恩替卡韦原料药生产工艺规程(中试规模)1
抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进
第３１卷第５期化㊀学㊀研㊀究Ｖｏｌ．３１㊀Ｎｏ．５２０２０年９月ＣＨＥＭＩＣＡＬ㊀ＲＥＳＥＡＲＣＨＳｅｐ．２０２０抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进王㊀乔１∗，刘骞峰２（１．西安建筑科技大学化学与化工学院，陕西西安７１００００；２．西安瑞联新材料股份有限公司，陕西西安７１００００）收稿日期：２０２０⁃０４⁃１８．作者简介：王乔（１９９４－），女，硕士研究生，研究方向为有机合成．∗通讯联系人，Ｅ⁃ｍａｉｌ：８２７６５６４１８＠ｑｑ．ｃｏｍ．摘㊀要：以化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）⁃５⁃［２⁃［（４⁃甲氧基苯基）二苯甲基］氨基］⁃６⁃（苯甲氧基）⁃９⁃Ｈ⁃嘌呤⁃９⁃基⁃３⁃（苯甲氧基）⁃２⁃［（苯甲氧基）甲基］⁃１⁃环戊醇为该研究的起始原料，经Ｎ⁃烷基化㊁氧化㊁亚甲基化㊁水解㊁酸解五步反应合成恩替卡韦，并对过程中的工艺条件进行改进．与原反应工艺相比，操作简便，副产物少，同时缩短了反应周期，对设备要求低，更适合工业化生产．关键词：恩替卡韦；核苷类药物；工艺改进中图分类号：ＴＱ４６３文献标志码：Ａ文章编号：１００８－１０１１（２０２０）０５－０４１６－０５ＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｆＡｎｔｉｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｄｒｕｇｅｎｔｅｃａｖｉｒＷＡＮＧＱｉａｏ１∗ ＬＩＵＱｉａｎｆｅｎｇ２１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｘｉ ａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＡｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｘｉ ａｎ７１００００ Ｓｈａａｎｘｉ Ｃｈｉｎａ２．Ｘｉ ａｎＲｕｉｌｉａｎＮｅｗＭａｔｅｒｉａｌＣｏ． Ｌｔｄ Ｘｉ ａｎ７１００００ Ｓｈａａｎｘｉ ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ Ｅｎｔｅｃａｖｉｒｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｆｒｏｍｔｈｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）⁃５⁃［２⁃［（４⁃ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ］⁃６⁃（Ｂｅｎｚｏｘｙ）⁃９⁃Ｈ⁃ｐｕｒｉｎ⁃９⁃ｙｌ⁃３⁃（Ｂｅｎｚｏｘｙ）⁃２⁃［（Ｂｅｎｚｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］⁃１⁃ｃｙｃｌｏｐｅ⁃ａｎｎｔａｎｏｌｂｙＮ⁃ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄａｃｉｄｏｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｒｅａｃｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ，ｉｔｉｓｍｏｒｅｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｅｃａｕｓｅｏｆｓｉｍｐｌｅｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｌｅｓｓｂｙ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｓｈｏｒｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄａｎｄｌｏｗｅｒｅｑｕｉｐｍｅｎｔｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｅｎｔｅｃａｖｉｒ；ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ㊀㊀乙型病毒性肝炎是一类由乙型肝炎病毒（Ｈｅｐ⁃ａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ）感染的肝脏性疾病，易导致肝硬化和肝细胞癌［１⁃２］，是一个全球性的公共问题．根据世界卫生组织统计，２０１５年，全球范围内约有２．５７亿人感染慢性乙肝，导致约８８．７万人死亡．２０１７年，约有１１０万新感染者［３］．２０１８年１２月８日在韦立得上市会上，中国工程院院士庄辉发表的讲话中指出： 目前中国大约有８６００万乙肝病毒携带者，约占全球感染人数的１／３．如对慢性乙肝患者不进行抗病毒治疗，从２０１５年到２０３０年，预计约有１０００万人将死于乙肝相关的肝硬化和肝癌等疾病［４－５］ ．目前，乙肝的治疗主要是抗病毒治疗，其中应用较多的是核苷类药物［６－８］．恩替卡韦（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）是美国ＢＭＳ公司的分子药理学家ＣＯＬＯＮＮＯ博士研究出来的一种药物，最早是用来治疗单纯疱疹病毒感染，但在临床试验中发现该药物对ＨＢＶ⁃ＤＮＡ具有很强的抑制作用，故开发作为乙肝治疗药物，于２００５年３月被美国ＦＤＡ批准上市，商品名博路定，目前是乙肝临床治疗中应用最广泛的一线药物，具有抗病毒作用强，低耐药率的特点．２０２０年年初，在ＣＯＶＩＤ１９治疗药物的研究过程中，研究人员将恩替卡韦作为候选．对恩替卡韦抗病毒作用进行分析，用ＳＡＲＳ病毒的ＲｄＲｐ结构与２０１９⁃ｎＣｏＶ的ＲｄＲｐ蛋白序列进行同源分析后进行３Ｄ建模，然后与恩替卡韦三磷酸进行分子对接，发现其可以完好结合到ＲｄＲｐ的活性口袋，从这些已知的分子药理机制来看，恩替卡韦可能具有广谱抗病毒作用，不仅仅对ＨＢＶ有效，后续还需要更多的第５期王㊀乔等：抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进４１７㊀临床试验证实．恩替卡韦，结构式如图１，化学名为２⁃氨基⁃９⁃［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）⁃４⁃羟基⁃３⁃羟甲基⁃２⁃亚甲戊基］⁃１，９⁃氢⁃６⁃Ｈ⁃嘌呤⁃６⁃酮⁃水合物，是一种鸟嘌呤核苷酸类似物．Ｆｉｇ．１㊀Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ㊀㊀目前关于恩替卡韦的合成路线众多［９－１４］．最早的合成路线是专利ＵＳ５２０６２４４Ａ１所报道的以环戊二烯为原料合成恩替卡韦，专利中发生的氧化反应是Ｐｆｉｔｚｎｅｒ⁃Ｍｏｆｆａｔｔ氧化，该氧化中反应试剂ＤＭＳＯ需过量，而且反应中可能会发生副反应．在后续对恩替卡韦的路线研究中，相继出现以Ｓ⁃二甲基⁃３⁃羟基己二酸酯，（１Ｒ）⁃（＋）⁃α⁃蒎烯，１，３⁃丙二醇等为原料的合成路线，这些路线都或多或少存在某些问题．本研究是在专利ＵＳ５２０６２４４Ａ１的基础上进行改进，结合现有的文献资料，对路线中涉及的各步反应进行单因素条件优化，最终制备得到恩替卡韦．具体合成路线如图２所示．图２㊀恩替卡韦的合成路线Ｆｉｇ．２㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ㊀㊀本研究对第一步氨基的保护反应采用单因素实验，优化实验条件．目前该步合成中存在的主要问题是反应时间过长，本研究针对这一问题对投料方式及投料比进行优化，有效缩短反应周期，更适合工业化生产．为控制第二步反应氧化产物互变异构问题，对该反应的后处理条件进行优化．１㊀实验部分１．１㊀仪器与试剂仪器：智能恒温电热套（陕西爱信仪器有限公司），ＤＦ⁃１０１Ｓ集热式恒温加热磁力搅拌器（陕西予辉仪器有限公司），旋转蒸发仪（上海申生科技有限公司），ＤＨＪＦ⁃４０２０低温恒温加热式磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司），循环水式真空泵（郑州长城科工贸有限公司），高效液相色谱仪（日本岛津），液质联用仪（日本岛津）．试剂：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）⁃５⁃（２⁃氨基⁃６⁃苄氧基⁃９Ｈ⁃嘌呤⁃９⁃基）⁃３⁃苄氧基⁃２⁃苄氧基甲基环戊醇㊁４⁃甲氧基三苯基氯甲烷㊁戴斯马丁氧化剂㊁纳斯特试剂㊁三氯化硼，除四氯化钛，叔丁醇为分析纯外，合成使用的其他试剂均为工业级．１．２㊀合成过程１．２．１㊀化合物３的合成氮气保护下，在２５０ｍＬ三颈圆底烧瓶中先加入二氯甲烷１００ｍＬ，加入化合物２１０．０ｇ（１８．１ｍｍｏｌ），４⁃甲氧基三苯基氯甲烷７．７２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ），三乙胺２．７３ｇ，４⁃二甲氨基吡啶０．２０ｇ，（其中４⁃甲氧基三苯基氯甲烷分５批次投加，每批１．５４ｇ，间隔２０ｍｉｎ），保温２０ ３０ħ反应，ＴＬＣ点板检测跟踪反应，约１ｈ反应完全，停止反应．反应完毕后向反应体系中加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液后水相用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去溶剂，得到油状浓缩物，柱色谱分离得到类白色泡沫状固体１４．１ｇ，收率为９５．２％，液相检测纯度为９９．６％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１．２．２㊀化合物４的合成氮气保护下，在２５０ｍＬ三颈圆底烧瓶中依次加入戴斯马丁氧化剂７．２１ｇ（１７．０ｍｍｏｌ），二氯甲烷７０ｍＬ，叔丁醇１．３３ｇ，搅拌至溶解清亮．滴加化合物３１０ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）的二氯甲烷溶液１００ｍＬ，滴加完毕后搅拌反应，约３ｈ反应完全，停止反应．将反应体４１８㊀化㊀学㊀研㊀究２０２０年系降温至０ １０ħ，加入混合溶液（１０％的亚硫酸钠溶液：５％的碳酸氢钠溶液：５％的食盐溶液体积比为１．５ʒ１．０ʒ１．０）３００ｍＬ，搅拌３０ｍｉｎ，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并，分别用水㊁饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩，得到化合物４粗品１０．１７ｇ，液相检测纯度为８９．８％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２２［Ｍ＋Ｈ］＋．粗品直接投入下一步反应．１．２．３㊀化合物５的合成氮气保护下，２５０ｍＬ圆底烧瓶中加入纳斯特试剂２７．６０ｇ（６０．５ｍｍｏｌ），冷却至０ ５ħ，加入四氯化钛１１．５４ｇ，加毕后继续将体系冷却至－３０ －２０ħ，滴加化合物４粗品１０．１７ｇ的四氢呋喃溶液１００ｍＬ，滴毕后缓慢升温至２０ ３０ħ反应，ＴＬＣ检测跟踪反应，约３ｈ反应完全，停止反应．向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液５００ｍＬ（有气泡产生，并有沉淀生成），搅拌１ｈ，过滤．有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩得到类白色油状物９．３１ｇ，柱色谱分离后得到类白色泡沫状固体６．９９ｇ，收率为７１％，液相检测纯度为９５．６％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１．２．４㊀化合物６的合成将化合物５６．９９ｇ（８．５ｍｍｏｌ）溶于四氢呋喃３５ｍＬ和甲醇３５ｍＬ中，滴加２ｍｏｌ／Ｌ的盐酸５１ｍＬ，滴毕后，回流反应，约３ｈ反应完全，停止反应．反应液冷却至室温，加入水８０ｍＬ淬灭反应，搅拌下用１ｍｏｌ／Ｌ的氢氧化钠溶液调节ｐＨ至中性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩蒸除部分溶剂，残余物冷却至－１０ħ，搅拌析晶，过滤，得到类白色固体２．５ｇ，收率为６４％，液相检测纯度为９６．８％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１．２．５㊀恩替卡韦１的合成氮气保护下，将化合物６２．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）溶于二氯甲烷２５ｍＬ中，冷却至－８０ －７０ħ，控制该温度下滴加１ｍｏｌ／Ｌ的三氯化硼的二氯甲烷溶液５５ｍＬ，滴毕后缓慢升温至－３０ －２０ħ，约５ｈ反应完全，停止反应．控制体系温度为－３０ħ，缓慢滴加甲醇溶液，加毕后将体系升至室温减压蒸除溶剂，残余物中加入甲醇溶解，减压浓缩，得到的残余物中水㊁乙酸乙酯搅拌，分液，水相用１ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠调至中性．加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏．将体系冷却至０ħ，过滤得到化合物１粗品．粗品用乙醇⁃水体系重结晶２次，得到白色的恩替卡韦０．８３ｇ，收率为５１％，液相检测纯度为９９．４％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋，２７６［Ｍ－Ｈ］－．１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１５６．８４，１５３．４８，１５１．４４，１５１．２６，１３６．００，１１６．２１，１０９．２６，７０．３９，６３．００，５５．１３，５４．０７．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．图３㊀恩替卡韦１高效液相图谱（ａ）㊁液质图谱（ｂ）㊁核磁共振碳谱（ｃ）㊁核磁共振碳谱（ｄ）Ｆｉｇ．３㊀ＨＰＬＣ（ａ），ＬＣＭＳ（ｂ），１３ＣＮＭＲ（ｃ）ａｎｄ１ＨＮＭＲ（ｄ）ｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ第５期王㊀乔等：抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进４１９㊀２㊀结果与讨论２．１㊀化合物３的合成氨基的保护反应是一种常见的反应类型，目前合成中所用的氨基保护基种类也很多，在该实验中选择的保护基为４⁃甲氧基三苯基氯甲烷（ＭＭＴＣｌ），反应条件温和．通过实验发现，温度对反应收率的影响不大．分批投加保护基可较大程度地缩短反应时间，同时分批投加能够有效控制体系中的保护基浓度，避免原料中羟基被保护，发生副反应，故反应选择分５批投加氨基保护基．通过单因素实验对反应进行优化，详见表１．其最佳工艺条件为化合物２：４⁃甲氧基三苯基氯甲烷：三乙胺的物质的量之比为１．０ʒ１．４ʒ１．５，继续增加料比时，收率变化不大，并且有缓慢减小的趋势，原因在于体系中保护基含量过高发生副反应．表１㊀物料料比对反应的影响Ｔａｂｌｅ１㊀Ｅｆｆｅｃｔｏｆｍａｔｅｒｉａｌｒａｔｉｏｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｎ（化合物１）：ｎ（ＭＭＴＣｌ）：ｎ（ＴＥＡ）ｔ／ħＴｉｍｅ／ｈＹｉｅｌｄ／％１．０ʒ１．０ʒ１．５２５ʃ５１８２．３１．０ʒ１．１ʒ１．５２５ʃ５１８２．７１．０ʒ１．２ʒ１．５２５ʃ５１８３．０１．０ʒ１．３ʒ１．５２５ʃ５１８６．４１．０ʒ１．４ʒ１．５２５ʃ５１９５．２１．０ʒ１．５ʒ１．５２５ʃ５１８８．４１．０ʒ１．４ʒ１．０２５ʃ５１８８．２１．０ʒ１．４ʒ２．０２５ʃ５１９４．０１．０ʒ１．４ʒ２．５２５ʃ５１９３．４２．２㊀化合物４的合成化合物４的合成采用的氧化剂为戴斯马丁氧化剂，反应条件温和，选择性高．该反应中存在的问题是，反应生成的酮化合物易发生互变异构，异构体的转变主要有如图４所示的两种方式，分别生成２Ｒ３Ｓ５Ｒ和２Ｒ３Ｓ５Ｒ异构体．图４㊀化合物３的酮式⁃烯醇式的互变异构Ｆｉｇ．４㊀Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍｏｆｋｅｔｏｎｅ⁃ｅｎｏｌｆｏｒｍｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ４㊀㊀体系中化合物４与两种异构体之间会相互转化，但当异构体含量较大时，会影响下步反应收率，原因在于化合物４转化生成的两种异构体由于立体效应较难与纳斯特试剂发生反应，所以需对体系中异构体含量进行控制，其中主要是对后处理条件的优化，详见表２．表２㊀后处理条件对反应的影响Ｔａｂｌｅ２㊀Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｏｓｔ⁃ｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｔ／ħ化合物４含量／％异构体１含量／％异构体２含量／％２５ʃ５５３．１９７２２８．９６４８７．８５９６１５ʃ５５８．２６６７２５．３５２８６．８８６８５ʃ５８２．１０９５６．９０７７４．１６４１４２０㊀化㊀学㊀研㊀究２０２０年２．３㊀化合物５的合成化合物５的合成主要是发生亚甲基化反应，选用的亚甲基化试剂为纳斯特试剂，相比于Ｚｎ／ＴｉＣｌ４体系，纳斯特试剂的使用更方便．反应的机理推测如下图５．该反应后处理生成的锌氢氧化物和钛氢氧化物难溶物直接采用硅藻土过滤，能够加快速率．图５㊀化合物５合成机理图Ｆｉｇ．５㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ５３㊀结论本文对恩替卡韦合成工艺进行优化，在制备化合物３时，通过改变投料方式，并对物料配比进行优化，缩短了反应时间，同时减少了副反应的发生，收率可提高至９５％．合成化合物４时，对后处理条件进行优化，可降低体系中异构体含量．优化后的合成路线符合当前绿色化学的理念，反应条件温和，操作更简便，产率高，安全性好，在工业化生产中有较好的应用价值．参考文献：［１］王泉宇．乙型肝炎的研究现状以及未来展望［Ｊ］．中国新通信，２０１９，２１（２２）：２３４－２３６．ＷＡＮＧＱＹ．ＲｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ［Ｊ］．ＣｈｉｎａＮｅｗＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２０１９，２１（２２）：２３４－２３６．［２］ＫＯＦＦＡＳＡ，ＫＥＮＮＥＤＹＰＴ．ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢａｎｄＤ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９，４７（１１）：５－１０．［３］ＷＨＯ．ＧｌｏｂａｌＨｅｐａｔｉｔｉｓｒｅｐｏｒｔ［Ｒ］．２０１７：３－１５．［４］王贵强，段钟平，王福生，等．慢性乙型肝炎防治指南（２０１９年版）［Ｊ］．实用肝脏病杂志，２０２０，２３（１）：９－３２．ＷＡＮＧＧＱ，ＤＵＡＮＺＰ，ＷＡＮＧＦＳ，ｅｔａｌ．ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ（２０１９）［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，２０２０，２３（１）：９－３２．［５］陈词，庄辉．中国慢性乙肝流行病学现状［Ｊ］．肝博士，２０１８（１）：８－９．ＣＨＥＮＣ．ＺＨＵＡＮＧＨ．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｕｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＤｏｃｔｏｒｏｆＬｉｖｅｒ，２０１８（１）：８－９．［６］ＬＥＩＫ，ＪＩＡＱＩＡＮＰ，ＪＩＡＯＦＥＮＷ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ⁃ＨＢＶｄｒｕｇｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｕｎｍｅｔｎｅｅｄｓ，ａｎｄｎｅｗｈｏｐｅ［Ｊ］．Ｖｉｒｕｓｅｓ，２０１５，７（９）：１０－１５．［７］刘红，吴疆．国内外慢性乙型肝炎防治指南比较：抗病毒治疗诊断标准和治疗方案［Ｊ］．中国肝脏病杂志，２０１８，１０（１）：１０－１７．ＬＩＵＨ，ＷＵＪ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓＭｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓＢｌｏｇ，２０１８，１０（１）：１０－１７．［８］娄晓月，侯婷婷，苗薇薇，等．抗乙肝药物研究现状［Ｊ］．现代医学与健康研究电子杂志，２０１９，３（１１）：１２－１３．ＬＯＵＸＹ，ＨＯＵＴＴ，ＭＩＡＯＷＷ，ｅｔａｌ．ＲｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｏｆａｎｔｉｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｄｒｕｇｓ［Ｊ］．ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｄｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＨｅａｌｔｈＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１９，３（１１）：１２－１３．［９］ＺＡＨＬＥＲＲ，ＳＬＵＳＡＲＣＨＹＫＷＡ．Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）ｐｕｒｉｎｅｓａｎｄｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ：ＵＳ５３４０８１６［Ｐ］．１９９４－０８－２３．［１０］ＶＯＳＴＲＩＫＯＶＮＳ，ＬＯＢＫＯＩＦ，ＶＡＬＩＵＬＬＩＮＡＺＲ，ｅｔａｌ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｒａｃｅｍｉｃＥｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．ＭｅｎｄｅｌｅｅｖＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７（１）：１２－１３．［１１］ＬＩＵＸ，ＪＩＡＯＸ，ＷＵＱ，ｅｔａｌ．ＡｎｏｖｅｌａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＥｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２０１２，５３（２９）：３８０５－３８０７．［１２］ＺＨＯＵＢ，ＬＩＹ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＥｎｔｅｃａｖｉｒ（ＢＭＳ⁃２００４７５）［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２０１２，５３（５）：５０２－５０４．［１３］ＧＩＯＴＩＥＧ，ＫＯＦＴＩＳＴＶ，ＮＥＯＫＯＳＭＩＤＩＳＥ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｗｓｃａｌａｂｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１８，７４（４）：５１９－５２７．［１４］黄冰峰，彭海燕，陈胜．恩替卡韦中间体的合成工艺改进［Ｊ］．江西化工，２０１７（５）：９１－９３．ＨＵＡＮＧＢＦ，ＰＥＮＧＨＹ，ＣＨＥＮＳ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ［Ｊ］．ＪｉａｎｇｘｉＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ，２０１７（５）：９１－９３．［责任编辑：徐元清］。
原料药中试生产方案
原料药中试生产方案原料药中试生产方案的目的是进行中试生产，验证和优化药物的合成路线和工艺参数，确定最适合的工艺条件，并获取足够的中试生产样品，用于药物的进一步研发和评价。
下面是一个基本的原料药中试生产方案的步骤：1. 前期准备：确认药物合成路线和工艺参数，收集和准备所需的原料和试剂，准备所需的设备和工艺辅助材料。
2. 反应条件确定：根据药物的合成路线和工艺参数，确定反应的温度、时间、pH值等条件。
通过小规模试验和实验室仪器进行初步验证。
3. 冶炼剂的制备：根据反应条件确定的温度和时间，制备所需的冶炼剂。
通过小规模试验和实验室仪器进行验证。
4. 中试反应器操作：将制备好的冶炼剂和原料按照一定的比例加入中试反应器中。
通过控制反应温度、时间和搅拌速度等参数，进行中试反应。
5. 反应结束和产物分离：根据反应的终点和产物的性质，确定反应结束的时间。
通过过滤、结晶、萃取、蒸馏等方法，将反应产物与副产品分离。
6. 产物纯化和结晶：将分离得到的产物进行进一步纯化。
通过溶剂、蒸馏、结晶等方法，提高产物的纯度和产率。
7. 产品检测和分析：对纯化后的产物进行产品检测和分析。
通过质量分析和性能测试等方法，确定产物的质量和合格性。
8. 中试样品制备：将纯化和分析合格的产物，按照一定的规格和数量，制备成中试样品。
用于进一步研发和评价，包括药理学、毒理学和临床试验等环节。
9. 数据分析和总结：对中试生产过程的数据进行分析和总结。
评估生产过程的可行性和有效性，为进一步工业化生产提供数据支持。
10. 环境和安全控制：在中试生产过程中，要严格遵守环境和安全规定。
保护环境，确保工作人员的安全和健康。
以上是一个基本的原料药中试生产方案的步骤。
具体方案的细节和操作流程，应根据不同的药物和工艺条件进行调整和优化。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
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HO
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药品生产工艺规程
药品生产工艺规程药品生产工艺规程是指在药品生产过程中，为了确保药品的质量、安全和有效性，制定的一系列规定和操作流程。
下面是一篇药品生产工艺规程示例，共计700字。
一、药品生产工艺规程目的本规程旨在确保药品生产过程的合规性和规范性，确保药品的质量、安全和有效性，保障患者的用药安全。
二、生产设备和场所要求1. 生产设备要符合国家和地方相关法规的规定，且经过定期的维护和验收；2. 生产场所要求清洁、无尘、无异味，并且具备合适的温度和湿度控制设备。
三、原料和辅料管理1. 原料和辅料必须符合国家和药典要求，所有进货原料和辅料要进行严格的检验，并建立检验记录；2. 原料和辅料的储存和保管要符合相关规定，防止受潮、受污染和错混。
四、制剂工艺1. 所有制剂工艺均要进行合理的工艺研究和验证，确保每个工艺步骤的准确性和可重复性；2. 制剂生产过程中要进行严格的日志记录，包括原料配比、设备操作、控制参数等；3. 制剂过程中要进行适当的质量控制，包括物理性质、化学成分、微生物限度等检测。
五、包装工艺1. 包装工艺要确保药品的密封性、稳定性和免受污染；2. 包装材料要使用符合国家标准和相关药典要求的材料；3. 包装工艺要进行严格的验证和记录，确保每个步骤的有效性。
六、质量管理1. 药品生产过程中要建立合理的质量管理系统，包括质量手册、相关规程和标准操作程序；2. 质量管理要进行内部审核和外部审核，确保符合相关法规和要求；3. 质量管理要包括原料和制剂检验、批件的核发和存档、验证和验证报告、质量事故的处理等。
七、文档管理和记录1. 药品生产过程中要建立完整的文档管理体系，包括工艺文件、验证报告、操作规程等，确保可追溯性和文档的完整性；2. 归档的文档要进行管理，定期进行复查，确保更新和有效性。
八、培训和资质管理1. 所有从事药品生产的工作人员要经过专业培训，掌握相关技术知识和操作规程；2. 工作人员的资质要进行记录和管理，包括培训记录、职业资格证书等。
制药厂生产工艺规程
制药厂生产工艺规程一、药品生产工艺的基本概述随着科技的不断发展，制药行业也获得了快速发展。
药品生产工艺规程是制药厂根据相关法律法规和行业标准，针对药品生产过程的各个环节所制定的规范。
本文将对制药厂生产工艺规程进行详细介绍。
二、原料采购和质量控制1. 原料采购的流程和要求原料是药品生产的关键环节之一，制药厂采购原料时需遵循相关法规，确保原料来源合法合规。
原料采购应严格按照规程操作，确保原料的纯度和质量符合要求。
2. 原料质量控制的关键要点制药厂应建立严格的原料质量控制体系，包括对原料进行检验、存储和使用等环节的规范。
采用合适的检测方法，确保原料的质量，并保持样品的完整性和可追溯性。
三、生产工艺和设备要求1. 生产工艺的设计和优化制药厂应根据不同药品的特点和工艺要求，设计合理的生产工艺流程，并对其进行优化。
制定工艺参数，确保产品质量、安全性和生产效率的同时，降低生产成本。
2. 设备的选择和维护制药厂应选择符合GMP（药品生产质量管理规范）要求的设备，并按照规程对设备进行定期检修和保养。
设备使用过程中应采取相应的操作规范和安全措施，确保生产过程的稳定性和安全性。
四、环境管理和卫生要求1. 生产车间环境的净化和控制制药厂应对生产车间进行布局设计，合理划分不同区域，确保流程分离和交叉污染的防控措施。
定期对车间空气和物表进行检测和清洁，维持洁净的生产环境。
2. 职工的个人卫生要求制药厂应加强职工的个人卫生培训，员工入职前应接受相关培训和考核。
员工需按规程要求佩戴防护用品，保持身体清洁和健康状况，以确保生产过程不受到污染。
五、生产记录和文档管理1. 生产过程记录和数据管理制药厂应建立完善的生产过程记录和数据管理体系，确保生产过程的追溯和监控。
每个工序应有相应的记录，涵盖关键参数、操作员信息、检测结果等，确保产品质量可控。
2. 文档的编写和管理制药厂应编写规范的操作文件和标准工艺流程，要求员工按规程进行操作。
文档应定期进行修订和审查，并妥善保管，以确保生产过程的持续稳定和规范。
药厂中试车间工艺流程及注意事项
申论面试技法知识点一、引言申论面试是公务员考试中重要的一环，它不仅是考察考生综合素质和能力的重要方式，也是选拔优秀人才的重要手段。
而面试技法作为申论面试中的重要组成部分，对于考生的表现和发挥起着至关重要的作用。
本文将介绍一些申论面试技法的知识点，希望对广大考生的面试备考有所帮助。
二、申论面试技法的重要性面试是一种主观评价的方式，通过面对面的交流，考官可以更加准确地了解到考生的综合素质和能力。
因此，掌握一定的面试技巧是非常重要的。
合理运用面试技法不仅能够提升考生的表现，还可以增加考官对考生的好感度，从而提高自己在面试中的竞争力。
三、申论面试技法知识点1. 自我介绍的技巧自我介绍是申论面试中的常见环节，也是考官了解考生基本情况的重要途径。
在自我介绍时，考生应该注意以下几点技巧：•简洁明了：自我介绍应该言简意赅，突出重点，不要过于啰嗦。
•结构清晰：自我介绍可以按照时间、教育背景、工作经验等方面进行组织，使得考官对你的了解更加有条理。
•与职位要求结合：在自我介绍中，可以强调自己的特长和经验与招聘职位的要求相结合，突出自己的优势。
2. 应对问题的技巧面试中，考官常常会针对考生的背景和经验提出一些问题，考生需要合理应对，展现自己的能力和素质。
在应对问题时，考生应该注意以下几点技巧：•理性思考：在回答问题之前，考生应该冷静思考，理清问题的关键点，避免匆忙回答。
•具体举例：在回答问题时，可以结合自己的实际经验，给出具体的例子，以增加回答的可信度和说服力。
•语言表达能力：在回答问题时，考生应该注意语言表达的准确性和流畅性，避免使用太过简单或复杂的语言。
3. 语言表达的技巧语言表达是面试中非常重要的一个方面，它直接反映了考生的沟通能力和思维能力。
因此，考生应该注重语言表达的技巧，以提高自己在面试中的表现：•表达清晰：语言表达应该尽量清晰明了，避免使用模糊或含糊不清的词语。
•语速掌握：语速过快容易导致理解困难，而语速过慢则容易让人产生无聊的感觉。
药物合成中试放大与生产工艺规程
药物合成中试放大与生产工艺规程中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
一、中试放大的研究内容精细化工连续化工艺开发及自动化生产技术1、概述工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
2、中试放大的重要性和形状当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。
根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
1）经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。
在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
2）相似放大法—主要应用相似理论进行放大。
使用于物理过程，有一定局限性。
3）（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。
（数字工厂）3、中试放大的研究1）、生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。
在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。
但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
中试放大与生产工艺规程
第三节 中试的研究内容
中试要实现的目标是什么呢？
❖ 制订产品的生产工艺规程(草案)
• 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程 具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所 接受
• 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门
所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治
典型的搅拌器图
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第三节 中试的研究内容
4.反应条件的进一步研究 • 掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量
的变化规律 • 修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺
参数的适用范围 • 必要时修正或调整相关的工艺规程 • 观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。
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第三节 中试的研究内容
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制药工艺中试放大与 生产工艺规程
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• 第一节 概述 • 第二节 中试放大 • 第三节 制定生产工艺规程
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第一节 概述
• 1. 中试——小型生产模拟试验 • 2. 中试的目的
制药工艺研究主要有哪几个阶段？
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1.中试——小型生产模拟试验
❖中试放大： 在实验室小规模生产工艺路线的打通后， 采用该工艺在模拟工业化生产的条件下 所进行的工艺研究，以验证放大生产后 原工艺的可行性，保证研发和生产时工 艺的一致性。
• 向SFDA申报新原料药时，要提交哪些 原料药制备工艺的研究资料？
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原料药制备工艺研究及评价要点
• 核心内容主要有：
1. 工艺路线的选择 2. 起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3. 中间体质量控制的研究及杂质分析 4. 工艺的优化与放大 5. 产品的精制 6. 三废处理方案 7. 工艺数据的积累和分析 8. 工艺的综合分析