Cox比例风险模型
临床统计分析第十一讲_COX比例风险模型
生存分析方法概述
✓Kaplan-Meier法：非参数法 ✓Cox风险比例模型：半参数法
–影响基线风险函数的变量和协变量 –探讨研究变量是否有统计学意义
✓指数分布法、Weibull分布法：参数法
（一）单组生存资料的统计描述
1、寿命表法(17世纪) 2、Kaplan-Meier法(1958)
• 由于随访资料的分析最初起源于对寿命资料的统计 分析，故称为生存分析，或称为生存时间分析。
临床研究实例
• 一个纳入了235名慢性透析病人的队列研究中, 共测量分析了300个有关社会人文特征、生存 质量、疗效与透析的变量。随访观察3.5年,结 果随访期间76例病人死亡(32%)。
• 观察结果(时间、死亡结局事件)
1、对数秩检验 (Logrank test)：
• 对数秩检验（Logrank test），亦称CoxMantel对数秩检验，以生存时间的对数为基 础推导而来。(Mantel 1966)
– 检验预期死亡人数与实际死亡人数的符合程度， 是一种近似卡方检验方法。
– 适用于两组或多组生存率间的比较。该法容易计 算风险比(HR)，与比数比（OR）意义相似。
– 时间3.5 年 – 死亡结局事件（0，1）
临床研究实例
• 在另一项严格随访15-20年的队列研究中，共 观察了1698例在1968-1975年进行心脏搭桥手 术的病人。随访期间采取了医生家访、问卷调 查以及电话访问等措施。结果得到92%病人手 术后20年的随访资料。
• 结果观察(时间，结局事件)
.9444
.0540
.8889
.0741
.8205
.0948
.6154
cox比例风险回归模型及其R程序
时间依赖性协变量：时间依赖性协变量是指在Cox比例风险回归模型中随着时间推移而发生变化的协变量。
处理步骤：首先将时间依赖性协变量进行标准化处理然后将其与主效应变量进行交互最后将交互项纳入Cox比例 风险回归模型中进行分析。
单因素分析： 分析单个因素 对结果的影响
,
汇报人：
CONTENTS
PRT ONE
PRT TWO
Cox比例风险回归模型是一种 用于分析生存数据的统计模型
模型假设风险函数与自变量之 间存在比例关系
模型通过最大似然估计来估计 模型参数
模型可以用于预测个体的生存 概率和生存时间
基本思想：通过比较不同风险 组的生存时间来估计风险比
假设条件：风险组之间的风险 比是恒定的
多因素分析： 分析多个因素 对结果的综合
影响
交互作用分析： 分析两个或多 个因素之间的
相互作用
回归分析：通 过建立回归模 型分析自变量 与因变量之间
的关系
方差分析：通 过比较不同组 别的均值分析 因素对结果的
影响
卡方检验：通 过比较不同组 别的频数分析 因素对结果的
影响
应用领域：医学、生物学、 经济学等领域
Cox比例风险回归模型与Cox-Sturt模型的比较：Cox模型考虑了时间因 素而Cox-Sturt模型没有考虑时间因素。
Cox比例风险回归模型与Cox-Mntel模型的比较：Cox模型考虑了时间因 素而Cox-Mntel模型没有考虑时间因素。
Cox比例风险回归模型与Cox-Frewell模型的比较：Cox模型考虑了时间 因素而Cox-Frewell模型没有考虑时间因素。
变量选择：选择与结局变量相关的自变量避免无关变量 多重共线性：检查自变量之间的相关性避免多重共线性 处理方法：使用岭回归、LSSO回归等方法处理多重共线性 模型稳定性：验证模型的稳定性避免过拟合或欠拟合 模型解释：确保模型具有可解释性便于理解和应用
考克斯比例风险模型
考克斯比例风险模型一、什么是考克斯比例风险模型？考克斯比例风险模型（Cox Proportional Hazard Model）是一种常见的生存分析模型，用于评估不同因素对事件发生的风险比例的影响。
它是由统计学家David Cox于1972年提出的，常被应用于医学、生物统计学和社会科学等领域，用于研究人口群体中事件发生的概率和相关因素之间的关系。
二、考克斯比例风险模型的基本原理1.概念理解考克斯比例风险模型是基于事件发生的风险比例的概念。
它假设事件发生的风险与各个因素的乘法关系，即某个因素的增加或减少会导致事件发生的风险的相应比例变化。
2.风险函数在考克斯比例风险模型中，风险函数是模型的核心概念。
它描述了事件发生的风险与时间和相关因素之间的关系。
风险函数可以以各种形式表示，如指数形式、Weibull形式等。
3.协变量在考克斯比例风险模型中，协变量是指可能影响事件发生风险的相关因素，如年龄、性别、疾病状态等。
协变量可以是连续变量或分类变量。
4.模型参数估计为了确定模型中协变量的影响效果，需要通过最大似然估计等方法来估计模型参数。
模型参数的估计结果可以用来判断不同因素对事件发生的影响程度。
三、应用实例考克斯比例风险模型在医学领域得到广泛应用，可以用于研究各种疾病的发生和预测。
以下是一个具体的应用实例：3.1 研究目的研究某种癌症的发生和预测，并探讨年龄、性别和吸烟状况对该癌症发生风险的影响。
3.2 数据收集收集了一组癌症患者的相关数据，包括年龄、性别、吸烟状况和癌症发生的时间。
3.3 模型建立将年龄、性别和吸烟状况作为协变量，建立考克斯比例风险模型。
假设年龄和吸烟状况对癌症发生的风险有影响，而性别对癌症发生的风险无影响。
3.4 模型参数估计通过最大似然估计方法，估计模型中各个协变量的参数。
得到参数的估计结果后，可以判断不同因素对癌症发生的影响程度。
3.5 结果解释根据模型估计结果，可以得出以下结论： - 年龄每增加一岁，癌症发生的风险增加10%。
cox回归模型的基本形式
cox回归模型的基本形式1.引言1.1 概述Cox回归模型是一种常用的生存分析方法，用于研究个体的生存时间与其它因素之间的关系。
生存分析是一种统计学方法，用于分析个体在某个特定时刻或时间段内的生存情况，包括生存时间的长度、生存率以及与其它因素的关联等。
Cox回归模型的基本思想是通过描述危险函数和危险比来研究个体的生存时间。
危险函数描述了在给定时间点个体发生事件（比如死亡）的概率，而危险比则代表了两个不同个体之间的危险程度比较。
通过对危险函数和危险比的建模分析，我们可以得到不同变量对生存时间的影响程度，并且进行生存概率的预测。
Cox回归模型在生物医学、社会科学、经济学等领域中被广泛应用。
在医学研究中，Cox回归模型可以帮助研究者探究特定疾病的生存率以及对生存时间的影响因素，从而为临床治疗和预后评估提供重要的参考依据。
在社会科学领域，Cox回归模型可以用来研究人们的生活方式、社会经济地位等因素对生存时间的影响，从而对社会政策进行科学制定提供支持。
本文首先介绍Cox回归模型的定义和背景，然后详细探讨Cox回归模型的基本形式，包括单变量Cox回归模型和多变量Cox回归模型。
最后，我们将总结Cox回归模型的优势和应用，希望读者对该模型有更全面的了解，并且能够应用于实际的研究工作中。
1.2 文章结构本文将按照以下结构来讨论Cox回归模型的基本形式。
首先，在引言部分1.1中，我们将概述Cox回归模型的背景和定义，并阐明研究的目的。
接下来，在正文部分2中，我们将详细介绍Cox回归模型的基本形式。
2.1节将讨论Cox回归模型的定义和背景，以便读者对其有一个全面的了解。
然后，在2.2节中，我们将重点讨论Cox回归模型的基本形式。
在这一节中，我们将先介绍单变量Cox回归模型的基本形式（2.2.1小节），然后探讨多变量Cox回归模型的基本形式（2.2.2小节）。
通过这些讨论，读者将能够清楚地了解Cox回归模型的具体数学表达和建模方法。
SPSS学习笔记之——生存分析的Cox回归模型(比例风险模型)
一、生存分析基本概念1、事件（Event）指研究中规定的生存研究的终点，在研究开始之前就已经制定好。
根据研究性质的不同，事件可以是患者的死亡、疾病的复发、仪器的故障，也可以是下岗工人的再就业等等。
2、生存时间(Survival time)指从某一起点到事件发生所经过的时间。
生存是一个广义的概念，不仅仅指医学中的存活，也可以是机器出故障前的正常运行时间，或者下岗工人再就业前的待业时间等等。
有的时候甚至不是通用意义上的时间，比如汽车在出故障前的行驶里程，也可以作为生存时间来考虑。
3、删失（Sensoring）指由于所关心的事件没有被观测到或者无法观测到，以至于生存时间无法记录的情况。
常由两种情况导致：（1）失访；（2）在研究终止时，所关心的事件还未发生。
4、生存函数（Survival distribution function）又叫累积生存率，表达式为S（t）=P(T>t),其中T为生存时间，该函数的意义是生存时间大于时间点t的概率。
t=0时S(t)=1，随着t的增加S(t)递减（严格的说是不增），1-S(t)为累积分布函数，表示生存时间T不超过t的概率。
二、生存分析的方法1、生存分析的主要目的是估计生存函数，常用的方法有Kaplan-Meier法和寿命表法。
对于分组数据，在不考虑其他混杂因素的情况下，可以用这两种方法对生存函数进行组间比较。
2、如果考虑其他影响生存时间分布的因素，可以使用Cox回归模型（也叫比例风险模型），利用数学模型拟合生存分布与影响因子之间的关系，评价影响因子对生存函数分布的影响程度。
这里的前体是影响因素的作用不随时间改变，如果不满足这个条件，则应使用含有时间依存协变量的Cox回归模型。
下面用一个例子来说明SPSS中Cox回归模型的操作方法。
例题要研究胰腺癌术中放疗对患者生存时间的影响，收集了下面所示的数据：操作步骤：SPSS变量视图菜单选择：点击进入Cox主对话框，如下，将time选入“时间”框，将代表删失的censor变量选入“状态”框，其余分析变量选入“协变量”框。
Cox比例风险模型的桥估计
收稿 日期 ：０ １１ —１ ２ １ －０２ 基 金项 目 ： 国家 自然 科 学 基金 项 目（ １０ １ ４ １０ １ １ ） 作 者 简 介 ： 文 （９ ７ ， ， 宁 大 连 人 ， 宁 师 范 大 学 副 教 授 ． 侯 １ ６一） 男 辽 辽
１ ０
辽 宁 师 范 大 学 学报 （ 自然科 学 版 ）
２ 方 法 和 主 要 结 果
设 Ｔｌ 为第 ｉ 个 体 的存活 时 间 ， ； 个 Ｃ 为删 失时 间 ， ＝ ｍｉ（ ；Ｃ ） 截尾指 标 一 Ｉ Ｔ ≤ Ｃ ） 记 Ｘ ｎ Ｔ ， ；， （ｉ ． Ｚ 一 （ ， ， 为第 ｉ 协变 量． 数 部分 似然 函数 为 ｆ … ｚ） 个 对
： ３ １ ／ １ ｓ（ ）ｏ ． ３ ３ 为 了得 到 主要 的结 果 需如 下假 设 ：
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cox比例风险回归模型结果解读
COX比例风险回归模型是一种常用的生存分析方法，它能够对生存时间或事件发生时间进行建模，并且能够考虑到不同个体的观测时长不同这一特点。
在研究中，COX比例风险回归模型通常被用来探究某种因素对于生存时间或事件发生时间的影响程度。
本文将以COX比例风险回归模型为主题，深入探讨其原理、应用、结果解读和个人理解。
一、COX比例风险回归模型原理COX比例风险回归模型是由David R. Cox于1972年提出的，它是一种半参数模型，既考虑了危险比的比例关系，又不需要对基本风险函数作出严格的假设。
模型的基本形式为：$$ h(t|x) =h_0(t)exp(\beta_1x_1+\beta_2x_2+...+\beta_px_p) $$ 其中，h(t|x)为在给定协变量x情况下，观测到时间t的瞬时事件发生率；h0(t)为基础风险函数，与协变量无关；β1, β2,…, βp为协变量的回归系数；x1, x2,…, xp为对应的协变量。
二、COX比例风险回归模型应用COX比例风险回归模型主要适用于生存分析领域，例如医学、流行病学和生态学等研究中。
研究者可以利用COX比例风险回归模型来探究不同因素对于生存时间或事件发生时间的影响情况。
这种模型在临床试验中也得到了广泛的应用，可以用来评估治疗效果、预测疾病风险等。
三、COX比例风险回归模型结果解读在进行COX比例风险回归模型分析后，我们通常会得到各个协变量的回归系数、危险比和相应的置信区间。
这些结果对于理解不同因素对生存时间或事件发生时间的影响至关重要。
如果某个协变量的危险比为2.0，且置信区间不包含1.0，就说明该因素对事件发生的影响是显著的。
还需要考虑模型的比例风险假设是否成立，以及是否存在共线性等问题。
个人理解与观点：COX比例风险回归模型是一种非常有用的统计方法，它能够帮助研究者从更深层次理解不同因素对生存能力的影响程度。
然而，在进行模型分析时，我们还需要注意模型的适用性和准确性，避免结果的误导性。
cox模型公式
cox模型公式Cox 模型，也称为比例风险模型，是生存分析中一种非常重要的方法。
这公式看起来挺复杂，但其实理解起来也没那么难。
咱们先来说说这个公式长啥样。
Cox 模型的基本公式是：h(t, X) =h₀(t) exp(β₁X₁ + β₂X₂ + … + βₚXₚ) 。
这里的 h(t, X) 表示在时间 t ，具有协变量 X 的个体的风险函数；h₀(t) 是基准风险函数，也就是当所有协变量都为0 时的风险函数；β₁、β₂一直到βₚ 是回归系数，X₁、X₂一直到 Xₚ 就是咱们研究的协变量啦。
我记得之前带过一个学生，他对这个公式简直是一头雾水。
我就给他打了个比方，把这个公式想象成一个做蛋糕的过程。
h₀(t) 就像是蛋糕的基础坯子，是最基本的部分。
而那些β₁X₁ + β₂X₂ + … + βₚXₚ 呢，就像是往蛋糕上添加的各种装饰和配料，比如巧克力、水果、奶油等等，它们让这个蛋糕变得更加丰富多彩，也就是让风险函数更加具体和有特点。
那这个公式到底有啥用呢？比如说在医学研究中，咱们想知道某种治疗方法或者患者的某些特征（比如年龄、性别、疾病严重程度等）对生存时间的影响，Cox 模型就能派上用场啦。
通过计算出回归系数β，咱们就能知道这些因素到底是增加还是降低了风险。
再比如说在经济领域，研究企业的生存状况，哪些因素会让企业更容易倒闭或者持续发展，Cox 模型也能给出一些答案。
不过要注意哦，使用 Cox 模型也有一些前提条件。
比如说，比例风险假定，这就要求各个协变量对风险的影响在时间上是恒定的。
如果不满足这个条件，那得出的结果可能就不太靠谱啦。
还记得我给那个学生举完做蛋糕的例子后，他好像有点开窍了，但还是有些似懂非懂。
于是我又给他布置了一些实际的数据，让他自己动手去计算，去感受每个参数的作用。
慢慢地，他终于掌握了这个公式的精髓。
总之，Cox 模型公式虽然看起来有点吓人，但只要咱们耐心去理解，多结合实际例子去练习，还是能把它拿下的！可别被它一开始的复杂模样给唬住了，就像咱们面对一个新的难题，只要一步步去拆解，总能找到解决的办法。
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Cox比例风险模型——Hazard model（一）方法简介1概念界定COX回归模型，全称Cox 比例风险回归模型(Cox’s proportional hazards regression model)，简称Cox 回归模型。
是由英国统计学家D.R.Cox(1972)年提出的一种半参数回归模型。
该模型以生存结局和生存时间为因变量，可同时分析众多因素对生存期的影响，能分析带有截尾生存时间的资料，且不要求估计资料的生存分布类型。
由于上述优良性质，该模型自问世以来，在医学随访研究中得到广泛的应用，是迄今生存分析中应用最多的多因素分析方法。
（绕绍奇，徐天和，2013）与参数模型相比，该模型不能给出各时点的风险率，但对生存时间分布无要求，可估计出各研究因素对风险率的影响，因而应用范围更广。
2 方法创始人：Cox (1972) proportional （成比例的）hazard regression model.详细介绍了该方法的具体推演过程以及相关的实例。
参考文献：Cox, D. R. (1992). Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society, 34(2), 187-220.3 基础知识h(X,t)由两部分组成：h0(t)不要求特定的形式，具有非参数方法的特点，而exp(…) 部分的自变量效应具有参数模型的形式，所以Cox 回归属于半参数模型。
等比例风险假设是最为关键的适用条件，类似于线性回归模型中的线性相关假设。
比例风险( PH) 假定的检验方法目前，检验Cox 回归模型PH 假定的方法主要有图示法和假设检验法［6］两种。
图示法包括: ( 1)Cox ＆K-M 比较法，( 2 ) 累积风险函数法，( 3 )Schoenfeld 残差图法; 假设检验法包括: ( 1) 时协变量法，( 2) 线性相关检验法，( 3) 加权残差Score 法; ( 4) Omnibus 检验法。
（了解每种方法的优劣详见严若华, & 李卫. 2016）。
参考文献：严若华, & 李卫. (2016). Cox回归模型比例风险假定的检验方法研究. 中国卫生统计, 33(2), 345-349.注意：如果Cox PH Model中的变量会随时间变化，那么就成了extended Cox model，此时HR不再是一个常量。
很简单的例子，如果病人的居住地也是一个变量，病人有可能会搬家，例如在北京吸霾了5年，再跑去厦门生活，那么他旧病复发的概率肯定会降低。
所以住所这个变量是和时间相关的。
一种简单的做法是，按照变量改变的时刻，把时间切割成区间，使得每个区间内的变量没有变化。
然后再套用Cox PH模型。
注意：考虑到不可观测的个体异质性问题，可以在模型中加入高斯弱项。
例如——stata实现（参考ON FRAILTY MODELS IN STATA）Data generated so that time to failure given the covariates is Weibull （韦布尔分布，即韦伯分布（Weibull distribution），又称韦氏分布或威布尔分布，是可靠性分析和寿命检验的理论基础）.Omitting a covariate here and there creates unexplained heterogeneity which we can capture via a frailty model.The LR test compares Weibull frailty model to the standard WeibullHere we know which model is more appropriate, but in practice ask yourself: Do I want observation{level frailty or do I want to impose a grouping constraint on the frailties?（二）适用情境instantaneous probability of an event事件的瞬时概率，例如online relationship formation参考文献：Kozlenkova, I. V., Palmatier, R. W., Fang, E., Xiao, B., & Huang, M. (2017). Online relationship formation. Journal of Marketin, 81(3), 21-40.（三）模型估计方法semiparametric partial likelihood method半参数偏似然方法(Mitra and Golder 2002; Thompson and Sinha 2008).（四）stata实现如何使用Stata进行Cox回归分析以及比例风险假定(Proportional hazard assumption, PH 假定)的检验。
1. 问题与数据问题：在一个抗癌药物的临床试验中，48名患者被随机分配到新药组(28人)和安慰剂组(20人)，研究人员想知道新药是否影响患者的生存情况。
进行过了数据的初步观测、将数据转化为生存数据格式。
2. Cox回归Step 1：通过Statistics > Survival analysis > Regression models > Cox proportional hazards model 找到操作的对话框。
Step 2：选项设置。
由于我们已经在一开始将数据转化为生存数据的时候指定过终点事件、时间变量，我们在这里只需要设置需要在回归方程中控制的变量即可。
例如，我们想看drug对于生存的影响，便在Independent variables的下拉菜单中选择drug，点击OK。
屏幕上出现结果：我们可以看到，Drug变量的Hazard Ratio (风险比) 是0.133，95%置信区间为0.056至0.314。
这说明和Drug=0 (安慰剂组) 相比，Drug=1 (新药) 可显著降低终点事件(died=1) 发生的风险(p<0.001)。
然而，在这个模型中，我们没有调整其他的混杂因素。
研究人员思考，有没有可能患者的年龄也是终点事件发生的一个独立危险因素呢? 为了解决这个问题，我们可以把age也纳入cox回归的模型。
得到的结果如下：我们可以看到，drug变量的风险比变成了0.105 (95% CI: 0.043, 0.256), age变量的风险比为1.120 (95% CI: 1.041, 1.205)。
我们得出结论：1)在控制了患者年龄后，和安慰剂相比，新药可显著降低终点事件发生的风险(p<0.001)。
2)患者年龄是终点事件发生的独立危险因素。
在控制了治疗方法后，患者年龄每增加1岁，发生终点事件的风险增加到原来的1.120倍(p=0.002)。
3. PH假定的检验在cox回归之后，我们需要检验模型是否满足PH假定。
通过Statistics > Survival analysis > Regression models > Test proportional-hazards assumption找到操作的对话框。
我们选择默认的Schoenfeld Residuals方法，点击OK。
屏幕上出现结果如下：请注意，PH假定的检验基于上一步cox回归纳入的变量。
如果上一步没有进行cox回归分析，屏幕上会显示“last estimates not found”的错误代码。
在这个例子中，在stcox drug age这个命令后，我们进行了PH假定的检验。
该检验的零假设是纳入Cox回归模型的变量满足PH假定(drug变量和age变量满足PH假定)，因为p=0.8064，大于0.05，不能拒绝零假设。
因此，PH假定成立。
我们也可以通过图像直观地观测某个变量是否满足PH假定，更加直观地在论文中展现结果。
不同于上述的检验方法，在使用图像展示时，我们只能看某一个变量是否满足PH假定(我们可以控制其他变量，下文提到)。
我们可以通过Statistics > Survival analysis > Regression models > Graphically assess proportional-hazards assumption找到操作的对话框。
我们在Independent variable 这里选择drug, 看一看drug是否满足PH假定。
点击OK。
我们可以看到在下图中，在任何一个时间节点上，drug=1几乎都是平行于drug=2的线，因此PH假定成立。
在这个例子中，如果我们勾选上对话框中的“adjust estimates”，便可以控制其他一个或多个变量，然后看drug变量是否满足PH假定。
4. 其他注意事项1)所有对话框操作均可通过command实现cox回归的命令：cox var1 var2 var3解释：在这个命令中，var是自变量名字。
请注意，cox回归中不需要指定因变量(y变量)，因为我们在stset时已经指定过结局变量了(请参考上期推送)检验PH假定的命令：estat phtest解释：请注意，这个命令需要紧跟在cox回归的命令之后，否则Stata不知道检验哪个回归的PH假定。
绘制PH假定图像的命令：stphplot, by(var1) adjust(var2)解释：var1是自变量名，var2是希望控制的变量。
注意，这个命令不一定要跟在cox回归之后。
2)我们也可以在回归模型中控制更多的危险因素。
如果选择将哪些危险因素放入模型可以参考我们之前的文章：SPSS详细操作：生存资料的Cox回归分析3)如果某变量不满足PH假定，我们则应当将变量放入Strata框中进行分层变量控制。
我们可以在Cox回归的对话框中选择需要分层的变量。
4)在解读结果时，一定要强调3点：控制了哪些变量? (e.g. 在控制了患者年龄、性别后…)和谁比? (e.g. 和安慰剂相比，治疗组…; 和体重正常的人比，超重的人…)量化(给出95%置信区间、p值)（五）参考书籍绕绍奇主编；徐天和总主编．中华医学统计百科全书遗传统计分册：中国统计出版社，2013.05景学安主编；段爱旭，孔浩副主编．医学统计学供临床医学、预防医学、口腔医学、医学影像学、医学检验学等专业用：江苏科学技术出版社，2013.01马振中. (2007). Cox回归比例风险假定的考察和影响点的识别及其SAS和SPSS实现. (Doctoral dissertation, 山西医科大学).。