原料药研发流程共25页
详解原料药研发的基本流程和原料药备案流程图
详解原料药研发的基本流程和原料药备案流程图工艺路线的开发阶段1. 工艺路线的选择质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。
故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。
对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。
综合分析，确定拟开发的工艺路线。
然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
2. 工艺路线摸索（打通工艺阶段）1) 反应设计工欲善其事，必先利其器。
在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。
例如, 化合物的溶解度，为选择适宜的反应介质提供了参考。
根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。
对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2) 后处理设计后处理的目的, 一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。
一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。
中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。
3) 在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作：（1）分析部门开发初步的分析方法。
（2）工艺杂质研究除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。
合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质，并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。
判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC 上主峰之后的杂质。
HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都能比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。
原料药新药产品研发流程
原料药新药产品研发流程一、药物发现阶段药物发现是指对已知或未知分子进行筛选，以寻找具有治疗潜力的化合物。
该阶段通常包括以下步骤：1.靶点鉴定：确定可能参与疾病发生和发展的分子靶点，如蛋白质或酶。
2.多样化筛选：通过高通量或大规模筛选方法，对化合物库进行筛选，寻找对靶点有潜在活性的化合物。
3.确认筛选：对经过初步筛选的化合物进行进一步的验证和鉴定，以确定它们在体外和体内的生物活性。
4.优化筛选：对具有活性的化合物进行结构和活性的优化研究，以提高其药理活性、选择性、药代动力学和药物安全性。
5.目标验证：通过进一步的实验验证，确定化合物与靶点之间的相互关系和作用机制。
二、药物优化阶段药物优化是对初步发现的化合物进行结构和活性改造的过程，以进一步提高其药物性质。
该阶段包括以下步骤：1.合成优化：通过化学和分析方法改变化合物结构，以提高其药物性质，如溶解度、生物利用度和稳定性。
2.药物代谢和毒理学优化：通过药代动力学和毒理学研究了解化合物在体内的代谢和毒性特性，并进行优化。
3.目标选择性优化：通过结构活性关系研究，通过合理的化学修饰增强化合物与靶点的选择性。
4.体内活性优化：通过体内实验评估和优化化合物的药物活性，提高其对疾病的治疗效果。
5.药物安全性评估：通过一系列实验评估药物的毒性和安全性，包括心血管、代谢和免疫学方面的研究。
三、药物评价阶段药物评价是将优化的化合物进一步验证其疗效和安全性的阶段。
该阶段包括以下步骤：1.体外活性评估：对优化后的化合物进行体外活性评估，包括细胞毒性实验、酶活性抑制实验和受体结合实验等。
2.动物实验：通过动物模型评估优化化合物在体内的药效学和药代动力学特性，确定最佳剂量和给药途径。
3.临床前评估：进行大规模动物实验或非临床试验，评估优化化合物的安全性和药效学特性。
4.临床阶段：设计和执行临床试验，评估化合物在人体中的安全性、耐受性和疗效。
5.上市申请：根据临床试验结果，制备并提交上市申请文件，等待药品监管部门的审批和许可。
原料药研发流程及内容课件
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原料药制备研究的基本内容
• 3、工艺数据的积累
在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不 断探索和完善的动态过程，药物研发者需要对制备工艺反 复进行试验和优化，以获得可行、稳定、收率较高、成本 合理并适合工业化生产的工艺。在这个重复完善的过程中 ，积累充足的实验数据对判断工艺的可行性具有重要意义 ，同时也为质量研究提供有关信息。因此，在药物研发过 程中，研发者应积极主动收集有关的工艺研究数据，尽可 能提供充分的原料药制备数据的报告，并对此进行科学的 分析，作出合理的结论。充分的数据报告也将有利于药品 评价者对原料药制备工艺的评价。需要说明的是，数据的 积累贯穿于药物研发的整个过程。
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原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.3 内控标准
• 一般内控标准应重点考虑以下几个方面： • （1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； • （2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺； • （3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进
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原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
• 1、确定目标化合物 通过文献调研、药效学筛选实验或其
它有关基础研究工作，确定拟研发的目标 化合物。 • 2、设计合成路线
根据目标化合物的结构特性，参考本合理、收率相对较高的合成路线。
原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
• 4、结构确证 使用物理和化学方法，确证目标化合物
的结构（参见《原料药结构确证研究的技 术指导原则》）。 • 5、工艺优化
原料药研发流程
原料药研发流程一、立项根据目标产品市场及同类竞争产品市场的销售数据、临床试验结果及技术难度进行项目评估立项。
二、文献调研药品种类、原研厂家以及具体情况、专利情况、质量标准专利：中国专利局、美国专利商标局、欧洲专利局、日本专利局、印度专利局，有效规避专利、同时获得技术信息。
质量标准：原研及已上市厂家标准、药典（EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP32、BP2009）。
晶型：API的晶型问题。
从文献以及专利中，得到一至两条方法合理的合成路线市场调研：原料药的价格（有批件和无批件的）、关键物料以及特殊试剂的市场价格所需时间：0.5-1月三、工艺路线的筛选与确定1、合成路线筛选对各条合成路线进行试验考察，说明每一条线路在合成过程中遇到的困难，分析不同方法的反应机理以及可能出现的杂质。
2、产品结构确定至少要有1H-NMR与质谱来证明合成出来的产品确实与API结构相同（纯度不低于95%）。
3、中控以及API分析方法（HPLC、TLC等）的摸索提供1g以上的API，各步反应液供分析方法的摸索。
4、工艺路线确定通过对合成路线的筛选，最终确定（或暂定）准备开发的工艺路线，以进行下一步的工艺优化工作。
所需时间：1-1.5月四、反应参数的优化反应机理：主反应机理，副反应机理影响因素：溶剂类型、溶剂用量、温度、PH、物料配比、加料方式、反应时间、是否无水无氧等。
影响因素选择依据：杂志控制以及收率。
突出关键影响因素与关键控制点，说明每一个工艺参数对反应的影响。
五、中间体以及粗品的纯化后处理：优化每一步反应的后处理条件，只能采取洗涤、萃取、结晶等工业上可行的方法。
列出可行的后处理方法（洗涤、萃取、结晶等），进行对比，选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。
中间体的纯化：首先判断中间体是否需要进行纯化，说明理由，选择方法。
粗品的纯化：1、洗涤：洗涤次数、洗涤终点的判断、洗涤溶剂的用量等。
2、萃取：萃取溶剂的选择、溶剂的用量，萃取的次数等。
原料药研发流程PPT
04 原料药研发的挑战与解决 方案
新药研发的高成本与长周期
总结词
新药研发需要投入大量的人力、物力和财力，同时研发周期长，风险大。
详细描述
新药的研发需要经过药物发现、临床前研究和临床试验等多个阶段，每个阶段都需要耗费大量的资源 ，并且研发周期通常需要数年甚至更长时间。此外，由于新药研发的不确定性和风险性，很多企业在 研发过程中可能会面临资金链断裂、试验失败等多种问题，导致研发成本进一步增加。
效和安全性。
临床前床前阶段，对药物 进行系统的药效学、药 代动力学和毒理学研究 ，以评估其在动物模型
中的疗效和安全性。
进行初步的药物生产工 艺和质量控制研究，为 后续的临床试验提供保
障。
通过动物模型试验和初 步的人体试验，验证药 物的疗效和安全性，为 后续的临床试验提供依
总结词
计算机辅助药物设计技术是一种利用计算机模拟和预测药物 与靶点相互作用的方法，通过计算机模拟和预测，可以预测 药物的活性、选择性、药代动力学和毒理学性质。
详细描述
计算机辅助药物设计技术利用计算机模拟和预测药物与靶点 相互作用，可以预测药物的活性、选择性、药代动力学和毒 理学性质。这种技术可以大大缩短药物研发周期，提高研发 效率。
原料药研发的重要性
原料药研发是药物创 新的关键环节，是药 物制剂开发的基础。
原料药的研发有助于 降低药物生产成本， 提高药物可及性。
原料药的合成工艺和 质量控制决定了药物 制剂的稳定性和有效 性。
原料药研发的历史与发展
原料药研发的历史可以追溯到19世纪中叶，随着化学和生物学的发展，人们开始探 索药物的合成和制备。
个性化药物的研发与应用
随着基因组学和精准医学的发展，个性化药物的研发和应 用成为未来药物研发的重要方向。个性化药物是指根据患 者的基因组信息、表型特征等个体差异，为其量身定制的 药物。
原料药分析方法开发流程
原料药分析方法开发流程原料药的分析方法开发是一个以实验为基础的过程，旨在确定原料药中特定成分的含量、结构和纯度等信息。
下面是一般的原料药分析方法开发流程：1.确定分析目标：首先需要明确分析的目的，包括确定主要成分的含量、确定杂质的种类和含量、验证方法等。
根据目标的不同，选择不同的分析方法，如色谱法、光谱法、质谱法等。
3.初步试验和参数优化：通过初步试验，确定一些基本参数，如试剂的选择和浓度、仪器的选择和条件等。
然后进行参数优化，通过修改和调整参数，以获得更准确和稳定的结果。
4.方法开发和验证：根据前期试验的结果，在此阶段进行方法的设计和开发。
包括决定试剂的用量和浓度、建立适当的标准曲线、选择合适的色谱柱和检测器等。
5.方法验证和准确性评估：通过验证试验，对开发的方法进行准确性、精确性、线性范围、检测限、可重复性和选择性等方面的评估。
可以进行重复性试验和对标准物质的回收率试验。
6.方法优化和修正：在实际应用中，可能会遇到一些问题或优化的空间，例如峰的分离不清晰、分析时间太长等。
根据实际需求，进行方法的修正和优化，以改进方法的性能。
7.编写方法文件和报告：在方法开发完成后，需要编写相应的方法文件和开发报告。
方法文件应包括方法的名称、原理、应用范围、试剂和仪器的规格等内容。
报告则应详细描述方法的开发过程、参数优化、验证结果和方法的应用范围等。
8.方法转移和培训：根据具体情况，将开发好的方法转移到实际应用环境中，并向相关人员进行培训，使其能够熟练掌握和运用该方法。
以上是一般的原料药分析方法开发流程。
实际操作时，还需要根据具体的需求和实验条件进行一些个性化的调整和改进。
分析方法的开发是一个不断优化和改进的过程，需要通过实验和实践不断探索，以获得更准确和可靠的结果。
如何进行原料药的研发
2009年后限度 ≤30ppm
≤30ppm
≤30ppm ≤30ppm ≤30ppm
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路线选择案例-高遗传毒性风险（3）
在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官方对于
存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。因此，企业重 新研发新的一条遗传毒性杂质少的合成工艺路线。 路线2包含两个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另一个 是甲磺酰氯与乙醇的反应副产物甲磺酸乙酯。
工艺优化-质量研究_预强降解试验
•目的
-评估杂质对成品质量的影响
-评估环境参数变化对成品质量的影响
-为包装材料以及贮存条件选择提供依据 •试验内容
-强酸、强碱 -高温、高湿 -强光（强紫外光、日照光） -氧化
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工艺优化-质量研究_预稳定性试验
•目的
-初步考察产品物化性质的稳定性
第五页，共73页
路线设计-产品设计（2）
-与制剂剂型相关的物理性质
颗粒度
晶型、盐类-影响可压性、溶解性
-与稳定性相关
➢ 一般要求：室温状态能保存2年以上
➢ 特殊产品根据性质制定保存条件
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路线设计概况:
• 参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专利
• 好的路线具有的特征
-经济性
-外购：USP\EP\中检所，标准品\试剂公司 -精制：原料、中间体、成品
-母液提取 -破坏性试验
-重新合成；设计杂质合成路线 -制备色谱
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工艺优化-质量研究
•分析方法的开发 •破坏性试验 •预稳定性试验
•原研片的研究 注：质量研究工作与工艺特性研究穿插并行
，无先后次序
原料药研究流程
原料药研究流程1、全面查找USP、EP、CP、JP、BP标准及进口标准、试行标准；2、购买原研制剂全面认证分析；3、设计实验方案（合成工艺、制剂工艺、分析方法等）；4、依据自身工艺制订有针对性的标准。
一、前期准备1、调研原料药相关资料，包括性质、用途、国内及进口制剂剂型及规格、国内生产申报厂家数情况，市场前景等。
2、项目可行性分析报告确立立项目的与依据。
3、是否有合法原料提供，原料价格。
4、产品质量标准：包括原研标准、国内首仿标准、药典标准。
5、专利情况：查阅原料药的所有合成路线，涉及专利规避6、合成路线选择：在不侵犯专利的情况下，全面比较文献资料，设计选择最佳合成路线，列举设备清单，合成时间估算，计算原料成本等7、项目立项：明确项目存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备等，然后确立项目。
8、原料采购选择：A、采购需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件B、原料的规格、包装，价格成本计算。
C、原料标准：企业标准、国家标准。
D、原料需要有两家及以上的供货商，以防原料断货风险9、原料检测确定原料的合法来源，参照相关标准对原、辅料进行检验，并出具检验报告书。
二、工艺研究1、小试条件探索，优化反应条件：温度、时间、反应物当量、溶剂、溶剂量等反应条件，做到每一个反应条件有理有据；后处理不需要详尽对比，符合实验常理即可2、原料使用情况清晰可查，不合格中间体及产品不可随意丢弃3、建立合适的分析方法，TLC、LCMS、HPLC等，确保反应原料及杂质得到有效监控；如果不能有效监控，可能需要重做实验补充数据4、实验记录：A、实验记录详尽真实，谱图必须可追查原始数据，以备核查；B、可以采用备用本事先记录实验，然后转至实验记录本；C、实验谱图编号最好采用特殊专门编号，不一定按照页码，例如：MED1206-M4-A2D、成功失败的反应都需要谱图支持5、质量标准与中间体控制：通过累积的实验数据确立中间体的合格标准，并且能重复做出合格中间体，保证相应的纯度、收率和稳定性6、终产品的检测：运用药典方法检测产品，一般为总杂小于0.5%，单杂小于0.1%，特殊情况会有其他的杂质范围，单杂大于0.1%，需要鉴定杂质结构；另外还有，溶剂残留、重金属含量、晶形等要求。