miRNA与肿瘤细胞耐药的关系
lncRNA与miRNA相互调控作用及其与肿瘤的关系
lncRNA与miRNA相互调控作用及其与肿瘤的关系一、本文概述随着生物信息学和分子生物学的发展，长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）在生命活动中的调控作用逐渐受到人们的重视。
这两种非编码RNA在基因表达调控、细胞分化、增殖、凋亡等生命过程中扮演着重要的角色。
近年来，越来越多的研究关注到lncRNA与miRNA之间的相互调控作用及其对肿瘤发生和发展的影响。
本文旨在深入探讨lncRNA与miRNA的相互作用机制，以及它们在肿瘤发生、发展中的潜在作用，以期为肿瘤的诊断和治疗提供新的视角和思路。
我们将首先概述lncRNA和miRNA的基本特性及其调控机制，包括lncRNA的结构与功能、miRNA的生物合成与调控机制等。
随后，我们将详细探讨lncRNA与miRNA之间的相互调控关系，包括lncRNA 对miRNA的调控以及miRNA对lncRNA的反馈调控等。
在此基础上，我们将进一步分析lncRNA与miRNA在肿瘤发生、发展中的潜在作用，探讨它们在肿瘤诊断、预后和治疗中的应用前景。
本文的研究将有助于我们深入理解lncRNA与miRNA在生命活动中的调控作用及其与肿瘤的关系，为肿瘤的研究和治疗提供新的思路和方法。
二、lncRNA与miRNA的相互调控作用长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）在生物体内表现出复杂的相互作用，它们通过各自的调控机制参与多种生物过程，包括基因表达调控、细胞生长、分化、凋亡等。
在肿瘤的发生和发展过程中，lncRNA和miRNA之间的相互作用尤为关键，它们可以共同参与到肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等多个环节。
一方面，lncRNA可以通过多种机制调控miRNA的表达。
例如，lncRNA可以作为miRNA的前体，经过加工后生成成熟的miRNA；或者lncRNA可以通过与miRNA竞争结合mRNA的方式，间接调控miRNA的靶基因表达。
lncRNA还可以通过与miRNA结合形成RNA双链，阻止miRNA与其靶基因的结合，从而抑制miRNA的功能。
miRNA在胶质瘤化疗耐药中的研究进展
ａｅ ｔ ｍ ｃ Ｒ Ａ （ｉ Ｎ ｓａｅｅｄ ｇｎｕｌ ｅｐｅｓｄｓ ａｌ ｏ —ｏｉｇＲ Ａ ， ｈｃ ｒ ｅｏｕｉ ａ ｌ ｃｎｅｖｄ ｇｎｓ ｉ ｏ Ｎ ｓ Ｒ Ａ ） ｒ ｎ ｏｅｏ ｓ ｘ ｒ ｅ ｍ ｌｎｎｃｄｎ Ｎ ｓｗ ｉ ａ ｖｌｔ ｎｒｙ ｏ ｓｒｅ ． ｒ ｍ ｙ ｓ ｈ ｅ ｏ ｉ
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ｏ ＲＮＡ ｎ ｔ ｅ ｄ ｖ ｌ ｐ ｎ ｆｄ ｕ ｅ ｉ ａ ｃ ｎ ａ ｖ ｒ ｔ ｆｍａｉ ｎ ｎ ｉ ｓ Ｓ ｖ ｒ ｌ ｅ ｅ ｒ ｈ ｇｏ ｐ ａ ｅ ｓ ｏ ｆｍｉ ｓ ｉ ｈ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔ ｒ ｇｒ ｓｓ ｎ ｅ ｉ ａ ｅｙ ｏ ｌ ａ ｃｅ ． ｅ ｅ ａ ｓ ａ ｃ ｒ ｕ ｓｈ ｖ ｈ ｗｎ ｏ ｔ ｉ ｇ ｒ ｔ ａ ｅｅ ｐ ｅ ｓｏ ｓ ｏ ＲＮＡ ｒ ｓ ｏ ｉｔ ｄ ｗｉ ｒ ｇｒ ｓｓａ ｃ ｌ ｍａ ． ｎ ｔ ｉ ａ ｉｌ ， ｅ ｉｗｅ ｅ ｈ ｔｔ ｘ ｒ ｓ ｉｎ ｆｍｉ ｈ ｓ ａ ｅａ ｓ ｃａ ｅ ｔ ｄ ｕ ｅ ｉ ｎ ｅ ｉ ｇｉ ｈ ｔ ｎ ｏ ｓ Ｉ ｓ ｒ ｃｅ ｗｅ ｒ ｖｅ ｄ ｔ ｈ ｔ ｈ
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miRNA与肿瘤研究的新进展
ｆ ｎｄ ｔ ｅ ｃｏｓｌ ｓｏ ｉｔｄ ｗｉｈ ｖ ｌｐｍ ｅ ， ｏｉｅａ ｏ ａ ｏｐ ｏ ｉ， ｎ ａｉ ｎ ｎｄ ｍｅ ａｔｓｓｏ ｍ ｏｒａ ｅｌａ ｍ ｇ ｏｕ Ｏ ｂ ｌ ｅｙ ａｓ ｃａｅ ｔ ｄｅ ｅｏ ｎｔ ｐｒ ｌ ｒ ｔ ｎ， ｐ ｔ ｓｓ ｉ ｖ ｓｏ ａ ｔｓａｉ ｆｔ ｆ ｉ ｕ ｓｗ ｌ ｓｄ ｒ ｓｓａ ｅ ｅｉｔｎｃ ｍ ｉ Ｎ Ａ ｓｅ ｅ ｔｄ ｔ ｒ ｖｉｅ ｎｅ ｅｈｏ ｓｆ ｒｄ ａ ｎｏ ｉ，ｐ ｏｇ ｏ ｉ ｅ ａｕ ｔｏ ａ ｈ ｒｐｙ ｏ Ｒ ｉ ｘｐ ｃｅ ｏ ｐ ｏ ｄ ｗ ｍ ｔ ｄ ｏ ｉｇ ｓｓ ｒ ｎ ｓｓ ｖ ｌａｉ ｎ ｎｄ ｔ ｅ ａ ｆｔ ｏ ．Ｈｅ ｅ ｕｍ ｒ ｒ ｗ ｅｓ ｍ ｍ ａ ｚ ｄ ｔ ｅ ｉ ｐｏ ｔｎｔｒ ｌｓｏｆｍ ｉ Ｎ Ａ ｎ ｕｍ ｏ ｉ ｎｅｉ ｎｄ ｔ ｍ ｏ ｖ ｌ ｍ ｅ ｔ ｎ ｔ ｔｎｔａ ｐｐ ｃ ｔ ｎ ｕ ｉ ｒ ｅ ｈ ｍ ｒａ ｏｅ Ｒ ｉ ｔ ｒｇｅ ｓ ａ ｓ ｕ ｒｄｅ ｅｏｐ ｎ ，ａ ｄ ｉｓｐｏ ｅ ｉ ｌａ ｈ ａｉ ｉ ｏｎ ｔ ｅ ｄａ ｎｏｓｓ ｐ ｏｇ ｉ ｖａｕａｉｎ ｎｄ ｈ ｒｐｙｏｆ ｍ ｏｒ ｈ ｉｇ ｉ， ｒ ｎｏｓｓｅ ｌ ｔｏ ａ ｔ ｅ ａ ｕ ｔ ． Ｋｅ ｒ ：ｍ ｉ Ｎ Ａ ； ｍ ｏｒ Ｄ ｉｇ ｏｓ ； ｏ ｏ ｉ ｅ ａｕ ｔ ｙ ｗｏ ｄｓ Ｒ Ｔｕ ； ａ ｎ ｉ Ｐｒ ｇ ｓｓ ｖ ｌ ａｉ ｓ ｎ ｏｎ； Ｔｈｅａ ｒｐｙ
MicroRNA在肿瘤分子诊断中的应用
MicroRNA在肿瘤分⼦诊断中的应⽤MicroRNA 在肿瘤分⼦诊断中的应⽤欧志英 夏慧敏[摘 要] MicroRNA （miRNA ）在⼤多真核⽣物中表达，通过抑制翻译或诱导靶mRNA 降解。
miRNA 是⼀种新的转录后基因表达调控模式，在复杂疾病形成过程中发挥着重要作⽤，调节了多种⽣物学过程，包括⽣长发育、信号转导、免疫调节、细胞凋亡、增殖及肿瘤发⽣等。
越来越多的证据表明异常表达的miRNA 是⼈类疾病的标志，包括肿瘤。
差异表达的miRNA 可能作为疾病早期诊断、分⼦分型及预后判断的指标，同时也可能成为多种肿瘤耐药新的治疗靶标。
因此，miRNA 在肿瘤中可能作为诊断、预测和治疗的⽣物标志。
[关键词] 肿瘤；MicroRNA （miRNA ）；分⼦诊断；治疗；预测；⽣物标志物Application of microRNA in cancer molecular diagnosisOU Zhiying ，XIA Huimin(Molecular Biology Lab, Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangdong, Guangzhou 510623, China) [ABSTRACT] MicroRNA (miRNA) is a new mode of post-transcriptional regulation of gene expression. It is expressed in most of the eukaryotes, which can inhibit translation or induce target mRNA degradation. miRNA plays an important role in the formation of complex diseases and regulates a variety of biological processes, including growth and development, signal transduction, immune regulation, apoptosis, proliferation and tumor genesis and so on. More and more evidences show that the abnormal expression of miRNA is a sign of human diseases, including cancer. Differentially expressed miRNA may be used as the indicators of early diagnosis, molecular typing and prognosis. It may also be a variety of tumor-resistant new therapeutic targets. Therefore, miRNA may be used as cancer biomarkers for diagnosis, prediction and treatment.[KEY WORDS] Tumor ；MicroRNA(miRNA)；Molecular diagnosis ；Therapy ；Prediction ；Biomarker基⾦项⽬：⼴东省⾃然科学基⾦(20121054)；⼴州市重⼤民⽣科技专项(2010U1-E00741)作者单位：⼴州市妇⼥⼉童医疗中⼼分⼦⽣物学实验室，⼴东，⼴州 510623通讯作者：欧志英，E-mail: ouzhiying@/doc/5e6817334.htmlmiRNA 作为⼀类重要的参与基因表达调控的分⼦，代表了⼀种新的基因表达调控模式，它在细胞中调节约30%的蛋⽩编码基因，在致病过程中起着重要作⽤。
miRNA在卵巢癌化疗耐药中的作用
收稿 日期 ： ２ ０ １ ３— ０ ８—２ ２ 修 回日期 ： ２ ０ １ ３—１ ０— ２ ９
遏制 肿瘤 形成 的基 因。对 于 正 常 细胞 ， 原 癌基 因和 抑癌基 因 的协调 表达 是 调节控 制 细胞 生长 的重 要分 子机 制之一 。抑 癌基 因 的丢失 或失 活导 致 肿瘤 的发
生 。在卵巢癌 组织 里 ， 某些 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ的表 达 出现 明显
抑癌 基 因的活性 或使 其功 能缺失 ； 如果 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ在 癌 症 中 的表 达水平 下调 ， 则 为抑癌 基 因 ， 下调相 关原 癌
基 因的活 性 ， 促 进 细胞 的 凋 亡 。 因此 ， ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ 的 异
巢癌 发病 隐 匿 ， 且 缺乏准确有效 的早期诊断方法 ， ７ ０ ％ ～８ ０ ％ 患者 一经 确诊 已属 晚期 。肿瘤 细胞 减 灭 术加 以铂 类 和紫杉 醇 为基础 的联合 化疗 已成 为 当 前 卵 巢癌 的标 准治 疗 手段 ， 然 而 由于化 疗 耐 药 的存 在， ５年 生存 率 仅 为 ３ ０ ％Ｅ ２ ］ 。因此 迫 切 需 要 寻 找特 异性 强且 患者 可耐受 的治疗 卵巢癌 的有效 方 法 。近 年来 ， 许 多 国内外 学者研 究证 实微 小 Ｒ Ｎ Ａ（ ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ） 的表 达水 平 与 卵 巢 癌 化疗 耐 药 的 产 生 有 密 切 的关
等 研究 发现 ， ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ一 ２ １在 上皮 性 卵巢 癌 组织 中
式结 合到靶 ｍ Ｒ Ｎ Ａ， 可直接分 裂靶 ｍ Ｒ Ｎ Ａ， 或 与靶
ｍＲ Ｎ Ａ的 ３ 端非 编码 区 （ ３ 一Ｕ Ｔ Ｒ） 完 全 或 近乎 完全 互 补结 合 抑 制 其 翻 译 ， 从 而 发 挥 基 因 表 达 调 控 作
miRNA对乳腺癌耐药的调控机制
最近 ， ｉＮ ｍ Ｒ Ａ在肿瘤发生发展过程 中的作用受 到高度重
视 。这 些 小 片 段 、 编 码 的 Ｒ Ａ 可 以 通 过 与 靶 基 因 的 ３ 非 Ｎ
乳腺 癌相关 ， Ｒ一２ １２ ２在 他莫 昔芬 耐药 的细胞 中低表 ｍｉ ２／ ２ 达 ， ｉ ３ ８在米托 蒽醌 耐药 的细胞 中低 表达 ， ｉ ｍＲ一 ２ ｍ Ｒ一 １５在紫杉醇耐药 的细胞 中高 表达 等 等。这说 明： ｉ Ｎ ２ ｍＲ Ａ 的表 达异常是耐药乳腺癌细胞 的一个 非常重要 的特征 ， 并且 可能与乳腺癌耐药性 的获得有着极其 密切的联系 。
ｍｉ ＲＮＡ ｎ ｅ ａｎ ｎ ｈ ｒ ｌｒ ｇ ｌｔｏ ｎ ｔ ｅ ｔ ｍ ｏ ｅ １ ａ ｄ ｒ ｇ ｉｉ ｇ ｔ ｅ ｎｏ ｍａ ｅ ａｉ ｎ ｉ ｈ ｕ ｒ ｃ ｌ． ｕ
【 ｙｗｏｄ 】 ｉＮ ｂｅｓ ｎｏ ｌ ｍｓｄ ｇｒｓ ｔ ｃ ；ｅｐａｔ ｔ ｅｓｐ ｌ ｒｈｓ ｓ ｇ ｕｌｏｄ Ｋｅ ｒ ｓ ｍ Ｒ Ａ；ｒａｔ ｅｐａ ；ｒ ｅｉａ ｅｎｏｌｓｃｓ ｍ ｃｌ ；ｏ ｍｏ ｉ ｓ ｕ ｓｎ ｉ ｅ ｌ ｙ ｐ ｍ； ｉ ｌ ｎｃｅｔ ｅ ｎｅ ｉ
【 关键词 】 微小 Ｒ Ａ； Ｎ 乳腺肿瘤 ； 抗药性 ； 瘤干细胞 ； 肿 多态性 ； 单核苷 酸 【 中图分类号 】 ７７９ Ｒ ３． 【 文献标 识码】 Ａ 【 文章编号 】６２ ４９ 一（０２０ — ９９— ４ １ — ９２ ２１ ）９ １５ ０ ７ Ｄ Ｉ１．９９ｊｉｎ １７ — ９２２ １．９６ Ｏ ：０３６／． ｓ．６２ ４９ ．０２０．５ ｓ
Ｔ ｅ ｒｇ ｌｔ ｎ ｏ ｃｏ Ｎ ｎ ｂ ｅ ｓ ｃ ｎ ｅ ｅ ｉ ａ ｃ ｎ ｓ ｍｅ ｈ ｎｓ ｈ ｅ ｕａｉ ｆｍｉｒ Ｒ Ａ ｏ ｒａ ｔ ａ ｃ ｒｒｓ ｔｎ ｅ ａ ｄ ｉ ｃ ａ ｉ ｏ ｓ ｔ ｍｓ
微小RNA在肿瘤治疗中的应用
微小RNA在肿瘤治疗中的应用微RNA（miRNA）是一种长度为21-25个核苷酸的非编码RNA，与信使RNA（mRNA）结合并降解其分子，从而发挥重要的基因调控作用。
近年来，人们在肿瘤治疗中发现了微小RNA的重要作用。
本文将向您介绍微小RNA在肿瘤治疗中的应用。
微小RNA在癌症中的作用癌症发生是由于基因突变或染色体异位导致肿瘤细胞产生。
正常情况下，miRNA通常能够抑制癌细胞的生长和扩散。
而在某些情况下，这些miRNA的表达出现严重异常，导致癌细胞失去对肿瘤的抑制，顺利地完成癌症复制。
此外，miRNA在肿瘤转移中也发挥着重要的作用。
研究表明，miRNA通过其对靶基因的调节发挥了肿瘤细胞迁移和转移的能力，如miR-10b、miR-21、miR-155、miR-373等均是调控癌细胞转移的不可缺失的基因。
miRNA在肿瘤治疗中的应用1. 作为肿瘤诊断的工具一些miRNA在不同癌症种类的患者中表现出异质性，因此在肿瘤的早期诊断和治疗过程中应用miRNA，就可以达到更好的诊断效果，如在肝癌、乳腺癌、胃癌等方面的研究都有了不俗的应用。
2. 作为靶向治疗的工具由于miRNA在肿瘤机体中的作用，因此将某些已知可以促使肿瘤形成和生长的miRNA抑制剂（如抑制miR-155，miR-21等）或者 miRNA模拟剂（如增加miR-34a）引用到治疗中，就可以产生更好的治疗效果。
3. 微小RNA在放疗中的应用最近的研究表明，miRNA调节细胞的DNA修复，从而促进细胞的死亡，在放疗中应用miRNA，可能会促使肿瘤细胞死亡，增加治疗的灵敏度。
miRNA在肿瘤治疗中的优势相对于传统的药物或放疗方法，miRNA具有以下优势：1. 渐进性发挥作用相比于药物的高激活和高毒性过程，miRNA慢慢地渐进性地作用于细胞，减少了无意间的副作用。
2. 可以避免患者的耐药性在使用传统的化学药物或靶向治疗时，患者会出现耐药的情况，而使用miRNA，患者的耐药性会大大降低。
新型纳米技术介导的miRNA的靶向递送及其在肿瘤治疗中的应用
2、纳米基因治疗：纳米粒子还可以作为基因治疗的载体，将基因药物输送 到肿瘤干细胞内，实现对肿瘤的基因调控和治疗。这种治疗方法可以针对不同的 肿瘤类型和个体差异，实现个性化的精准治疗。
3、纳米免疫治疗：纳米粒子还可以用于免疫治疗，通过刺激机体免疫反应， 增强机体对肿瘤的免疫应答能力，从而达到治疗肿瘤的目的。这种治疗方法可以 与化疗、基因治疗等其他治疗方法相结合，提高治疗效果。
一、纳米粒子在靶向肿瘤干细胞 治疗中的优势
1、靶向性：纳米粒子可以通过表面修饰特定配体，实现针对肿瘤干细胞的 靶向输送。这种靶向性能有效地将药物准确地输送到病变部位，减少对健康组织 的损伤，从而提高治疗效果。
2、药物缓释：纳米粒子可以作为药物的载体，将药物包裹在粒子内部，实 现药物的缓慢释放。这种缓释性能使得药物可以在较长时间内保持稳定的血药浓 度，提高药物的疗效并降低副作用。
此外，纳米载药系统还可以通过控制药物释放速率，降低药物治疗过程中的 毒副作用，提高患者耐受性。
诊断作用
多肽介导的肝肿瘤靶向诊断与治疗的纳米载药系统不仅具有治疗作用，还具 有诊断作用。通过在纳米粒子表面连接上某种诊断试剂，如荧光探针、磁性颗粒 等，可以使纳米载药系统在肿瘤部位发出特定的信号，从而实现对肿瘤的精确诊 断。
参考内容
在当今的医疗领域，癌症的治疗已经取得了显著的进步，但仍存在许多未解 决的问题。其中最关键的问题之一是肿瘤干细胞的存在，它们具有自我更新和分 化成肿瘤异质性的能力，这使得传统的治疗方法难以根除癌症。因此，靶向肿瘤 干细胞的治疗成
为了一个研究热点。纳米粒子作为一种新型的药物治疗载体，具有独特的特 点，如良好的生物相容性、高度的靶向性和药物的缓释性等，使其在肿瘤干细胞 治疗中具有巨大的潜力。
纳米技术介导的miRNA靶向递 送
8-microRNA与肿瘤耐药0715
microRNA与肿瘤耐药ANHUI MEDICAL UNIVERSITY安徽医科大学2013-08李俊生物遗传中心法则中心法则告诉我们，生物体遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，完成完成遗传信息的转录和翻译。
此过程中，能够翻译成蛋白质的RNA称为编码RNA，而不能够翻译成蛋白质的称为非编码RNA。
非编码RNA=垃圾？随着人类基因组计划的完成和哺乳类转录组数据的不断积累,揭示出人类和其他高级真核生物的遗传物质只有极小一部分编码蛋白质,而超过97%的转录产物为非编码序列，过去一直被认为是基因组内的“垃圾”。
非编码RNA=垃圾近年来研究发现，非编码RNA具有重要的调控功能。
这种调控作用遍及生命体的各种活动，如生物体生长发育、器官形成、细胞增殖分化、凋亡以及多种疾病的发生等。
以前被认为是基因组中的垃圾，现在发现是珍宝!microRNA便是非编码RNA 分子中的成员之一。
——是长度为20~25个核苷酸，不编码蛋白质的短序列RNA 。
它广泛存在于真核生物中，调节与个体生长、发育、疾病发生过程有关的基因的表达；microRNA1993年Lee在线虫中发现控制幼虫时序性发育的分子lin-4，lin-4的突变体不能顺利发育或者发育延迟。
鉴定出第一个microRNA—lin-4。
随着分子生物学技术的发展，越来越多的microRNA被发现。
第一阶段：RNA聚合酶Ⅱ转录miRNA基因生成的初级转录物—pri-microRNA；第二阶段：初级产物被核糖核酸酶(Drosha)切割成约70个核苷酸组成的前体—pre-microRNA；第三阶段：pre-microRNA通过核浆转运子Exportin5从核内转移至细胞质；第四阶段：细胞质中的另一种核糖核酸酶(Dicer)将pre-microRNA剪切成不完全配对的双链RNA,然后解链产生成熟的microRNA分子.成熟的miRNA以ATP-依赖的方式结合到沉默复合物(RISC)中，形成非对称RISC复合物。
MicroRNA与恶性肿瘤
MicroRNA与恶性肿瘤恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病，随着分子生物学的进步，人们已认识到肿瘤的发生发展是一个多基因参与、多因素、多步骤的复杂的生物学过程，癌基因的激活和抑癌基因的失活被认为是细胞生长失控、异常增殖至癌变的重要原因。
微小RNA（microRNA，miRNA）是近年来发现的重要的负性调节分子，具有高度的保守性、时序性和组织特异性，与多种肿瘤的发生、发展、预后密切相关，本综述分别以肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌为例论述了miRNA與恶性肿瘤之间关系。
标签：恶性肿瘤；微小RNA；研究进展随着分子生物学的进步，人们已经认识到肿瘤的发生发展是一个多基因参与、多因素、多步骤的复杂的生物学过程，癌基因的激活和抑癌基因的失活被认为是细胞生长失控、异常增值至癌变的重要原因。
缺乏有效的早期诊断和治疗手段是两大主要原因。
早期癌瘤一般有80%~90%的治愈率，而晚期癌的5年存率一般均极低，因此寻找特异性早期诊断的分子标志以及靶向基因治疗的新策略成为当前肿瘤基础与临床研究的热点。
多数学者认为，其根本原因在于细胞基因组DNA的损伤致细胞癌基因的激活或过分表达、抑癌基因的丢失或其产物的失活，从而引起细胞无限制生长最终形成恶性肿瘤［1］。
MiRNA是近年来发现的一类长度约22个核苷酸内源性非编码小分子RNA，具有高度的保守性、时序性和组织特异性，通过促使靶mRNA降解或抑制其翻译来调节靶基因的表达，在细胞的分化、增殖和凋亡，个体发育、机体代谢，以及肿瘤、病毒感染等多种疾病中都具有重要的作用，是当前生命科学领域的研究热点和前沿之一［2］。
最开始miRNA被称为瞬间RNA（small temporal RNAs）。
1993年，Lee等［3］首先在线虫和果蝇中发现某些miRNA的调节可以使细胞增殖加快，果蝇的Bantam miRNA可以使其翅膀和眼细胞过度增殖，并通过调节hid凋亡基因可抑制细胞的凋亡［4］。
目前已发现700多种人类miRNA，大约92%的人类基因被miRNA所调节，被认为是最重要的负性调节分子之一。
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miRNA 是一类广泛存在于生物体内、长度在 19~25 bp 之间、高度保守的非编码小 RNA. 它们以序 列特异性方式调节基因表达, 在动植物发育、细胞凋 亡、代谢以及疾病发生方面都起着重要作用, 从而受 到广泛关注.
大多数 miRNA 由基因间 DNA 序列编码, 转录方 向与相邻的基因往往相反, 具有独立的转录启动子 和增强子; 另外一类 miRNA 位于基因的内含子中, 随着信使 RNA(mRNA)转录, 包含在 mRNA 的前体中, 此类 miRNA 的转录方向和对应的 mRNA 转录方向一 致, 因此一般认为此类 miRNA 的表达和对应的 mRNA 具有一样的组织特异性; 还有少数 miRNA 位 于基因的外显子中[4]. 动物 miRNA 广泛存在基因簇 现象, 通过一个共同的启动子转录成为多顺反子且 来自同一基因簇的 miRNA 具有较强的同源性. 基因 组 DNA 首先在 RNA 聚合酶Ⅱ的作用下产生原始 miRNA 转录本(primary transcripts, Pri-miRNA), 然后 在 Drosha-Pasha 复合体的作用下, 被剪切为约 70 个 核苷酸长度、具有茎环结构的 miRNA 前体(precusor of miRNA, pre-miRNA). 该前体被 Exportin-5/RanGTP 运 输出核, 在细胞质中 Dicer 复合体(一种 RNaseⅢ核酸 内切酶)的作用下, 被剪切成约 21 个核苷酸长度的双 链结构. 起初, 成熟 miRNA 与其互补序列互相结合 成 miRNA︰miRNA*双螺旋结构(miRNA*是 miRNA 的部分互补序列); 随后, 在解旋酶的作用下, 双螺旋 解旋, 其中一条链选择性结合到 RNA 诱导的基因沉 默复合体(RNA-induced silencing complex, RISC)中, 形成非对称 RISC 复合物(asymmetric RISC assembly). 该复合物结合到靶 mRNA 上, 引起靶 mRNA 的降解 或者翻译抑制从而改变靶蛋白的表达水平[5,6].
关键词
肿瘤 耐药 miRNA
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病及多发 病, 化学治疗是主要的治疗方法之一. 但是如同细菌 容易对抗生素产生抗药性一样, 肿瘤细胞也常对化 疗药物产生抗药性, 而且更为普遍, 这是导致化学治 疗失败的主要原因之一, 有资料甚至认为 90%的肿 瘤患者死亡与肿瘤的抗药性有关, 因此它是治疗恶 性肿瘤急需解决的关键问题之一.
图 1 miRNA 影响药物敏感度的作用机制
正常情况下, miRNA 及靶蛋白的水平维持正常状态; miRNA 的基因发生突变时无法与靶 mRNA 正常配对, 靶蛋白高水平表达; miRNA 过表达时靶基因低表达. 如果此靶蛋白参与细胞对药物的反应, 如药物转运体、药物靶点、细胞凋亡及修复等相关蛋白, 则
基因变异, 可以纯合或杂合的形式存在. 在人类基因 组中导致 miRNA 功能增强或减弱(gain or loss of miRNA function)的各种突变形式包括插入、扩增、缺 失、转置和单碱基突变等. 这些突变可以分为 3 类: 影响 miRNA 生物合成的基因突变(如 pri-miRNA 和 pre-miRNA 的突变、成熟 miRNA 的突变、Drosha、 Dicer 及 Exportin5-RanGTP 的突变等)、miRNA 靶基 因的突变(包括 miRNA 结合位点及附近序列的突变)、 影响 miRNA 基因正常表观遗传学调节(如甲基化和
引用格式: 武雪梅, 肖华胜. miRNA 与肿瘤细胞耐药的关系. 中国科学 C 辑: 生命科学, 2009, 39: 813—820
813
武雪梅等: miRNA 与肿瘤细胞耐药的关系
分子及谷胱甘肽 S 转移酶等. 这些关键基因发生的一 系列遗传或表观遗传上的改变是导致耐药性的主要 机制之一. 此类改变包括基因的突变(mutation)、缺失 (deletion)、扩增(amplification)、转置(translocation)、 DNA 的异常甲基化以及 microRNA(miRNA)的转录后 调节等多种方式[3]. 其中, miRNA 成为肿瘤研究领域 一个越来越热的研究对象. 本文简要综述了 miRNA 与肿瘤细胞耐药现象之间的相关性.
研究[10]表明, 大约 50%得到注解的 miRNAs 在 基因组上定位于与肿瘤发生相关的区域和脆性位点 (fragile sites). Calin 等人[11]首先报道了 miR-15a 和 miR-16-1 定位于人类染色体的 13q14 区域, 而这一区 域在超过 50%的 B 细胞慢性淋巴型白血病病人(CLL) 中缺失, 推测 miRNA 可能起到肿瘤抑癌基因的作用. Cimmino 等人[12]证实, miR-15a 和 miR-16-1 通过下调 BCL-2 蛋白的表达水平诱导了细胞凋亡, 因此这两个 miRNAs 的缺失或下调, 导致 BCL2 蛋白表达水平升 高, 促进了白血病和淋巴瘤的发生. 在其他肿瘤类型 中也存在着 miRNA 的异常表达现象, 如乳腺癌、肺 癌、结肠癌、胰腺癌和胃癌等[13]. miRNA 在不同组织 来源的肿瘤中具有不同的表达谱. Lu 等人[14]分析了 334 个样本中 217 个 miRNA 的表达情况, 证实用 miRNA 表达谱可以对不同组织来源的肿瘤准确聚类. 此外, 不仅组织细胞中 miRNA 的表达可作为疾病分 型和诊断的标志, 存在于血浆及血清中、来源于病变 组织的可抵抗 RNase 消化的 miRNA 也可用于疾病的 预测[15].
3 miRNA 与肿瘤细胞的耐药性
大量研究表明 miRNA 与肿瘤发生发展相关联的 同时, 也有少数研究揭示 miRNA 与肿瘤细胞对化疗 药物的敏感程度相关. miRNA 的突变(mutation)、异常 表达(misexpression)和异常加工均会影响 miRNA 的 正常功能, 导致靶基因的蛋白表达水平异常. 如果此 类靶基因与肿瘤细胞对药物的反应程度相关, 将改 变肿瘤细胞的药物敏感度.
肿瘤细胞的耐药性包括原发性耐药(intrinsic resistance)和获得性耐药(acquired resistance)[1]. 原发性 耐药指肿瘤的耐药性是天然的, 例如肝癌、胃癌和非 小细胞肺癌的抗药性在用药之前就已经存在, 化学 治疗对这些肿瘤的疗效很差. 多数肿瘤细胞的耐药 性属于获得性耐药, 是在化学治疗过程中逐渐产生 的, 例如乳腺癌、淋巴瘤、白血病及小细胞肺癌的耐 药性常常是由化疗药物诱导产生的. 肿瘤细胞一旦 产生耐药性, 化疗药物就无法杀死癌细胞, 致使在肿
miRNA 究竟通过何种机制对肿瘤细胞的药物敏 感程度产生影响尚待研究. 2007 年, Bertino 等人[18]提 出 了 “miRNA 的药 物 基因 组学 ”(miRNA pharmacogenomics)概念, 指出通过研究 miRNA 及 miRNA 的 突变如何干扰 miRNA 的正常功能进而改变病人药物 反应程度, 最终可找出某些特定的 miRNA 用以指导
中国科学 C 辑:生命科学 2009 年 第 39 卷 第 9 期: 813 ~ 820
评述
miRNA 与肿瘤细胞耐药的关系
《中国科学》杂志社
SCIENCE IN CHINA PRESS
武雪梅①③, 肖华胜①②*
① 中国科学院上海生命科学研究院, 系统生物学重点实验室功能基因组, 上海 ② 生物芯片上海国家工程研究中心, 上海 201203; ③ 中国科学院研究生院, 上海 200031 * 联系人, E-mail: huasheng_xiao@
瘤治疗后期, 疗效越来越差, 副作用越来越大, 这是 导致恶性肿瘤最终无药可用的最重要原因之一. 此 外, 根据肿瘤的耐药谱还可分为原药耐药 (primary drug resistance)和多药耐药(multidrug resistance, MDR). 前者是指肿瘤细胞只对开始接触的原药不敏感, 而 后者则指除了对开始诱导的药物有抗性之外, 对其 他未接触过而且结构不同、作用机制各异的药物也 产生交叉耐药性. 这个概念是 1970 年最先由 Biedler 和 Riehm 提出的[2], 是肿瘤治疗中尚未解决的难题 之一.
美国国立癌症研究所对 60 种癌细胞系(NCI-60) 进行了 10 万多种化学药物的敏感性实验, 得到所有 细胞系对各种药物的药敏数值 GI50, LC50 和 IC50, 同时对这 60 个细胞系做了 DNA, RNA, 蛋白质水平
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中国科学 C 辑: 生命科学 2009 年 第 39 卷 第 9 期
2 miRNA 与肿瘤
目前人类基因组中已经鉴定出的 miRNA 为 866 个, 据估计可调节约 30%的基因的表达和翻译[7]. 近 年来的研究[8,9]发现, miRNA 与人类多种疾病的发生、 发展相关. miRNA 在许多肿瘤中存在异常表达或突 变现象, 推测它们可能起到原癌基因和抑癌基因的 作用.
肿瘤的耐药机制非常复杂, 药物的处置、药物靶 点的改变、细胞修复和细胞死亡通路等均与之密切相 关. 研究较多的包括与药物外排相关的能量依赖型 转运体 , 如 ABC 家族的 P-糖蛋白(p-glycoprotein, p170)、多药耐药相关蛋白(MRP)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)、DNA 修复系统如错配修复、细胞凋亡相关
200031;
收稿日期: 2009-04-14; 接受日期: 2009-06-23 国家高技术研究发展计划(批准号: 2006AA020704)资助项目
摘要 化学药物治疗(简称化疗)是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一, 但化学治疗同时受到原 发性耐药和获得性耐药的制约. 细胞学上的耐药机制包括药物外排泵, 如 P-糖蛋白和多药耐药相 关蛋白的过表达、药物靶点的突变、细胞修复系统的增强及细胞凋亡的减弱等. 这些途径中的关键 基因在遗传学水平及表观遗传水平的变异可以导致肿瘤细胞耐药现象的发生. 其中, miRNA 是这 些关键基因的调节方式之一. miRNA 参与生命过程中一系列的重要过程, 包括动物的生长发育、组 织分化和疾病的发生发展等, 也参与调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性. 本文简要综述了 miRNA 与肿瘤细胞耐药性的相关进展.