原料药杂质管理规程
原料药杂质控制策略
原料药杂质控制策略原料药的纯度和质量决定着制剂的质量，而杂质则会直接影响原料药的纯度和药效。
因此，药品的生产企业必须要制定出科学合理的原料药杂质控制策略，以保证药品质量的稳定性和可靠性。
首先，原料药的选用是保证杂质控制的第一步。
生产企业必须对原料药进行严格的认证和筛选，确保原料药的纯度高、质量好，且符合药典规定。
同时，还要对加工用的各种辅料和溶剂进行规范使用和科学管理，避免这些物质的杂质污染。
其次，对原料药的生产过程进行严格的监控和控制，特别是在中间体的合成和纯化过程中。
生产企业需要建立完善的原料药生产标准和操作规程，加强生产工艺的监测和控制，确保原料药生产过程中的环境、温度、压力、湿度等各项因素得到有效控制，从而减少可能产生的杂质。
第三，同样重要的是对原料药的检验和分析。
生产企业应该建立严格的杂质检测标准和流程，所有进口的原料药都需要进行全面、细致的检测和分析，确保其质量符合药品注册和审批的要求。
同时，在原料药的生产过程中，还应该定期对产品进行物理、化学和微生物检测，找出可能的杂质，并及时采取解决措施。
最后，生产企业应该建立健全的质量保障体系。
在原料药的生产和质量控制过程中，生产企业必须要严格执行GMP和GLP等相关规定，确保所有工作环节的规范化和标准化。
同时还需要加强内部管理，建立完善的质量跟踪和生产记录体系，及时记录和反馈产品质量信息，有效控制各类风险。
在现代医药工业中，杂质控制已成为企业质量管理的重要组成部分。
生产企业应该全面落实各项杂质控制策略，加强对原料药的生产和质量控制，确保生产的药品质量一直保持在高水平上。
只有这样，才能得到医生和患者的认可，并推动养老、医疗服务等事业的长足发展。
杂质档案管理规程
一、目的：踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。
二、范围：适用于产品杂质档案的建立与更新。
三、职责：品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。
四、内容：1、概念：1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。
1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。
1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。
2、内容：aa2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。
2.2杂质来源的分析：2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。
及原辅料带入的无机离子。
2.2.2未知杂质：2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。
2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。
2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。
2.3.1各个杂质个数出现的几率；2.3.2各个杂质出现的量的变化；2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）；2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。
2.4杂质档案的建立：2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。
2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。
2.4.3杂质档案永久保存，按公司档案管理办法执行。
2.5原料药杂质档案的建立：2.5.1接受控制的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案；2.5.2杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。
原料药管理制度
原料药管理制度一、总则为了保障药品质量安全，规范原料药的生产、流通和使用，加强对原料药的监督管理，提高原料药的质量，根据《药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》等法律法规，制定本制度。
二、管理范围本制度适用于所有原料药的生产、流通和使用管理。
三、原料药生产管理1. 生产许可：原料药生产企业须具备良好的生产条件和科学的生产工艺，经过药品监管部门的审查，取得药品生产许可证方可进行生产。
2. 质量管理：原料药生产企业应按照《药品生产质量管理规范》的要求，建立并实施质量管理体系，确保生产过程的合理、稳定和可控，以保证原料药的质量。
3. 检验检测：原料药生产企业须建立健全的质量控制体系，严格按照国家标准进行原辅料、中间体和成品药品的检验检测，确保原料药的质量符合标准要求。
四、原料药流通管理1. 经营许可：原料药经营企业必须取得药品流通许可证方可进行经营活动，并接受药品监管部门的监督管理。
2. 采购管理：原料药经营企业在采购原料药时，应选择合格的生产企业并签订供货合同，严格按照合同要求进行采购，并保存相关采购文件和记录。
3. 库存管理：原料药经营企业应建立健全的库存管理制度，定期对库存原料药进行盘点并编制库存清单，确保库存品种和数量的准确性。
4. 配送管理：原料药经营企业在将原料药配送给下游企业时，应按照相关要求进行包装、标识和运输，确保原料药在运输过程中不受污染。
五、原料药使用管理1. 质量控制：医疗机构在选用原料药时，应严格按照相关标准和规定进行质量控制，对原料药进行检验检测，确保符合使用要求。
2. 管理规范：医疗机构须建立和落实使用原料药的管理规范，包括采购、接收、储存、配药、使用等各个环节的管理要求，保证原料药的质量和安全。
3. 监测反馈：医疗机构应建立原料药使用监测制度，定期对原料药使用情况进行监测和分析，并及时反馈问题，及时采取措施，确保原料药使用的安全和有效性。
六、监督管理1. 监督检查：药品监管部门对原料药生产企业、经营企业和使用单位进行定期和不定期的检查，对不合格的原料药进行处罚和整改，确保原料药的质量和安全。
新原料药中的杂质研究指南
新原料药中的杂质1. PREAMBLE 序言本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。
本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。
本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。
放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质分两个方面阐述：化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、杂质生成、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。
安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。
2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 杂质的分类杂质可分为下列类型:•有机杂质（与工艺和药物有关的）•无机杂质•残留溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。
这些杂质可能是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。
它包括：•起始物•副产物•中间体•降解产物•试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。
包括：•试剂、配位体、催化剂•重金属或其他残留金属•无机盐•其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。
3. RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROL OF IMPURITIES杂质报告和控制的说明3.1 Organic Impurities 有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。
该描述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
2020版《中国药典》杂质检验操作规程
一、目的：
制订详尽的工作程序，规范检验操作，保证检验数据的准确性。
二、范围：
本标准适用于样品杂质的测定。
三、职责：
1、检验员：严格按操作规程操作，认真、及时、准确地填写检验记录；
2、化验室负责人：监督检查检验员执行本操作规程。
四、内容：
1、药材和饮片中混存的杂质系指下列各类物质：
1.1来源与规定相同，但其性状或部位与规定不符；
1.2来源与规定不同的物质；
1.3无机杂质，如砂石、泥块、尘土等。
2、仪器：镊子、放大镜、药筛、干净的白瓷盘。
3、检查方法：
3.1取适量的供试品，摊开，用肉眼或借助放大镜(5-10倍)观察，将杂质拣出；如其中有可以筛分的杂质，则通过适当的筛，将杂质分出。
3.2将各类杂质分别称重，计算其在供试品中的含量(%)。
4、附注：
4.1药材或饮片中混存的杂质如与正品相似，难以从外观鉴别时，可称取适量，进行显微、化学或物理鉴别试验，证明其为杂质后，计入杂质重量中。
4.2个体大的药材或饮片，必要时可破开，检查有无虫蛀、霉烂或变质情况。
4.3杂质检查所用的供试品量，除另有规定外，按药材和饮片取样去称取。
五、参考文献：
药品生产质量管理规范（2010年修订）
《中国药典》2020年版通则2301
六、相关文件：
N/A
七、相关记录：
N/A
八、变更记录及原因：。
原料药杂质档案管理制度
一、目的为规范原料药杂质档案管理，确保原料药质量可控，提高生产效率，特制定本制度。
二、适用范围本制度适用于公司所有原料药生产、检验、质量管理部门及相关部门。
三、管理职责1. 质量管理部门负责原料药杂质档案的编制、审核、归档、保管和查阅工作。
2. 生产部门负责提供原料药杂质相关信息，确保信息的准确性和完整性。
3. 检验部门负责对原料药杂质进行检测，并将检测结果及时反馈给质量管理部门。
4. 相关部门根据工作需要，配合质量管理部门做好原料药杂质档案管理工作。
四、档案管理要求1. 档案资料应完整、准确、规范，包括但不限于以下内容：（1）原料药名称、规格、批号、生产日期、有效期等信息；（2）原料药杂质名称、含量、限值、检测方法等信息；（3）原料药杂质检测报告、检验记录、批生产记录等；（4）原料药杂质变更通知、工艺变更通知等。
2. 档案资料应按照以下要求进行整理和归档：（1）分类归档：按照原料药名称、规格、批号等进行分类归档；（2）编目：对每份档案资料进行编号，方便查阅；（3）保管：档案资料应存放在干燥、通风、防潮、防火、防盗的专用档案柜中；（4）借阅：查阅档案资料需经质量管理部门批准，并做好借阅登记。
五、档案更新与维护1. 档案资料应定期进行更新和维护，确保信息的准确性和完整性。
2. 档案资料更新内容包括：（1）原料药杂质检测结果的更新；（2）原料药杂质限值的调整；（3）原料药生产工艺、检验方法的变更；（4）其他需要更新和补充的信息。
3. 更新后的档案资料应及时归档，并做好相关记录。
六、监督与检查1. 质量管理部门应定期对原料药杂质档案管理进行检查，确保档案资料的真实性、完整性和准确性。
2. 对检查中发现的问题，应立即进行整改，并及时上报公司领导。
3. 对违反本制度的行为，将依法依规进行处理。
七、附则1. 本制度由质量管理部门负责解释。
2. 本制度自发布之日起实施。
药厂原料管理制度
药厂原料管理制度一、总则为加强药厂原料管理，保障药品质量和国家药品安全，制定本管理制度。
二、适用范围本制度适用于药厂的所有原料及原辅料的采购、接收、存储、使用和报废等管理活动。
三、原料采购1. 原料采购应当遵循国家药品管理法规和标准，严格执行药品生产质量管理规范。
2. 原料采购需由具有采购资质的采购人员负责，并由质量管理部门进行审核。
3. 采购人员在选定原料供应商时应进行严格审核，确保供应商有生产许可证和产品质量合格证等必要资质。
4. 采购人员应遵循公平竞争的原则，不得接受供应商的回扣或其他不正当利益。
5. 原料采购需按照相关程序进行报批，确保采购行为合规。
四、原料接收1. 原料接收需由受过培训的接收人员进行，严格按照接收标准进行操作。
2. 接收人员需对原料进行外观、包装、标识、数量、质量等多方面检查，确保原料符合要求。
3. 对于有质量检验要求的原料，接收人员需将样品送往质检部门进行检验，合格后方可入库。
4. 对于有特殊要求的原料，接收人员需按照相应程序进行处理，确保安全和质量。
5. 接收人员应当及时将接收情况报告给相关部门，确保信息畅通。
五、原料存储1. 原料存储区域应当设立标识，明确原料种类、批号、有效期等信息。
2. 不同性质的原料应当分开存放，确保不发生混淆和交叉污染。
3. 原料存放区域应当保持干燥、通风、防潮、防尘等环境条件，确保原料质量。
4. 原料存放区域应当设有温湿度监控设备，进行定期检测和记录，确保环境符合要求。
5. 原料存放区域应当定期清理，确保通道畅通，防止杂物滞留和安全隐患。
六、原料使用1. 原料的使用需按照生产工艺流程和配方进行，严格按照用量和方法进行使用。
2. 使用原料的操作人员需接受相关岗位培训，并严格按照操作规程进行操作。
3. 使用原料的操作人员应当定期接受健康检查，确保身体健康，不影响原料质量。
4. 使用原料需及时记录使用情况，并进行交接、验收等必要程序，确保信息准确。
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1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。
2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。
3. 责任者：、负责人、负责人、质量受权人。
4. 内容：4.1杂质的定义及分类4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
4.1.2分类：●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。
（1）有机物质①有关物质－起始原料－中间体、副产物－降解产物－聚合物－异构体②多晶型杂质（2）无机杂质－无机盐阴离子阳离子－重金属催化剂－过滤介质、活性炭（3）有机挥发性物质残留溶剂●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。
●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。
4.2杂质的检测方法●原子吸收分光光度法：检查金属杂质●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法薄层色谱法，作为液相色谱法的补充气相色谱法：检查挥发性杂质●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性）●拉曼光谱法、红外光谱法、射线粉末衍射●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）4.3杂质的控制4.3.1残留溶剂控制●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查；●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法；●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解；●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰；●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。
4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题①共出峰干扰②热降解干扰③基质效应的影响④药品溶解性的影响⑤溶剂介质的影响4.3.1.2药物研发中残留溶剂研究存在问题：①表述不全面或不准确②对色谱图中出现的未知峰未进行研究③试验条件未进行考察④方法学验证不全面4.3.2无机杂质的控制4.3.2.1无机杂质来源：来自工艺、原料或降解产物4.3.2.2主要控制项目有：氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物、重金属等。
4.3.3有关物质控制4.3.3.1有关物质的来源－起始原料－中间体、副产物－降解产物－聚合物－异构体多晶型杂质4.3.3.2分离及检测方法4.3.3.2.1高效液相色谱法●关于系统适用性试验要求：色谱柱①大多为反相高效液相法，采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料，以C18为最常用；②目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多，方法研究时应注意粗放度考察；③还有的采用离子色谱法，采用离子色谱填料。
④也有采用分子排阻色谱法，有的采用亲水改性硅胶；●关于系统适用性试验要求：流动相①在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可采用梯度洗脱方式（如：多杂质组分的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质性质相差较大，等度洗脱时间过长，损失灵敏度）②流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。
●关于系统适用性试验要求：检测器①一般采用紫外检测器：波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度；②难以兼顾各杂质可选择多波长检测；③部分品种采用蒸发光检测器：谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数进行描述。
●关于系统适用性试验要求：分离度2010年版加强了对分离度的要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。
要求杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。
●关于系统适用性试验要求：拖尾因子对于在色谱系统中峰形非对称的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。
●关于系统适用性试验要求：灵敏度试验通过配制灵敏度试验溶液（主成分浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度试验溶液中主成分的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。
●关于系统适用性试验要求：报告限通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，可保证积分参数设置的合理性和一致性。
●关于定量方法（1）杂质对照品外标法：采用杂质对照品，按外标法计算，应注意该杂质线性范围的考察。
（注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品的质量应满足定量要求。
）（2）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成分的校正因子。
（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化），采用加校正因子（超出0.9～1.1）的主成分自身对照法进行检查。
（3）不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进行控制。
（4）峰面积归一化法：2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。
谨慎使用。
4.3.3.2.2气相色谱法●系统适用性要求例1：壬苯醇醚（游离环氧乙烷）—分离度例2：甘油（二甘醇、乙二醇与其他杂质）—分离度、重复进样精密度4.3.3.2.3薄层色谱法●优化方法，分离度试验和灵敏度试验例1：司坦唑醇—与美雄诺龙分离度例2：苏氨酸（其他氨基酸）供试品溶液（10)对照溶液(0.05)灵敏度测试溶液(0.02)●混合对照品溶液（苏氨酸和脯氨酸）—分离度规定：灵敏度测试溶液应显一个明显斑点，混合对照品溶液中应显两个清晰分离的斑点，供试品溶液除主斑点外所显杂质斑点的个数不得超过1个，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深（0.5%）。
4.4原料药有关物质的分析方法4.4.1方法学要求：1）专属性：a、已知杂质：可采用在供试品中加入杂质对照品的方式。
b、未知杂质：用含有杂质的样品进行测定，如粗品和母液。
采用破坏方式检测，如强光、酸、碱、高温、高湿或氧化反应等方式。
必要时用二极管阵列或质谱检测，进行纯度检查。
特别应关注稳定性试验中出现的重点杂质。
2）检测限和定量限：目视法和信噪比法。
信噪比法：检测限的信噪比应大于3：1。
定量限的信噪比应大于10：1。
3）线性范围：一定要涵盖全部测定浓度，特别是面积归一化法。
4）准确性和重复性试验：针对已知杂质，采用杂质对照品法。
5）耐用性：应考察因素：被测溶液的稳定性、样品提取次数、时间、流动相的组成和值、色谱柱、柱温和流速等。
6）建立方法应采用几种不同的分离方法或不同测试条件，以便对比结果，选择较佳的方法。
7）应考虑方法普遍适用性，所使用的仪器和试剂易于获得特殊试剂应在质量标准中说明。
8）特殊试剂应在质量标准中说明。
4.5原料药杂质档案4.5.1按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。
4.5.2杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。
4.5.3杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。
4.5.4应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。
4.5.5杂质档案类似于有关物质的图谱。
一般是这样建立的：①要有稳定的生产工艺，这样生产出的产品的质量是稳定的，也就是说，产品中所含的杂质数量、杂质含量是相对稳定的。
这是重要前提。
②如果有标准品，先建立标准品的的谱图。
③随即选取不同时间生产的产品，按含量方法检验，批数10批或更多，一定要有代表性。
分别用检验，得到每批的产品图图。
④对这些产品的图谱进行分析，检查最多含有几种杂质，将含有最多杂质的的产品图谱，暂作为杂质标准图谱档案。
⑤结合生产使用的原材料，生产过程中可能产生的降解物或生成的其他物质（可采用破坏试验手段），对每一个杂质，进行定性；按现有手段，不能定性的，也要结合生产工艺和产品的理化特性逐一分析，日后可有条件时，在定性。
⑥在上面的基础上，通过比较日常生产的产品的检验结果，一杂质数量最多的的一张产品的图谱，作为该产品的杂质档案图谱。
也就是产品的杂质标准图谱。
⑦建立了杂志档案标准图谱后，就可以把每批产品的杂质和档案图谱进行比较。
来考察生产工艺或贮藏条件对质量的影响。
如果，发现产品图谱中的杂质个数你档案图谱多了一个或是少了一个（或更多），那么我们就要分析，是什么原因造成的，是生产工艺波动，人员操作失误，还是其他原因。
4.6研究程序4.6.1原料药杂质研究应制定研究方案，内容应包括：研究目的、研究范围、研究小组成员及职责、研究依据、研究时间、研究内容、结果分析、结论及评价。
4.6.2研究目的：简要说明原料药在生产过程中可能出现的已知或未知杂质，并结合强降解试验结果、加速/长期稳定性试验结果，对原料药的杂质情况进行综合分析研究，对长期/加速稳定性数据中的杂质进行汇总，并列入年度质量审核报告中，研究周期到产品复检期为止。
4.6.3研究范围：原料药相关物质检测方法选择性的确认、原料药杂质情况确认及杂质变化趋势。
4.6.4研究依据：指南12.8（）及原料药降解反应报告。
4.6.5研究时间：原料药生产工艺稳定后开始收集相关物质的数据，直至原料药复检期止。
当工艺发生变化后，新工艺产品的杂质必须和之前工艺典型产品杂质档案进行比较和分析。
4.6.6研究内容4.6.6.1根据原料药含量及相关物质的检测方法、原料药关键起始原料及各步中间体检测方法，确定使用的检测仪器配置、试剂及标准品、测试条件、溶液配制。
4.6.6.2根据原料药含量测定方法验证中的方法选择性的研究，确认主峰与已知杂质的保留时间及分离度，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求；对于无已知杂质的原料药，其含量测定方法确定的色谱条件，除分离度外，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求。
确认原料药生产工艺过程中从关键起始原料开始，各步中间体在相同的色谱条件，生产过程中的杂质产生情况，确定最终产品中杂质与关键起始原料及各步中间体的对应情况。
若采用方法，则在选择性试验时，应对样品进行检测。
4.6.6.3在进行含量选择性试验时，若发现关键起始原料、各步中间体及成品在原料药含量测定的色谱条件下，个别物料无出峰时，则应考虑采用该物料的检测方法对上述关键起始原料、各步中间体及成品进行检测，以确定成品中杂质的原源。
4.6.6.4原料药杂质情况的确认根据原料药含量及有关物质检测方法验证报告中对原料药三批验证批号的杂质检验结果，确认生产的原料药含有的杂质情况。
4.6.6.5原料药降解反应主要杂质的确认根据原料药降解反应报告确认原料药中可能出现的主要降解杂质，并对降解杂质进行汇总分析。