分子（如蛋白质、核酸等）的结构信息，为药物与生物大分子的相互作用研究提供了基础。
医学药物信息学知识点
医学药物信息学知识点医学药物信息学是医学信息学的一个重要分支领域，主要研究药物相关的信息、知识和技术。
医学药物信息学的发展对药物研发、药物管理、药物治疗等方面都有着重要的意义。
在医学领域，药物是治疗疾病的主要手段之一，因此药物信息学的知识点十分重要。
一、药物信息的分类根据药物信息的性质和用途，可以将药物信息分为临床药物信息、药理药物信息、药代药物信息、毒理药物信息等多种类型。
临床药物信息主要包括药物的适应症、不良反应、禁忌症等信息；药理药物信息主要包括药物的作用机制、药效学、副作用等信息；药代药物信息主要包括药物的代谢途径、代谢产物、半衰期等信息；毒理药物信息主要包括药物的毒性、致癌性、致畸性等信息。
二、药物数据库药物数据库是医学药物信息学中的重要组成部分，它包含了大量的药物信息，对医学研究和临床实践都具有重要的指导作用。
常见的药物数据库包括FDA批准的药物数据库、药物化学数据库、中药数据库、药物相互作用数据库等。
三、药物信息检索药物信息检索是医学药物信息学的核心内容之一，通过药物信息检索可以获取到最新的、全面的药物信息。
药物信息检索的方法包括关键词检索、主题检索、全文检索等，其中全文检索是目前较为先进的检索方式。
四、药物信息可视化药物信息可视化是将药物信息通过图表、地图、动画等形式呈现出来，使得用户更直观、更清晰地理解药物信息。
药物信息可视化可以提高用户对药物信息的理解和应用能力，促进药物信息的传播和交流。
五、药物信息管理系统药物信息管理系统是用于管理药物信息的信息系统，包括药物信息存储、检索、更新、分析等功能。
药物信息管理系统可以帮助医疗机构、药品生产企业等单位有效管理大量药物信息，提高药物信息的利用效率。
综上所述，医学药物信息学是一个涉及面广泛、内容丰富的学科领域，熟练掌握医学药物信息学的知识点对医学工作者具有重要意义。
希望通过本文的介绍，读者能够对医学药物信息学有一个初步的了解，进一步加深对这一领域的认识，并将其应用到实际的医学工作中，为提升医疗水平和服务质量做出积极贡献。
CADD 计算机辅助药物设计
1、药物设计：是指基于对疾病靶标或已知活性化合物的结构、性质、及其相互作用等先验知识的理解和归纳总结，然后像设计飞机和导弹一样，有目的的设计出具有特殊疗效的药物分子。
2、有经验的药物化学家在合成药物分子之前，通常采用构效关系的定性分析以及一些经验规则，来设计要合成的分子结构，此为传统药物设计，或者叫经验型或常规药物设计。
3、由于药物设计研究的对象时看不见，摸不着的分子，以及大量与分子有关的化学和生物信息学，并与人体生命健康息息相关，因此药物设计的过程非常复杂，非人工可独立胜任，通常借助计算机等现代高科技辅助手段，此即计算机药物辅助设计。
4、靶标：是指导致疾病或与疾病产生密切相关的生物大分子，包括蛋白质（酶、受体、离子通道），核酸（DNA，RNA）5、相应地药物一般指能与靶标专一结合的，加强或阻止靶标进行正常生理活动的有机小分子，可分为酶活化剂和抑制剂，受体激动剂和拮抗剂，通道开启剂和阻断剂等等。
6、先导化合物：是指具有一定药理活性的，可通过结构改造来优化其药理特性而可能导致药物发现的特殊化合物。
7、先导化合物的来源主要由天然产物（植物、动物、微生物、海洋生物）提取，偶然发现，随机筛选，老药新用等，如治疗疟疾的青蒿素是我国科学家从青蒿中提取出来的，著名抗生素青霉素是在细菌培养实验中偶然发现的等等。
8、传统先导化合物的发现主要靠运气，而现代先导化合物的发现则趋向于采用理性方法，即以疾病和靶标知识为基础而进行的。
9、药物与靶标之间的相互识别和结合主要通过非共价键进行，如静电相互作用、氢键相互作用、疏水相互作用等。
两者之间不但需要化学性质互补，而且需要几何形状互补，才能产生这些相互作用。
刚性结合：镜匙模式柔性结合：诱导契合10、计算机辅助药物设计的策略视对药物作用的生物大分子靶标的结构知识掌握多少而定。
一、如已有实验测定的靶标结构，最好是靶标—配体复合物结构，则可基于大分子结构进行直接药物设计。
二、如靶标实验结构未知，但一级氨基酸序列已知，并且同源蛋白实验结构已知，则首先采用同源蛋白模建方法预测靶标的三维结构，然后基于预测的结构进行直接的药物设计。
中国药科大学cadd重点概括
第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法（碎片连接法和碎片生长法）。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（溶液状态）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计完整版3篇
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计随着计算机技术的不断发展，计算机辅助药物设计（Computer-aided Drug Design，CADD）已成为了新药研发的重要工具之一。
CADD 是利用计算机模拟、分子模拟、计算化学和生物信息学等技术手段，通过对候选化合物进行分子结构、活性、代谢动力学等方面的计算模拟，预测和优化化合物的药效、副作用等性质，加速新药研发的过程。
CADD 主要分为三个阶段：分子建模、虚拟筛选和药效优化。
分子建模分子建模是CADD的第一步，其目的是利用分子力学或量子力学等计算化学方法建立从分子结构到药效的计算模型。
常用分子力学方法包括分子动力学模拟和分子力场计算，其中分子动力学模拟的计算成本较高，但具有更高的精度和灵活性；分子力场计算的计算速度更快，但具有较低的精度和限制性。
虚拟筛选虚拟筛选是CADD的第二步，其目的是通过计算模拟来预测化合物在特定受体上的亲和力和特异性。
常用的虚拟筛选方法包括分子对接、药物学咨询和基于机器学习的方法。
分子对接是通过计算模拟，预测化合物和受体之间的稳定性和亲和力，从而筛选出具有生物活性的化合物；药物学咨询是基于既有药物的结构和代谢规律，通过机器学习和人工智能等方法来预测候选药物的代谢动力学和药物效能；而基于机器学习的方法则是基于大规模的分子及活性数据，利用计算机学习和预测建立模型，从而实现高效的虚拟筛选。
药效优化药效优化是CADD的第三步，其目的是优化化合物的药效和代谢动力学等性质，从而实现对候选药物的合理设计和改进。
药效优化主要包括合成化学和药物动力学方面的研究。
合成化学方面主要是对药物分子结构进行调整和改进，以实现药效的提高和副作用的降低，同时优化药物分子的性质和输入特性。
药物动力学方面则是通过计算模拟和实验验证，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而预测和优化其药效和安全性。
总的来说，CADD 是新药研发的一项重要科技，它可以辅助药物研究人员进行高通量筛选和设计优化，从而缩短新药研发的周期和降低研发成本。
计算机辅助药物设计
晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法 的计算机化，使生物学等学科真正地进入分 子水平，在计算机辅助三维药物分子设计中 起到关键作用。
蛋白质晶体学除了能得到蛋白质结晶外，也 能得到蛋白－配基复合物的结晶。通过共结 晶和结晶浸润技术，X射线晶体学可以测定 配基－受体复合物的晶体结构，如酶与酶抑 制剂的复合物，这样可了解到药物和受体相 互作用的三维模型，对药物设计提供详细和 确实的论据。
(1). 天然氨基酸
L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运。
O
O
R= COCHCH3 枯草杆菌溶素
H
NH2
CH2 C COOH
H
NHR
抗芽孢菌素
(2). 磷酸基
磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子 中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内 转运。
NH2
O
N
N
H3C
P OH
O OH
NN
O
O P OH
磷霉素
阿地弗韦
例：钙离子通道拮抗剂—硝苯地平
苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于 同二氢吡啶环呈垂直构象。
H3COOC H3C
NO2 COOCH3
N H
CH3
N H
二氢吡啶类的构象图
R H
维甲酸及其类似物的构象
维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以 下条件：
a. 分子的一端为疏水性部分，并有一定位 阻
b. 分子的另一端为极性基团 c. 疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接
利用拓扑学原理描述反映化合物分支程 度的分支指数与化合物某些性质的线性关系 。
4).模式识别法(图像识别）
即通过运用统计方法、数值计算、决策理 论和几何图形分析等手段，对样本的性质、 行为或归属进行鉴别和分类。
软药设计名词解释
软药设计名词解释
2. 分子对接（Molecular Docking）：通过计算方法模拟药物分子与靶标分子之间的结 合方式和亲和力，以预测药物分子与靶标之间的相互作用。分子对接可以用于评估Байду номын сангаас物分子 的结合位点、结合模式和亲和力。
3. 三维定量构效关系（3D-QSAR）：通过计算化学描述符和分子结构来建立药物分子的 定量构效关系模型。3D-QSAR可以帮助预测和优化药物分子的活性和选择性。
软药设计名词解释
软药设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一种利用计算机辅助方法来设 计和优化药物分子的过程。在软药设计中，许多计算工具和方法被用于加速药物发现和开发 的过程，以提高药物的研发效率和成功率。
以下是一些与软药设计相关的常见名词解释：
1. 药物虚拟筛选（Virtual Screening）：使用计算方法对大量化合物进行预测和评估， 以筛选出具有潜在药物活性的化合物。虚拟筛选可以帮助研究人员在实验室合成和测试之前 ，快速确定候选化合物。
这些名词和方法在软药设计中扮演重要角色，通过计算机辅助方法，可以加速药物研发过 程，提高药物的研发效率和成功率。
4. 药物动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation）：使用分子动力学模拟方法来 模拟药物分子和靶标分子在时间尺度上的相互作用和运动。药物动力学模拟可以提供关于药 物分子和靶标分子之间的动态信息，有助于理解药物的作用机制和优化药物分子的设计。
软药设计名词解释
5. 机器学习（Machine Learning）：利用计算机算法和模型来训练和预测药物分子的性 质和活性。机器学习方法可以用于分析大规模的化学和生物数据，以辅助药物设计和优化。
计算机药物辅助设计
计算机药物辅助设计药物辅助设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）是一种利用计算机科学和生物信息学技术来加速药物研发过程的方法。
它结合了分子建模、计算机模拟和数据库挖掘等技术，可帮助药物研究人员预测分子的活性，优化药物设计以及筛选潜在药物候选。
CADD主要包括以下几个方面的内容：1. 分子建模和计算机模拟分子建模是指通过化学信息学方法来描述和生成分子结构的过程。
在药物研发中，可以使用分子力学、量子力学等计算方法来预测分子的物理性质和反应行为。
计算机模拟是指通过计算机程序模拟和预测分子在生物体内的行为和相互作用。
常用的计算方法包括分子动力学模拟、蒙特卡罗模拟等。
这些方法可以帮助研究人员了解药物分子与生物体的相互作用机制，进而指导药物设计和优化过程。
2. 三维药物靶点结构预测与识别药物研发的关键是找到适合的药物靶点，以实现药物与生物体的特异性相互作用。
计算机辅助技术可以通过基于序列相似性、结构模拟和数据库挖掘等方法，预测药物靶点的三维结构或识别潜在的药物靶点。
这有助于研究人员更好地理解药物与靶点之间的相互作用，并设计更具方向性的药物分子。
3. 药物分子库的建立与筛选在药物研发过程中，建立一个可靠、多样性的药物分子库非常重要。
计算机辅助技术可以通过分析已知的活性药物分子结构，设计新的药物分子或改造现有的药物结构，进而建立药物分子库。
同时，计算机辅助筛选（Virtual Screening）技术可以通过预测工具，快速筛选大规模的化合物库，从中筛选出具有潜在活性的合适候选分子。
4. 量化构效关系（QSAR）与定量构效关系（QSPR）研究量化构效关系（QSAR）和定量构效关系（QSPR）是一种通过数学和统计的方法，建立药物分子结构与其生物活性或物化性质之间的关系。
通过分析已有的实验数据，建立模型，可以预测和优化化合物的性质和活性。
这种方法可以在早期药物设计中预测药物的活性，加速药物筛选和开发过程。
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药物信息学初步1药物信息学：a药物信息学是有关药物研究和开发过程中所涉及的大量小分子、大分子及其相互作用信息的学科。
b药物信息学，简单说来就是化学信息学和生物信息学的加和。
c也包括类药性、药物代谢动力学性质和毒性预测、药靶预测、高内涵筛选及代谢模型等综合信息在新药发现和发展中的整合、分析和应用。
2化学信息学与生物信息学•化学信息学（Chemoinformatics，Chemical Informatics），简而言之，一切与小分子化合物有关的计算机操作和运算都属于化学信息学的研究范畴，包括小分子的结构、构象、能量、性质等，也包括小分子与大分子的相互作用，还包括小分子的设计。
•化学信息学的研究已有较长的历史，比如1960年代出现的QSAR，但作为学科名词1998年才首次出现。
•与之相对的是生物信息学（Bioinformatics或Biological Informatics）。
生物信息学是随着人类基因组计划的实施而出现的，最初仅是指对基因组序列的比较分析。
但现在已发展到既对生物大分子的序列、也对生物大分子的结构、构象进行研究。
针对生物大分子结构、功能等的计算研究，叫做计算生物学（Computational Biology）。
3 化学信息学在药物设计中的主要应用●虚拟组合化学库的设计；●化合物数据库的相似性分析与多样性分析；●化合物数据库的类药性分析、ADMET性质预测；●化合物数据库的虚拟筛选；●。
4 为什么要进行ADMET预测●ADMET是候选药物临床研究失败的主要原因（占60%）。
●ADMET评估已成药物研发的关键，需尽早进行。
●由于ADMET涉及药物体内过程，因此评估非常困难。
●实验评价ADMET缺点：代价大、周期长，一般在临床前研究阶段才开始进行，且动物数据与人体数据并不完全一致。
●计算机预测ADMET优点：代价低、速度快，可以在化合物合成之前进行，也可以与先导物优化一起进行，这样可将理论上具有不良ADMET性质的分子尽早排除，从而降低失败率。
5 ADMET预测的基本要求●要有大量可靠的实验数据供使用；●要有合适的方式对分子结构进行表达；●要有合适的建模方法及评价指标。
6 常规ADMET预测方法●分子结构采用分子描述符进行表达；分子描述符与性质之间采用统计回归分析方法建立预测模型。
●存在的问题：分子描述符是间接描述分子，具有计算繁杂、数据可能不准确，数量众多而难以取舍，模型可解释性差等问题。
7 基于子结构模式识别的ADMET预测方法●新方法：分子结构采用分子指纹进行表达；分子指纹与性质之间采用机器学习方法建立预测模型。
●优点：跳过分子描述符而直接从分子结构出发来预测分子性质，提高了预测精度；采用信息增益技术识别关键子结构，建立的模型具有可解释性；等等。
8生物信息学在药物设计中的应用●药物作用新靶标的发现与确证：♦人体内靶标♦病原体内靶标●蛋白质序列比较、分析；蛋白质结构相似性比较、同源蛋白的识别。
●蛋白质二级结构与三维结构的预测。
9 序列比对(sequence alignment)●序列比对指将两个或多个序列排列在一起，标明其相似之处。
序列中可以插入间隔（通常用短横线“-”表示）。
对应的相同或相似的符号排列在同一列上。
●这一方法常用于研究由共同祖先进化而来的序列，特别是如蛋白质序列或DNA序列等生物序列。
●将未知序列同数据库中的已知序列进行比较分析，可以预测未知序列的结构、性质或功能，已成为生物学家一个强有力的研究手段。
10 序列比对同一性（Identity）：两个蛋白质有一定数量的氨基酸在比对的位点上是相同的，例如：如果100个氨基酸残基的蛋白质中50个位点相同，我们说它们50%相同。
相似性（Similarity）：通常在某些位点上有一些氨基酸被另外一些化学物理特性相近的氨基酸所代替，这种突变可称为保守突变。
将保守突变的因素考虑在内，就可以定义各种打分方案(scoring schemes)对两序列的相似程度打分，所得分值即代表其相似的程度。
同源性（Homology）：只有当两个蛋白质在进化关系上具有共同的祖先，才可称它们为同源的。
11 蛋白质结构的实验测定●X-ray 晶体衍射◆需要生长蛋白质晶体（这对一部分蛋白质几乎是不可能的，总之，不容易）◆衍射图样能进行反傅立叶变换来表征电子密度（这有“相”的问题）●核磁共振谱（NMR）◆能提供距离约束，但很难发现对应的结构◆只适用于相对较小的蛋白质12 蛋白质二级结构预测●由蛋白质二级结构统计分析得到的规则可用于全新蛋白质设计或者蛋白质突变体的设计；●当序列同源性较低时，二级结构的确认有助于确定蛋白质间结构和功能的关系；●在同源蛋白质模建中，二级结构预测有助于建立正确的序列比对关系；●在基于二级结构片段堆积的三级结构预测中正确的二级结构预测是第一步；●二级结构的预测有助于多维核磁共振中二级结构的指认，同时也有助于晶体结构的解析。
●基本依据：每一段相邻的氨基酸残基具有形成一定二级结构的倾向。
●因此二级结构预测需要通过统计和分析发现这些倾向或者规律，二级结构预测问题自然就成为模式分类和识别问题。
●蛋白质二级结构的形成规律性比较强，所有蛋白质中约85%的氨基酸残基处于3种基本二级结构状态(α-helix,β-sheet, βturn)。
●预测目标：判断每一个氨基酸残基是否处于3种之一的二级结构态。
13 蛋白质三维结构预测●Ab initio预测：不依赖已知结构的同源相似物信息，直接预测一个序列对应的蛋白质三级结构（3D 构象）●穿针引线法（Threading，folding recognition）：通过研究同已知线段序列的吻合度得到结构信息●同源（Homology）模建：根据序列同源性分析、调整已知结构进行结构预测●第一种即从头预测的方法是采用分子力学和分子动力学的方法，根据物理化学的基本原理，直接从理论上计算蛋白质分子的空间结构。
●第二、三种方法一般称之为基于知识的蛋白质结构预测方法，该方法的基本思想是通过对已知空间结构的蛋白质进行研究和分析，找出蛋白质一级结构和空间结构之间的联系，总结出一定的规律并建立一些经验规则。
14 同源模建(Homology Modeling)●基本假设：蛋白序列的同源性决定了蛋白三维结构的同源性，一个未知结构的蛋白质分子(目标蛋白）的三维结构可以通过与其序列同源性较高且结构已知的蛋白质（参考结构）进行预测。
●一般来说，若模型蛋白序列（目标序列）与参考蛋白序列之间的同源性在50％以上，则通过参考蛋白准确搭建出来的蛋白具有很高的准确性；若序列同源性在30％～50％之间，则通过参考蛋白准确搭建出来的蛋白具有较好的准确性；若序列同源性在30％以下，则通过同源模建的方法很难得到好的模建结构。
●同源模建法是一个比较成熟的方法，得到了广泛的应用，它能帮助我们了解蛋白质结构和功能之间的关系以及帮助我们发现新药并改进药物的设计。
15 结构保守性分析●即确定同源蛋白质的结构保守部分（SCR），判定的方法有：◆从直观方面：蛋白质分子的疏水内核保守性比亲水表面高。
◆借助于序列比对（Alignment）：保守的序列片断通常对应于结构中的保守区域，而序列中经常发生插入或删除的位置则常与结构中保守性很差的无规卷曲相对应。
◆做结构比较：即确定一组类似结构中完整的一套残基位置等价关系。
常用的等价位点的定义为：两结构经适当的旋转平移操作重叠后，间距小于一定阈值的任何一对位点。
模板结构匹配后，一般再用得到的同源体的SCRs的每一条序列与目标序列匹配，挑选并把目标序列上的高相似区作为目标蛋白的SCR。
16 主链结构预测●保守区域主链结构预测◆基本做法是做序列比对，之后根据残基间的对应关系，将已知结构中的片断拷贝到未知机构中去。
具体有两种方法：刚体装配法（rigid body assemble）与加权平均法。
◆非保守区域主链结构预测◆数据库查询✓数据库查询方法的出发点在于假定具备相似末端的等长片断，其结构相似。
◆系统构象搜索方法。
✓对待定的二面角进行格点搜索。
如前所述，对于蛋白质主链来说，每个残基有三个二面角中ω角可以认为不变，φ和ψ角根据能量计算和对结构数据的统计分析都表明两者是相互影响的，集中在Ramachandren图中的几个区域内，因此可以用φ和ψ的一些代表性组合来进行构象搜索。
即使这样，构象总数仍然相当大，因而在进行能量计算前，需先对构象进行初步筛选，主要判据有：端点位置是否合理和范德华表面碰撞。
此外，也有考虑主链结构φi＋1和ψi相关性的构象搜索方法。
17 侧链结构预测●理论模拟计算◆按照一定的规则产生构象并采用一些的具体方法进行进一步的筛选，一般可以找到合理的构象，但是计算量比较大。
◆数据库算法◆数据库算法主要是基于侧链转子库（rotamer library）的方法，选取一些侧链二面角具有确定取向的优势代表构象进行计算，从而大大减小了计算量，也能得到比较可靠得结果。
18 结构优化●通过以上三步预测得到的蛋白质结构模型通常含有较多的不合理的原子间接触，因此必须进行能量优化。
优化常用分子力学和分子动力学方法，对于结构保守区的主链原子一般要加上谐性限制。
19 模型质量的检验●主要从几何和能量等方面来检验◆几何方面：Ramachandren Plot（二面角），Prostat (键长、键角、二面角等）◆能量方面：✓Prosa（氨基酸序列和其自然折叠之间一致性的质量以及残基之间的相互作用能）✓Profile 3D（检查序列和折叠之间相容性）。