18持续稳定性考察管理规程
稳定性考察管理规程
标准管理程序—质量管理文件编号：SMP-QM-QA-012 页号： 1 / 11稳定性考察管理规程版本号：03执行日期：2016.03.10起草人审核人审核人审核人审核人批准人部门姓名签名日期颁发部门：质量部副本编号：部门名称副本编号部门名称副本编号部门名称副本编号页号： 2 / 11稳定性考察管理规程版本号：03执行日期：2016.03.10一.目的：本文件旨在规范稳定性考察管理，通过持续稳定性考察的目的为在有效期内监控已上市产品的质量，以发现产品与生产相关的稳定性问题，并确定产品能够在标示的储存条件下，符合质量标准的各项要求；或通过稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。
二.范围：本文件中的持续稳定性考察适用于已上市的产品；稳定性研究（包括影响因素试验、加速试验和长期试验）适用于新产品研究或与已上市产品相关的重大变更需做的稳定性考察。
三.职责：1.QA●负责起草稳定性考察计划/方案/报告；●负责监督稳定性考察计划的执行；●负责对稳定性考察期间异常情况的及时调查处理；●负责稳定性考察档案的建立和保存。
2.QC●负责审核稳定性考察计划/方案/报告；●负责稳定性考察试验样品的管理；●负责进行稳定性考察样品的分析；●负责对稳定性考察期间异常情况的及时调查处理。
3.QA经理●负责批准稳定性考察计划/方案/报告；●确保按本程序规定实施稳定性考察。
页号： 3 / 11稳定性考察管理规程版本号：03执行日期：2016.03.10四.定义：1.药品稳定性药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
2.有效期表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限。
超过这一期限则不应当使用。
3.影响因素试验影响因素实验包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，是在比加速试验更激烈的条件下进行。
持续稳定性考察管理规程
1.目的:考察药品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化情况，并在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量等的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2.范围：适用于本公司产品、新产品的持续稳定性考察。
3.责任：♦化验室检验人员负责样品的取样和考察工作。
♦化验室负责人负责稳定性实验的监督管理工作♦质量管理科负责人负责稳定性实验的管理工作4.内容:4.2持续稳定性考察的条件和考察批次♦为公司新产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续考察三批样品；♦公司新产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。
♦为监控公司产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次，每年至少考察一批，除当年没有生产外。
♦重大变更或生产和包装中有重大偏差的药品需考察。
包括：♦任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，均须做持续稳定性考察;♦改变主要物料供应商时前三批需做持续稳定性考察；♦生产工艺变更后生产的前三批需做持续稳定性考察。
4.3建立稳定性试验方案♦QA应负责建立产品的稳定性试验方案，由质量管理科科长批准实施，在方案中应明确考察对象、考察项目、考察时间、考察条件等；同时注明样品包装，要求所用材料和封装条件及厚度等模拟市场包装。
♦考察对象和批次•针对4.2第一条款所叙述情况进行稳定性试验的产品，一般破坏性试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行；针对4.2第二条款的情况，只需进行加速和长期试验，其它条款的情况只需进行长期试验。
•考察项目：依据《中国药典》2010版二部《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定。
•检测时间的规定：•取出时间：一个月加速绝不允许提前和推迟：两个月允许土 1 天；三个月允许±1周；六个月允许±2周；一年后允许±4周。
持续稳定性考察管理规程
目的：通过持续稳定性考察可以检测在有效期内药品的质量，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
适用范围：适用于正式生产的产品、中间产品、原料、主要辅料等稳定性考察。
责任人：质量控制实验室负责人及有关人员对本规程的执行负责。
内容：1 持续稳定性考察的目的：是在有效期内监控药品质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2 持续稳定性考察对象：主要针对市售包装药品。
但也需兼顾待包装产品。
还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
3 稳定性考察方案：每个品种需要制定考察方案，考察方案应由质量受权人批准执行。
考察方案应涵盖药品有效期；每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；制定考察项目、检验方法依据及合格标准；容器密封系统的描述；考察周期及检验频次；贮存条件（采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药药典》规定的长期稳定性试验标准条件）。
4 稳定性考察留样原则及批次数量：产品批准上市后首次生产的前三批验证产品，对不同包装材料及包装规格的销售产品均要分别留样进行长期稳定性考察。
生产第二年起各年的产品，对生产的每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当留取一批进行持续稳定性考察。
有重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
改变原辅料、与药品直接接触的包装材料变更、生产工艺、主要生产设备及其他影响药品质量的主要因素变更时，应当对变更实施后生产的药品留样三批进行加速试验和长期稳定性试验。
重新加工、返工或回收的批次，也应当留样进行加速试验和长期稳定性试验。
考察样品留样数量：按照取样频次、考察项目、考察期内所需的全检量。
为监控公司产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次，常规产品每年抽取1-3批。
即每年生产量少于10批考察1批，产量10-25批的，考察2批，产量超过25批的考察3批。
除当年没有生产外。
稳定性考察操作规程
一、目的：建立稳定性考察操作规程，规范稳定性考察方法。
二、范围：本规程规定了稳定性考察方法和操作要求；适用于物料及产品的稳定性考察。
三、职责：质量控制科负责人、质量控制科技术员、质量控制科检验员对实施本标准负责。
四、内容：1 制定年度持续稳定性考察计划1.1 质量控制科负责人于每年12月份根据下一年度的生产计划制订第二年的《年度持续稳定性考察计划》，确定第二年度持续稳定性考察程序的品种。
并交质量管理负责人审核批准。
2 各品种持续稳定性考察方案的制定2.1 质量控制科技术员应在收到持续稳定性考察的申请单后1周内完成该品种持续稳定性考察方案的编写工作，并交质量控制科负责人审核，质量管理负责人批准。
2.2 持续稳定性考察方案的内容2.2.1 需进行考察产品的名称、规格、考察批次数。
2.2.2 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，或采用持续稳定性考察专属的检验方法。
2.2.3 检验方法依据。
2.2.4 合格标准。
2.2.5 容器密封系统的描述。
2.2.6 试验间隔时间。
2.2.7 贮存条件或试验条件采用《中国药典》规定的稳定性试验标准条件。
2.2.8 检验项目，为产品质量标准所包含的全部项目，如检验项目少于产品质量标准所包含的项目，应当说明理由。
2 各品种持续稳定性考察样品量2.1 影响因素试验需1个批次，加速试验和长期试验需3个批次（或至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。
）。
3 各品种持续稳定性考察项目3.1 产品持续稳定性考察项目：产品持续稳定性考察项目表3.2 中间产品、待包装产品持续稳定性考察项目除装量外均按3.1项执行。
4 持续稳定性考察方法4.1 影响因素试验4.1.1 高温试验：供试品开口置密封洁净容器中，在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样检测有关指标。
如供试品发生显著变化，则应在40℃下同法进行试验。
如60℃无明显变化，则不必进行40℃试验。
4.1.2 高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，于温度25℃，相对湿度 90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测有关指标。
持续稳定性考察管理规程
标题持续稳定性考察管理规程编制记载分发记载起草人：年月日文件编码：发布号：审核人：年月日分发部门：复印号：批准人：年月日质量部发布生效日：年月日究，监测在有效期内药品的质量，为规范此项工作而建立管理规程。
范围：主要适用于市售包装药品以及待包装产品。
主责：质量部、质量控制实验室。
释义：关联：正文：1 持续稳定性考察的目的：是在有效期内监控药品质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2 持续稳定性考察对象：主要针对市售包装药品。
但也需兼顾待包装产品。
还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
3 稳定性考察方案：每个品种需要制定考察方案，考察方案应由质量受权人批准执行。
3.1 考察方案应涵盖药品有效期；3.2 每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；3.3 制定考察项目、检验方法依据及合格标准；3.4 容器密封系统的描述；3.5 考察周期及检验频次；3.6 贮存条件（采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）。
4 稳定性考察留样原则及批次数量：4.1 产品批准上市后首次生产的前三批验证产品，对不同包装材料及包装规格的销售产品均要分别留样进行长期稳定性考察。
4.2 生产第二年起各年的产品，对生产的每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当留取一批进行持续稳定性考察。
4.3 有重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
改变原辅料、与药品直接接触的包装材料变更、生产工艺、主要生产设备及其他影响药品质量的主要因素变更时，应当对变更实施后生产的药品留样三批进行加速试验和长期稳定性试验。
4.4 重新加工、返工或回收的批次，也应当留样进行加速试验和长期稳定性试验。
4.5 考察样品留样数量：按照取样频次、考察项目、考察期内所需的全检量。
5 产品稳定性考察试验计划：5.1 根据每年的生产情况，按要求填写每个品种“产品稳定性考察试验计划表”，按照计划进行稳定性试验管理。
稳定性考察管理规程
1、目的稳定性考察目的是考察产品在温度、湿度的影响下随时间变化规律，为医疗器械的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。
并且通过持续稳定性考察测量在有效期内监控已上市医疗器械的质量，并发现医疗器械与生产相关的稳定性问题，确认医疗器械能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2、适用范围适用于公司新产品、重大变更（主要供应商、工艺改变、主要设备变更）产品、生产和包装有重大偏差的产品进行稳定性考察。
3、职责3.1质量部按本规程制定年度稳定性考察计划，并按照稳定性考察计划严格执行。
3.2检验员负责对需要进行稳定性考察的样品进行检验。
3.3质量部负责人对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和撰写总结，评估、监督、检查执行情况。
3.4管理者代表应了解稳定性考察的结果并定期做稳定性考察总结报告。
4、工作程序4.1基本要求4.1.1对稳定性考察的品种应有考察方案。
4.1.2稳定性考察的时间应涵盖医疗器械有效期，考察方案至少包括以下内容；①每个产品的考察批次；②检验项目、检验方法及检验方法依据；③产品技术要求；④试验间隔时间，稳定性试验贮存条件。
4.2稳定性试验4.2.1试验方式①加速试验（预测样品的有效期或偏差或变更、验证需要时）此试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速产品化学或物理变化，探讨医疗器械的稳定性，为医疗器械评审、包装、运输及贮存条件提供必要的资料。
②长期试验长期试验是在接近医疗器械的实际贮存条件下进行，其目的是为制定医疗器械的有效期提供依据。
在留样间放置至有效期失效后1个月。
分别在0个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月，按稳定性考察项目进行检测，将结果与0个月比较，已确认医疗器械在加速试验时的有效期是否合理。
4.2.2以下情况进行稳定性考察①新品种：正式投产后前三批产品进行加速、长期稳定性试验考察。
②重大变更：当生产工艺、生产线或关键生产设备等变更，而这些变更会影响产品稳定性时，变更后的前三批进行加速、长期稳定性试验考察。
持续稳定性考察管理规程
安徽丰汇生物制药有限公司文件化的规律，为产品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障产品质量。
范围：本标准适用于本公司在研新药的小试、中试，首次商业生产的新产品；经批准进行的有关工艺改进；重要原辅料变更；以及产品包装材料的变更等情况下对产品质量进行的稳定性考察。
责任：本文件由化验室负责起草，化验室主任审核，生产负责人批准，化验室负责本规程的实施。
正文：1稳定性考察原则研发阶段：应进行全面的稳定性试验，以得到注册所需所有数据。
此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期和有效期。
已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监测已上市产品的稳定性。
2稳定性考察分类a.影响因素试验b.加速稳定性试验c.长期稳定性试验d.持续稳定性试验：公司根据法规的要求，同时开展中间产品放置时间稳定性试验。
批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性试验、以及特殊目的稳定性试验，例如对偏差调查等的支持性试验。
3. 影响因素试验影响因素试验目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件，供试品用1批进行，将供试品脱去外包装，置适宜的开口容器中进行高温试验、高湿度试验、强光照射试验。
3.1. 高温试验供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。
如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。
3.2.高湿试验供试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
检测项目应包括吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则应在25℃，RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
液体可不进行高湿试验。
恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同湿度要求可以选择NaCl饱和溶液[相对湿度为（75±1）%，15.5℃～60℃]、KNO3饱和溶液[相对湿度为92.5%，25℃]、NaNO3饱和溶液[相对湿度为61.5%～64%，25℃～40℃]、CH3COOK·1.5H2O饱和溶液[相对湿度为（20±2）%，（40±2）℃]、Na2CrO4饱和溶液[相对湿度为64.8%，30℃]。
持续稳定性考察管理规程
目的：建立持续稳定性考察管理规程，对上市后生产的药品继续进行稳定性考察和研究，监测在有效期内药品的质量，为规范此项工作而建立管理规程。
范围：主要适用于市售包装药品以及待包装产品。
主责：质量部、质量控制实验室。
释义：关联：正文：1持续稳定性考察的目的：是在有效期内监控药品质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2持续稳定性考察对象：主要针对市售包装药品。
但也需兼顾待包装产品。
还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
3稳定性考察方案：每个品种需要制定考察方案，考察方案应由质量受权人批准执行。
3.1考察方案应涵盖药品有效期；3.2每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；3.3制定考察项目、检验方法依据及合格标准；3.4容器密封系统的描述；3.5考察周期及检验频次；3.6贮存条件（采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）。
4稳定性考察留样原则及批次数量：4.1产品批准上市后首次生产的前三批验证产品，对不同包装材料及包装规格的销售产品均要分别留样进行长期稳定性考察。
4.2 生产第二年起各年的产品，对生产的每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当留取一批进行持续稳定性考察。
4.3 有重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
改变原辅料、与药品直接接触的包装材料变更、生产工艺、主要生产设备及其他影响药品质量的主要因素变更时，应当对变更实施后生产的药品留样三批进行加速试验和长期稳定性试验。
4.4 重新加工、返工或回收的批次，也应当留样进行加速试验和长期稳定性试验。
4.5 考察样品留样数量：按照取样频次、考察项目、考察期内所需的全检量。
5 产品稳定性考察试验计划：5.1 根据每年的生产情况，按要求填写每个品种“产品稳定性考察试验计划表” ，按照计划进行稳定性试验管理。
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分发部门：质量部生产部
目的：在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量等的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
范围：适用于公司产品、新产品和合同加工产品的持续稳定性考察、由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。
责任：质量部相关人员对其实施负责。
内容：
1.质量部设专人负责产品持续稳定性考察，对公司生产的每个品种的每个批号药品，按规定数量留样，填写留样登记台账（即留样样品观察记录），并及时做好持续稳定性考察记录。
2.产品持续稳定性考察的分类：
2.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察；
2.2为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察；
2.3由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。
2.3.1重大变更或生产和包装有重大偏差的药品；
2.3.2任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次；
2.3.3改变主要物料供应商时所作验证的批次。
3.产品稳定性考察样品批次的规定：
3.1为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学
数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续试制的三批样品；
3.2公司新产品和合同加工产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。
3.3为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次按产品不同品种、不同规格、不同内包装形式每年考察一批，除当年没有生产外。
所考察批次采取随机抽取的方式。
3.4重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次
3.4.1任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，均需做持续稳定性考察。
3.4.2改变主要物料供应商时所作验证的批次，均需做持续稳定性考察。
4.持续稳定性考察样品留样量：
4.1持续稳定性考察样品留样量，由质量部根据不同品种包装规格及检验用量的不同要求制定，不得随意变更。
4.2进行长期稳定性考察和有效期确定试验的产品，每批留样量至少为一次全检量的10倍量。
每一品种至少留3批进行长期稳定性考察和有效期确定试验。
注射剂视具体情况按一次全检量的12～15倍量留样。
4.3各种剂型品种持续稳定性考察留样量见附表1。
5.留样环境：
5.1长期稳定性考察样品留样环境：
长期稳定性考察留样样品的贮藏环境必须与法定标准中规定的贮藏条件一致，并经常保持清洁。
室内应有温湿度计，留样管理员每天（节假日除外）检查留样室的温湿度情况并作好记录。
5.2用于加速试验考察的留样样品须在恒温恒湿仪中进行。
6.持续稳定性考察的留样样品的存放：
6.1持续稳定性考察留样样品要专人专室保管，并按品种、规格、生产日期、产品批号分别排列整齐。
6.2每个留样柜内的品种、批号应有明显标志，并易于识别，不同品种或同一品种不同规格的样品应分别存放，不可存放于同一留样柜内，以便定期进行持续稳定性考察。
6.3加速试验的留样样品需在恒温恒湿仪中分类摆放。
6.4所有留样样品都是极为重要的实物档案，不得销售或随意取走，除留样观察外，不得动用。
7.持续稳定性考察留样样品的保存期：
7.1对于进行持续稳定性考察的留样样品。
从留样日算，按稳定性试验考察方法定期复检和观察（一般观察期限为该产品有效期后1年），并作好详细的记录和报告。
7.2重点留样样品和长期稳定性试验、有效期确定试验的样品至少保存5年，可继续延长至产品质量发生变化为止。
7.3企业终止药品生产或关闭，应当将留样转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时随时取得留样。
8. 持续稳定性考察留样样品考察期满后一个月，由留样管理员填写留样样品销毁记录，经质量管理部经理批准后，按期妥善处理（超过留样期限的样品每半年集中销毁一次），销毁时由2人（QA主管、留样管理员）以上现场销毁，并填写留样样品销毁记录。
9．制定稳定性计划
9.1质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。
9.2对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。
任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。
10．建立稳定性试验方案
10.1QA应负责建立各个产品的稳定性试验方案，由质量保证部经理批准实施，在方案中应明确考察对象、考察项目、考察时间、考察条件等；同时注明样品包装，要求所用材料和封装条件及厚度等与市场包装一致。
10.2考察对象与批次：
10.2.1针对上述3.1项、3.2项规定所叙述情况进行持续稳定性试验的产品，加速试验和长期试验均采用三批样品进行；
10.2.2针对上述3.3项和3.4项的规定，只需进行长期稳定性试验。
10.3考察项目：依据《中国药典》2010版二部中《原料药与药物制剂稳定
性试验指导原则》进行确定（见附表2）。
10.4具体考察方法见文件01SA01042-0原料药与药物制剂稳定性试验指导原则。
11.持续稳定性考察阶段性报告及结论：
11.1留样观察员根据所获得的持续稳定性考察试验全部数据资料，录入电脑EXCEL分品种、规格进行趋势分析，并做成曲线。
11.2留样观察员应当作出考察的阶段性结论，每年撰写总结报告，报QA主管、质量部经理。
12.记录：
产品持续稳定性考察年度计划 01RM01025-0
产品持续稳定性考察报告 01RM01026-0
长期稳定性考察试验记录 01RM01027-0
加速试验记录 01RM01028-0
附表1：
附表1（续）
附2：产品留样重点考察项目
年度持续稳定性考察年度计划
持续稳定性考察报告
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长期稳定性考察试验记录（I）
产品名称：产品代号：产品批号：储存温湿度：日期：
GMP文件
长期稳定性考察试验记录（II）
产品名称：产品代号：产品批号：储存温湿度：日期：
GMP文件
稳定性考察（加速试验）试验记录
产品名称：产品代号：产品批号：储存温湿度：日期：
GMP文件。