大蜜丸验证方案
大蜜丸检查商
《中国药典2000年版大蜜丸检查商榷》刘传玲,丁艳.宋吉莲,董丽萍(山东省威海市药品检验所264200)
《中国药典》2000年版部附录A丸剂检查项下规定大蜜丸应完成以下4个检测指标;水分,重量差异,装量差异,溶散时限。
笔者在长期的药检工作中发现,就大蜜丸这个品种依《中国药典》检测.尚有自相矛盾,不完善之处.
现就标示装量等于9为例,提出观点，重量差异:因大蜜丸是按丸服用的丸剂,所应按重量差异"第1法"检查.标准限度为土6%，装量差异:大蜜丸多亦属单剂量分装的丸剂.按标准规定还应检查装量差异,标准限度为土5%.我们都知道,大蜜丸多为一丸一个包装.即单剂量分装:而服用时则按丸服用.所以,既应做重量差异也应做装量差异由上.我们不难看出按《中国药典》测同一蜜丸.用重量差异限度为标准符台规定的;用装量差异做标准则很有可能不符合规定。
用同一标准测同一检品可能出现的两种截然不同的结论.应该说是很茫然的或者说,既然装量差异限度较严,那么还有何必要再做重量差异?所以,笔者建议:在药典中.应明确规定大蜜丸只做重量或装量差异.便使检验者更明确,标准更完善。
牛黄上清丸(大蜜丸)微生物限度检查法方法适用性试验研究
·卫生论坛·牛黄上清丸（大蜜丸）微生物限度检查法方法适用性试验研究王瑛1，王丽霞2，买买提•艾买提3（1.黑龙江省药品检验研究中心，黑龙江哈尔滨 150001；2.哈尔滨市食品药品行政执法局，黑龙江哈尔滨 150001；3.新疆哈密市食品药品检验所，新疆哈密 839000）【摘要】目的 对牛黄上清丸（大蜜丸）进行微生物限度检查法适用性试验的研究。
方法 按照2015版《中国药典》四部通则的要求，计数适用性试验通过回收率确定检查方法，控制菌检查通过阳性菌的检出来确定检查方法。
结果 需氧菌检查，应用平皿法选取1：50供试液，霉菌和酵母菌检查，应用平皿法选取1：10供试液，菌大肠埃希菌培养基、沙门菌培养基、耐胆盐革兰阴性菌培养基分别使用100 mL、100 mL、10 mL。
结论 建立了牛黄上清丸的微生物限度检查法，该方法有效可行。
【关键词】牛黄上清丸；微生物限度检查法；2015版《中国药典》；方法适用性试验【中图分类号】R927.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2020.01.172.02对牛黄上清丸（大蜜丸）的处方及其制造工艺进行研究，检验牛黄上清丸（大蜜丸）之中生药原粉含量，应用《药典四部附录通则（2015版）》--1107相关标准进行判断，牛黄上清丸（大蜜丸）之中需氧菌总数≤3×104 cfu/g，霉菌和酵母菌总数应≤102 cfu，沙门菌每10 g不得检出，大肠埃希菌每克不得检出，耐胆盐革兰阴性菌每克应＜102 cfu[1]。
1 仪器与材料1.1 仪器超净台生产厂家：AIRTECH，仪器型号：SW-CJ-2F D；电子天平生产厂家：M E T T L E R，仪器型号：PL202-S；匀浆仪生产厂家：泰林生物技术设备有限公司，仪器型号：HTY-761；生物安全柜生产厂家：HealForce，仪器型号：Hfsafe-1200A2；电热恒温培养箱生产厂家：天津市泰斯特仪器有限公司，仪器型号：DH5000A；生化培养箱生产厂家：上海博迅实业有限公司医疗设备厂，仪器型号：SPX-250B-Z型；高压蒸汽灭菌器生产厂家：Panasonic，仪器型号：MLS-3781L-PC；培养箱生产厂家：上海精宏实验设备有限公司，仪器型号：MJPS-250；涡旋混合器生产厂家：IKA，仪器型号：VORTEX3。
十全大补丸(大蜜丸)半成品检验记录
十全大补丸〔大蜜丸〕半成品检验记录编码：SOP.JY.ZJ046-JL001-00【性状】：规定：本品为棕褐色至黑褐色的大蜜丸，气香，味甘而微辛。
___________________________________________________________________。
_______规定【鉴别】：〔1〕显微鉴别仪器：XSZ-H生物显微镜、其它_________________取本品，置显微镜下观察：不规则分枝状团块无色，遇水合氯醛试液溶化；菌丝无色或淡棕色，直径4～6μm〔茯苓〕。
联结乳管直径12～15μm，含细小颗粒状物〔党参〕。
薄壁组织灰棕色至黑棕色，细胞多皱缩，内含棕色核状物〔熟地黄〕。
纤维成束或散离，壁厚，外表有纵裂纹，两端断裂成帚状或较平截〔炙黄芪〕。
纤维束周围薄壁细胞含草酸钙方晶，形成晶纤维〔炙甘草〕。
草酸钙针晶细小，长10～32μm,不规则地充塞于薄壁细胞中〔炒白术〕。
草酸钙簇晶直径18～32μm,存在于薄壁细胞中，常排列成行，或一个细胞中含有数个簇晶〔酒白芍〕。
薄壁细胞纺锤形，壁略厚，有极微细的斜向交错纹理〔当归〕。
石细胞类圆形或类长方形，直径32～88μm，壁一面菲薄〔肉桂〕。
螺纹导管直径14～ 50μm，增厚壁相互连结，似网状螺纹导管〔川芎〕。
上述显微特征。
(2) 薄层色谱依据《薄层色谱法检验操作规程》SOP.QC.TZ021-00测定。
仪器：BS224S电子分析天平、GZX-9240MBE数显电热鼓风枯燥箱、SB-5200DJ超声波清洗机、BT 25S电子分析天平、HH-S数显恒温水浴箱、其它：___________供试品溶液的制备：取本品 _______g，加硅藻土10g，研匀，加乙醇80ml，超声处理20分钟，滤过，分取1/2滤液蒸干，残渣加水20ml使溶化，用水饱和的正丁醇振摇提取3 次，每次20ml，合并提取液，用水洗涤3次，每次15ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加乙醇2ml 使溶化，作为供试品溶液。
清胃黄连丸（大蜜丸）的质量标准
清胃黄连丸（大蜜丸）拼音名：Qingwei Huanglian Wan英文名：书页号：2000年版一部-591【处方】黄连 80g 石膏 80g 桔梗 80g 甘草 40g 知母 80g玄参 80g 地黄 80g 牡丹皮80g 天花粉80g 连翘 80g栀子200g 黄柏200g 黄芩 200g 赤芍 80g【制法】以上十四味，粉碎成细粉，过筛，混匀。
每100g粉末加炼蜜110～ 130g制成大蜜丸，即得。
【性状】本品为棕褐色的大蜜丸；味微甜后苦。
【鉴别】 (1) 取本品，置显微镜下观察：薄壁组织灰棕色至黑棕色，细胞多皱缩，内含棕色核状物。
纤维束鲜黄色，周围细胞含草酸钙方晶，形成晶纤维，含晶细胞壁木化增厚。
纤维束鲜黄色，壁稍厚，纹孔明显。
纤维淡黄色，梭形，壁厚，孔沟细。
纤维束几无色，周围薄壁细胞含草酸钙方晶，形成晶纤维。
内果皮纤维上下层纵横交错，纤维短梭形。
草酸钙针晶成束或散在，长26～110μm。
种皮石细胞黄色或淡棕色，多破碎，完整者长多角形、长方形或形状不规则，壁厚，有大的圆形纹孔，胞腔棕红色。
石细胞黄棕色或淡棕色，类长方形、类圆形或形状不规则，直径约至94μm 。
不规则片状结晶无色，有平直纹理。
(2) 取本品5g，剪碎，加甲醇50ml，浸泡过夜，研磨使溶散，超声处理30分钟，滤过，挥去甲醇，加水5ml，加到D<[101]>大孔吸附树脂柱（内径1.5cm，长20cm）上，用水100ml洗脱,弃去洗脱液，再用乙醇100ml洗脱，收集乙醇洗脱液，挥去乙醇，加甲醇2ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。
另取栀子对照药材1.2g，加甲醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。
再取栀子苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（附录Ⅵ B)试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水（15:40:22:10）10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液（必要时加热至斑点显色清晰）。
大蜜丸验证方案
大蜜丸生产工艺验证方案目录1 目的2 验证小组成员与分工3 工艺介绍4 设备介绍5 公共设施6 工艺流程图7 工艺验证计划及合格标准8 验证结果判定方法9 验证结果确认评价10 验证报告11 再验证周期12 验证证书的签发1.目的：本方案为大蜜丸生产工艺验证，生产本产品的厂房为三十万级洁净厂房(用于中药、粉碎的厂房亦同30万级管理)。
所用设备（设施）等均已经过验证，符合生产工艺条件。
本方案用以确认本产品生产工艺规程、生产环境、生产设备（设施），生产全过程所制定的标准操作程序（SOP）、设备清洁等仍然符合生产的要求。
2.验证小组成员与分工:验证小组成员的组成及分工3.工艺介绍：净药材，经过粉碎机粉碎后，过90目筛，然后经三维运动混合机混匀后湿热灭菌。
依照工艺规程要求加入炼蜜和坨制丸。
再经自动泡罩机包装而成。
4.设备介绍：5.公共设施：6. 大蜜丸生产工艺大蜜丸工艺流程图工序入库(90目筛)分钟)℃,30分钟）▲7.工艺验证计划及合格标准：7.1原辅料、包装材料的检验：按原辅包材料检验SOP及抽样方法对本产品所用原辅料、包装材料进行质量检验。
原辅、包材质量确认表7.2 粉碎过筛：实验条件：筛网选择90目与100目进行比较。
评估项目：筛网对处方物料粉碎效果的影响。
7.3 总混：实验条件设计:在装量：2/3-1/2，轴心转速：400r/min ，每次取样5个点，取样方式：用取样器在总混罐边上和中心取样评估项目：混合时间对混合均匀度的影响，混合时间分别为10分钟，20分钟，30分钟。
粉碎到总混完毕的药粉收率。
检查标准：根据颜色均匀度（或含量均有度）来检查。
收率90-100%。
7.4 湿热灭菌：实验条件设计:温度121℃，时间30分钟，每次取样5个点，四角和中间。
评估项目：在设定温度时间下灭菌效果是否符合工艺要求。
检查标准：微生物限度符合中间体内控质量标准。
7.5 合坨：实验条件设计:依照工艺规程混合后的药粉与炼蜜混合。
六味地黄丸(大蜜丸)的重量差异检查
一、实训目的
1.掌握丸剂重量差异检查法的一般操作步骤和技能。
2.理解重量差异检查的意义。
二、检验依据
1.六味地黄丸药品标准[《中国药典》2005年版（一部）正文部分401页]
【处方】熟地黄160g、山茱萸（制）80g、牡丹皮60g、山药80g、茯苓60g、泽泻60g
【操作要点】
①称量前后，均应仔细查对供试品的份数。试验过程中，应使用镊子夹持供试品，不得徒手操作。
②称量瓶应预先洗净并干燥。六、检验结论
根据试验记录和结果，填写检验报告，对本品重量差异检查做出结论。
七、实训思考
1.重量差异检查的目的是什么？
2.重量差异检查中第一种和第二法有何区别？
八、实训测试
六味地黄丸重量差异检查法实训测试表（百分计）
五、实验步骤和内容
1.取供试品10份，每份1丸。分别置称量瓶中称重（准确至0.01g），记录数据。
2.根据标示重量（9g/丸）和重量差异限度（±6%），确定允许丸重范围和限度增大1倍时的允许丸重范围。
3.将10份样品重量放到上述允许丸重范围内进行考察，若均不超过允许丸重范围；或超过的不多于2份，且均不能超出限度的1倍，则判定为符合规定，否则不符合规定。
结果
描述
清场
填写
检验
报告
检验方法
检验结论：
检验人：
复核人：
检验单位盖章
____年__月__日
回答
问题1.重量差异与装量差异有何不同？
3.某大蜜丸标示重量每丸重1.5g，一次服用2丸。试问：
①选用重量
差异检查第一法还是第二法？②取几份供试品？每份几丸？③基准重
量为标示重量还是标示总量？
HPLC法测定中华跌打丸（大蜜丸）中5-羟甲基糠醛的含量
HPLC法测定中华跌打丸（大蜜丸）中5-羟甲基糠醛的含量刘晓瑜;邱海强【摘要】目的建立高效液相色谱法测定中华跌打丸（大蜜丸）中5-羟甲基糠醛的含量.方法采用ZorbaxSB-C18色谱柱（4.6mm×150mm,5μm）;流动相为甲醇-水（5∶95）;流速为1.0mL·min-1;检测波长为284nm;进样量为10μL.结果5-羟甲基糠醛的线性范围为0.89～44.6μg·mL-1（r=0.9999）;定量限为1.0ng、检出限为0.3ng;精密度和重复性的RSD分别为0.2%和0.5%;平均回收率为97.7%,RSD=0.6%.结论本法简便、快速、准确、精密度高、重复性好,可用于中华跌打丸（大蜜丸）中糖转化产物5-羟甲基糠醛的含量测定.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】3页(P22-24)【关键词】中华跌打丸（大蜜丸）;5-羟甲基糠醛;高效液相色谱法【作者】刘晓瑜;邱海强【作者单位】江苏省无锡药品检验所,江苏无锡214028【正文语种】中文【中图分类】R927.2中华跌打丸有水蜜丸、大蜜丸等剂型[1]，其标准收载于《中国药典》2010年版(一部)，由牛白膝、地耳草、鹅不食草、乌药、鬼画符等32味中药组成。
大蜜丸的制法是除樟脑研成细粉外，其余31味粉碎成细粉，过筛，与上述樟脑粉末混匀，每100 g粉末加炼蜜140～170 g制成大蜜丸，即得。
其中炼蜜超过50%，所占比例较大。
新鲜纯正的蜂蜜一般不含5-羟甲基糠醛(5-HMF)，5-HMF是葡萄糖或果糖在高温或酸性等条件下脱水产生的一个醛类化合物[2]，该化合物对人体横纹肌及内脏有损害，具有神经毒性，能与人体蛋白质结合产生积蓄中毒[3]。
5-HMF 含量测定研究已经越来越引起了各方的重视。
本文参考了相关文献资料[4-8]，建立了中华跌打丸(大蜜丸)中5-HMF的含量测定方法，并进行了方法学验证，符合定量分析的要求。
银翘解毒丸(大蜜丸)中绿原酸含量测定方法研究
长 ３ ７ ｍ。 结 果 绿 原 酸 的进 样 量在 ０ ０ ～０ １ ｍｇ范 围 内呈 良 好 的 线 性 关 系（ ２ｎ ．３ ．５ ｒ一 ０ ９ ９ ） 平 均 加 样 回 收 率 为 １０ ６ ， ．９５ ， ０ ． Ｒ Ｄ 为 １５ （ ｓ ．７ ｎ一 ６ 。 结论 方 法 简便 、 ） 准确 ， 用 于银 翘 解 毒 丸 （ 可 大蜜 丸 ） 中绿 原 酸 的 含 量 测 定 。 关键 词 ： 翘 解 毒 丸 （ 蜜 丸） 绿 原 酸 ； 效液 相 色谱 法 银 大 ； 高 中 图 分 类 号 ｉ９ ７ ２ 文 献 标 识 码 ： 文 章 编 号 ：６２ ７ ８ ２ １ ）７ ３ ８ ２ Ｒ ２． Ａ １７ —７ ３ （０ ０ ０ —０ ９ —０
方 制 剂 第 十 九 册 。 由金 银 花 、 翘 、 连 薄荷 、 梗 等 九 味 中 药 材 桔 组 成 ， 有 清 凉解 表 ， 热 解 毒 的 功 效 。用 于风 热 感 冒 ， 热 具 清 发 头痛 ， 嗽， 咳 口干 ， 喉 疼 痛 。金 银 花 为 方 中 君 药 ， 主 要 成 咽 其 分 为 绿 原 酸 ， 标 准 中 仅 有 对 金 银 花 的显 微 鉴 别 ， 有 定 量 该 没 指 标 ， 文参 照《 国药 典 ｝ ０ ０年 版 （ 部 ） 翘 解 毒 片 中 本 中 ￣ １ ２ 一 银 绿 原 酸 的 定 。 对
・３ ８ ・ ９
齐 鲁 药 事 ・Ｑｉ ｈｒａｅｔａ Ａｆｉ ０ ０Ｖ １ ９ Ｎｏ ７ ｌ Ｐ ａｍ ｃ ｉ ｌ ｆａｒ２ １ ｏ ２ ， ． ｕ ｕ ｃ ｓ ．
银 翘解 毒 丸 （ 蜜丸 ） 大 中绿原 酸 含量 测 定方 法研 究
巴小翠 ， 强 ， 李 高延 甲
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大蜜丸
生产工艺验证方案
目录
1 目的
2 验证小组成员与分工
3 工艺介绍
4 设备介绍
5 公共设施
6 工艺流程图
7 工艺验证计划及合格标准
8 验证结果判定方法
9 验证结果确认评价
10 验证报告
11 再验证周期
12 验证证书的签发
1.目的：
本方案为大蜜丸生产工艺验证，生产本产品的厂房为三十万级洁净厂房(用于中药、粉碎的厂房亦同30万级管理)。
所用设备（设施）等均已经过验证，符合生产工艺条件。
本方案用以确认本产品生产工艺规程、生产环境、生产设备（设施），生产全过程所制定的标准操作程序（SOP）、设备清洁等仍然符合生产的要求。
2.验证小组成员与分工:
验证小组成员的组成及分工
3.工艺介绍：
净药材，经过粉碎机粉碎后，过90目筛，然后经三维运动混合机混匀后湿热灭菌。
依照工艺规程要求加入炼蜜和坨制丸。
再经自动泡罩机包装而成。
4.设备介绍：
5.公共设施：
6. 大蜜丸生产工艺
大蜜丸工艺流程图
工序
入库
(90目筛)
分钟)
℃,30分钟）▲
7.工艺验证计划及合格标准：
7.1原辅料、包装材料的检验：
按原辅包材料检验SOP及抽样方法对本产品所用原辅料、包装材料进行质量检验。
原辅、包材质量确认表
7.2 粉碎过筛：
实验条件：筛网选择90目与100目进行比较。
评估项目：筛网对处方物料粉碎效果的影响。
7.3 总混：
实验条件设计:在装量：2/3-1/2，轴心转速：400r/min ，每次取样5个点，取样方式：用取样器在总混罐边上和中心取样
评估项目：混合时间对混合均匀度的影响，混合时间分别为10分钟，20分钟，30分钟。
粉碎到总混完毕的药粉收率。
检查标准：根据颜色均匀度（或含量均有度）来检查。
收率90-100%。
7.4 湿热灭菌：
实验条件设计:温度121℃，时间30分钟，每次取样5个点，四角和中间。
评估项目：在设定温度时间下灭菌效果是否符合工艺要求。
检查标准：微生物限度符合中间体内控质量标准。
7.5 合坨：
实验条件设计:依照工艺规程混合后的药粉与炼蜜混合。
评估项目：混合时间对混合均匀度的影响，每次混合时间分别为5分钟，10分钟，15分钟进行目测。
检查标准：炼蜜和坨根据软硬均匀来检查。
7.6 制丸：
实验条件设计:使用6g模具，调节出条孔径，使丸重发范围在5.64-6.42g。
每个5分钟取样10丸。
评估项目：丸重差异。
检查标准：丸粒色泽混匀，外观圆整，丸重范围在5.64-6.42g。
7.7 晾丸：
实验条件设计:温度18-26℃，湿度45-65%。
必要时开启除湿机。
取样时间为每隔1
小时，取样10丸。
评估项目：药丸含水量。
检查标准：含水量小于14.5%。
7.8 内包：
实验条件设计:PVC厚度为3.5mm,泡罩机运行速度20HZ，压缩空气压力0.6MPa，每5分钟取样1板。
评估项目：包装效果
检查标准：包装严密，打码正确,微生物限度合格符合药典要求。
7.9外包装：
实验条件设计: 按外包装岗位SOP操作，按照产品包装规格进行包装、封口、打包、入库。
随即抽样。
取样10盒。
评估项目：包装效果
检查标准：打码清晰正确，按照包装规格包装，包装含说明书、小盒、合格证，装箱单，检验报告单
7.10成品质量：部颁标准和中国药典标准。
7.11生产工艺经济核算：
在完成所有工艺过程，其成品经质检合格后，按成品入库标准操作程序办理入库，并按物料平衡管理SMP，进行试生产产品的物料衡算，以检查生产的投入产出比，是否符合规定的要求，以此评价本生产线、工艺的技术经济指标的状况。
物料衡算详情见批记录。
可接受标准：成品收率≥95.0%。
投入产出比结果统计表
7.12批生产记录的汇总与整理：
经过对生产三批的各工序的产品再验证，按本产品《批生产记录管理规程》和批生产记录的格式，汇总整理三批批生产记录，作为对验证结果的原始文件支撑。
8.验证结果判定方法：
8.1判定标准：如果一批不合格，应增加两个批次的验证，如果两批不合格包括增
加批次，判定本次验证不合格。
重新制定验证方案进行验证。
8.2根据验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数。
8.3修改完善生产工艺规程和相应的岗位操作规程。
9.验证结果确认评价：
由验证小组出具验证结果确认评价报递交验证委员会，由验证委员会主任安排会审。
10.验证报告：
10.1 在做验证报告时应当按照验证方案的内容认真校对和审查。
10.2 检查主要的验证试验是否按计划完成。
10.3 检查验证方案在实施过程中有无修改，修改的理由是否明确并有批准手续。
10.4 重要试验结果的记录是否完整。
10.5 验证结果是否符合设定的标准，对偏差的结果有否做过调整，是否有适当的解释并获批准。
10.6各阶段确认完成后，验证小组将结果评价汇总，以技术报告的形式汇总验证结果，呈验证委员会审批。
10.7验证报告
11.再验证周期：
11.1每两年应做再验证。
11.2当生产用原料、主要辅料更换时应进行再验证。
11.3设备、公用系统等有重大变更时应进行再验证。
11.4生产工艺过程变更时应进行再验证。
12.验证证书的签发：
验证委员会收到专业验证小组的报告后，按验证报告审核程序对其进行审核无误后由相关人员进行会签，由验证委员会主任签署批准意见。