穿孔素的编码基因
nk细胞的识别模式
NK系列专辑—— NK细胞的生物学特性前言自然杀伤(NK)细胞是一种细胞毒性的先天淋巴细胞，可以溶解癌细胞或病毒感染的细胞。
它们的活性受多种受体的调节，这些受体可以介导激活或抑制信号，从而在保证自身耐受性的同时激发NK细胞的反应。
NK细胞可通过两条不同的途径介导其细胞毒活性。
它们可以释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒颗粒，也可以通过表达TRAIL和/或Fas配体(FasL)分别与病变细胞表面的TRAIL-R1/-R2或CD95/Fas结合来诱导死亡受体介导的细胞凋亡。
NK细胞或T细胞介导的细胞毒作用是许多抗癌免疫治疗方法所必需的。
例如，基于抗体的治疗，如抗CD20抗体利妥昔单抗抗非霍奇金淋巴瘤，依赖于NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒(ADCC)；嵌合抗原受体T和NK细胞治疗的目的是直接靶向这些细胞毒细胞的抗肿瘤活性，检查点抑制剂治疗可增强细胞毒细胞的活性。
这些例子突出了了解细胞毒性机制的重要性。
NK系列专辑NK细胞的生物学特性01NK细胞的抑制性和激活性受体NK细胞不需要事先致敏就可以靶向识别转化的细胞。
NK细胞受体可起刺激或抑制作用，具有独特的识别靶细胞表面主要组织相容性复合体-1（Major histocompatibility complex-1 (MHC-1)）或MHC-1样分子的能力。
杀伤细胞抑制受体（killer inhibitory receptors、KIR）与自然杀伤细胞组蛋白2家族成员A(NKG2A)（Natural killer group protein 2 family member A (NKG2A)）和杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1（Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1）以及自然细胞毒受体（Natural cytotoxicity receptors）NKp30、NKp44、NKp46、自然杀伤细胞组蛋白2家族成员D(NKG2D)（natural killer group protein 2 family member D (NKG2D)）等刺激性受体之间的平衡决定了NK细胞的网络功能（图1）（表一）[1]。
大二下学期医学免疫学考试免疫名解及问答
免疫考前突击名解：1、免疫:机体能够识别“自己”和“异己”，并最终排除“异己”，保护“自己”，维持机体生理功能的稳定2、淋巴细胞再循环：指定居在外周免疫器官的淋巴细胞由输出淋巴管经淋巴干、胸导管或右淋巴导管进入血液循环，经血液循环到达外周免疫器官后，穿越HEV，重新分布于全身淋巴器官和组织的反复循环过程。
3、淋巴细胞归巢:血液中的淋巴细胞选择性趋向迁移并定居于外周免疫器官的特定区域或特定组织的过程4、抗原(Ag):能与T细胞的TCR及B细胞的BCR结合,促使其增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞,与之结合，进而发挥免疫效应的物质。
5、抗原表位(抗原决定簇)：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，是TCR、BCR、抗体特异性结合的基本结构单位。
6、B细胞表位：抗原分子中能被B细胞表面的抗原识别受体（BCR）或B细胞所分泌特异性抗体识别的表位7、T细胞表位：抗原分子中能被T细胞表面的抗原识别受体所识别的抗原表位8、异嗜性抗原 :又称Forssman抗原，与种属无关，存在于人、动物及微生物之间的共同抗原9、胸腺依赖性抗原（TD-Ag）：需要T细胞辅助才能刺激B细胞产生抗体，如病原微生物、血细胞、血清蛋白等10、胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）：抗原诱导B细胞产生抗体时无需T细胞的辅助，可分为TI-1Ag和 TI-2Ag11、抗原结合价：1个抗原分子中能与抗体结合的抗原表位的总数称为抗原结合价。
（天然蛋白大分子为多价抗原，半抗原为单价抗原）12、超抗原（SAg）只要极低浓度（1-10ng/ml）就能激活2%-20% T细胞克隆发挥极强的免疫应答13、抗体 (Ab) ：介导体液免疫应答的重要效应分子，是B淋巴细胞在有效抗原刺激下分化为浆细胞，产生具有与相应抗原特异性结合的免疫球蛋白14、免疫球蛋白(Ig)：指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白免疫球蛋白可以分为：分泌型和膜型15、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）:表达Fc受体的细胞通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的靶细胞，有NK细胞、巨噬细胞，以NK细胞为主16、单克隆抗体：由一个B细胞克隆产生的针对复合抗原上某一抗原表位的均一抗体（或同源抗体）17、补体（C）：是人或脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面存在的一组不耐热的经活化后具有酶活性的糖蛋白，可介导免疫应答和炎症反应（包括能辅助抗体发挥溶菌作用）18、补体受体（CR）：是表达于细胞表面能与某些补体成分或补体片断特异性结合的糖蛋白分子19、膜攻击复合物（MAC）：由补体系统的C5b ～C9组成。
Treg细胞是什么？
Treg细胞是什么？Treg细胞的分类Treg细胞根据其来源和分化分为三类：它们由胸腺发育过程中的未成熟T淋巴细胞产生，表型为CD4+CD25+Foxp3 +T细胞，称为天然Treg（nTreg）细胞，其组成型表达CD25并表达特定的核转录因子Foxp3。
在外周抗原刺激或免疫抑制因子诱导下，成熟的CD4+CD25 +T细胞转化为获得性Treg（iTreg）细胞，包括Tr1和Th3亚群;前者主要分泌IL-10和TGF-β，后者主要产生TGF-β。
除了调节性CD4 +T细胞外，调节性CD8 +T细胞也存在于CD8 +T细胞中。
一些学者还建议根据其来源区分两个原代Treg细胞群。
nTreg细胞被称为胸腺衍生的Treg （tTreg）细胞，它起源于胸腺，具有相对较高的自亲和力T细胞受体（TCR）［1］。
在外围，CD4效应细胞在TCR信号转导或其他因素（如TGF-β和IL-3）的影响下开始表达Foxp2。
这些细胞被称为pTreg细胞，最常见于外周屏障组织中，可防止局部炎症。
Treg细胞分布在淋巴器官的T细胞区域和B细胞区域的TFR，控制抗体的产生和成熟。
根据它们的位置，这些细胞被分为外周淋巴组织Treg细胞和非淋巴组织驻留Treg细胞，包括中央（cTreg）细胞和效应（eTreg）细胞。
cTreg细胞占次级淋巴器官中Treg细胞的大部分，并以高水平表达CCR7和CD62L，而eTreg细胞表达表面标志物，例如ICOS或CD44［2］。
Treg细胞的免疫抑制机制Treg细胞的特异性抑制作用与转录因子的表达有关。
Treg细胞表面的ITIM结构域蛋白（TIGIT）与树突状细胞（DC）上的CD155结合，导致IL-10表达增加和DC中IL-12表达降低，从而抑制效应T细胞。
T-bet是一种与Th1细胞相关的转录因子，与TIGIT的表达有关。
T-betTIGIT Treg表型选择性地抑制由Th1和Th17细胞介导的促炎免疫反应。
噬血细胞综合征与自身免疫病
噬血细胞综合征与自身免疫病徐梦华牛红青白刚李小峰噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），因骨髓、肝、淋巴结等器官内有大量噬血细胞（单核巨噬细胞中可见被吞噬的红细胞、粒细胞、血小板及淋巴细胞等）而得名。
HLH是一组由淋巴细胞和组织细胞过度增生、免疫应答失控，引起多器官高炎症反应而导致的临床综合征，本病较为少见，病情进展迅速，病死率高。
临床主要表现为持续发热、肝脾肿大、肝功能异常、全血减少、凝血功能障碍、高甘油三酯血症、高细胞因子血症，甚至可伴有严重的神经系统症状[1]。
HLH可分为原发性和继发性（获得性），原发性HLH主要包括家族性HLH（FHLH）以及由原发性免疫缺陷综合征引起的HLH，获得性HLH则主要继发于感染、肿瘤及风湿性疾病等。
近年来，对HLH发病机制的研究多集中在FHLH及相关免疫缺陷病的基因突变方面，而大量临床资料表明，获得性HLH的发病率可能远高于FHLH，继发因素中除了临床所熟知的EB病毒、巨细胞病毒感染，以及血液病肿瘤、实体瘤外，多种结缔组织病都可能并发HLH，即巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）。
本文着重对原发性HLH的发病机制及MAS与自身免疫病的关系及其诊疗进展进行综述。
1原发性HLH的发病机制原发性HLH是一种常染色体隐性或性染色体隐性遗传病，由于基因突变导致免疫清除功能障碍引起多系统炎症反应，又分为为FHLH和原发性免疫缺陷综合征所致的HLH[２]。
9０％的原发性HLH在２岁以内发病，其中FHLH患者多在出生后２个月内发病。
1.1家族性HLH：家族性HLH目前分为5型，大量研究证实，FHL1与9号染色体9q２1.3２２位点的突变有关[3]。
FHL２是由位于1０q２1２２染色体上编码穿孔素的基因（PRF1）突变引起[4]。
嗜血细胞综合征资料
并发症
►出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。
治疗
► 原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外， 目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病 因探索，治疗应以基础病与HPS并重。
►
家族性噬血细胞综合征
►
a.化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾
或抗胸腺细胞球蛋白；
►
④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂；
►
⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOP、CHOPE
方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙（VP16）治疗原因不明
的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH鉴别
的HPS患者启用化疗是必需的；
► 流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性 HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚 洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡 率约为45％。
实验室和其他检查
► 血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减 少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一 个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶 化时，亦首先见到血小板下降。
► 免疫学检查：家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。 ► 影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI
检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎 缩或（及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。B超提示肝脾 肿大。
诊断
► 国内很多医院诊断HPS 系采用日本Histiocyte SocietyFHL 研究组制定 的诊断标准。
噬血细胞综合征诊断指南_2004_胡群
#诊断标准#治疗方案#收稿日期:2007-12-20。
作者简介:胡 群,女,主任医师,教授,博士学位,博士生导师,研究方向为血液/肿瘤疾病。
噬血细胞综合征诊断指南(2004)胡 群,张小玲(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科,武汉430030)D i agnostic Gu i deli nes for H e m ophagocytic Syndro m e(2004)H U Q un ,Z HANG X i ao -ling (D epart ment of P ediatrics ,T ong jiH ospit a l A ffili a t ed to T ong jiM edica l Coll ege ofH uazhong Universit y of Sci ence and Technology ,W uhan 430030,Chi na)摘要:噬血细胞综合征(HPS),也称噬血淋巴组织细胞增生症(HLH ),其分子诊断虽取得了诸多进展,但对于家族性和继发性HPS 的鉴别仍困难。
同时1991年制定的HPS 诊断标准是根据临床、实验室及组织病理学表现而提出的。
考虑到有些非典型和病程隐匿的HPS 患者并不能满足所有诊断标准,因此于2004年对HPS 的诊断标准进行了修订。
HPS 的分子诊断包括编码穿孔素的基因突变、基因UNC13D 突变、STX 11、RA B27a 基因突变。
对HPS 的鉴别诊断、诊断指南、分子诊断等进行了解十分重要。
实用儿科临床杂志,2008,23(3):235-236关键词:噬血细胞综合征;诊断;鉴别诊断中图分类号:R 725.5 文献标志码:A 文章编号:1003-515X(2008)03-0235-02尽管噬血细胞综合征(HPS)在分子诊断方面取得诸多进展,但家族性和继发性HPS 的鉴别仍然很困难。
感染相关的HPS 可自发消退,但也可能提高该病的病死率。
FasFasL
Fas/FasLFasL是能够结合到死亡受体TNFRSF6/FAS的细胞因子，在T-cell发育中介导其由于细胞毒性引起的凋亡。
Fas及其配体FasL是近年来研究得最为深入的有关细胞凋亡的膜表面分子，阐明它们在凋亡中作用机制，对深入了解细胞凋亡的机理起产生了深远的影响。
1简介细胞发现1989年Yonehara等发现了一株单克隆抗体，这株抗体可以识别一种表达于髓样细胞、T淋巴细胞和成纤维细胞表面的未知分子，诱导多种人细胞系发生凋亡，这种新的膜分子被称为Fas。
同年，Trauth等也发现了一株可以诱导活化或恶性变淋巴细胞凋亡的单克隆抗体，他们将这株抗体所识别的蛋白称为凋亡蛋白-1(Apo-1)。
细胞特征基因克隆证明，Fas和Apo-1是同一种蛋白。
Fas/Apo-1是I型跨膜糖蛋白，其蛋白前体长335aa，N端有16个疏水性氨基酸组成的信号肽，成熟蛋白长319aa。
胞膜外区(157aa)有3个CRD，其中有2个N-糖基化位点。
跨膜区有17个疏水性氨基酸。
胞浆区长145aa，其中有24个碱性氨基酸和19个酸性氨基酸。
根据氨基酸序列推测Fas的分子量为36kDa，由于糖基化的影响，实际分子量约43kDa。
细胞功能对Fas胞浆区氨基酸序列的比较发现，它与TNFRI有一段68aa的同源序列，这段序列对Fas和TNFRI所介导的细胞凋亡起着决定性的作用，用基因突变的方法将同源区进行改造后，它们就丧失了致凋亡的能力，所以这一同源区被命名为死亡结构域。
以后的研究发现，死亡结构域也存在于其它死亡受体以及一些胞浆内信号转导蛋白，受体的死亡结构域可以与胞浆信号蛋白的死亡结构域发生同源或异源结合，所以这个结构域的作用是作为一个接头将死亡受体与胞浆信号通路联系起来。
在Fas的C端有15aa对死亡结构域的作用可能有抑制功能，将这15aa突变掉之后，Fas诱导细胞凋亡的作用得以增强。
这一结构域在其它死亡受体尚未发现，但其它受体能通过各自独特途径，对死亡信号进行反馈调节。
淋巴细胞功能
人的淋巴细胞有什么功能？淋巴细胞是人体最主要的免疫细胞，它由人体的淋巴组织，如脾脏、淋巴结、扁桃体等生成，所以扁桃体不能随便摘除，它对人体的免疫功能是有帮助的，除非在反复扁桃体炎，对人体造成危害时才摘除。
T细胞的主要功能是调节B细胞制造抗体，当外来抗原增多时，T细胞就促进B 细胞制造大量抗体，当外来抗原减少时，T细胞就抑制B细胞的功能，从而起到免疫监控作用。
此外，T细胞还能分泌一些细胞因子，如白细胞介素—2、转移因子、干扰素等来调控免疫反应和直接杀伤有害的抗原性物质。
B细胞的主要功能是制造抗体，当外界抗原侵入机体后，它能识别抗原，制造相应抗体。
正常情况下，B细胞对人体组织是不形成抗体的，这就是“识别自我，排斥异己”。
但是当正常组织由于某种原因（如感染等）产生变化，B细胞也会对自身变质的组织抗原成分产生抗体，在T细胞的辅助下，与相应抗原结合，引起自身反应。
T细胞是淋巴细胞的一种，在免疫应答中扮演着重要的角色。
T细胞在胸腺内分化成熟，成熟后移居于周围淋巴组织中。
T是“胸腺”（Thymus）而不是甲状腺（Thyroid）的英文缩写。
T细胞膜表面分子与T细胞的功能相关，也是T细胞的表面标志（cell-surface marker），可以用以分离、鉴定不同亚群的T细胞。
T细胞按照功能和表面标志可以分成很多种类：细胞毒T细胞（cytotoxic T cell）：消灭受感染的细胞。
这些细胞的功能就像一个“杀手”或细胞毒素那样，因为它们可以对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。
细胞毒T细胞的主要表面标志是CD8.辅助T细胞（helper T cell）在免疫反应中扮演中间过程的角色：它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞。
辅助T细胞的主要表面标志是CD4。
T细胞调控或“辅助”其它淋巴细胞发挥功能。
它们是已知的HIV病毒的目标细胞，在艾滋病发病时会急剧减少。
调节/抑制T细胞（regulatory/suppressor T cell）：负责调节机体免疫反应。
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穿孔素的编码基因
穿孔素（perforin）是一种由CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞产生的蛋白质，它在机体的免疫防御中扮演着至关重要的角色。
穿孔素通过穿孔外来病原体或癌细胞的细胞膜，从而引起其死亡。
本文将讨论穿孔素的编码基因。
穿孔素的编码基因为PRF1，该基因位于人类第10号染色体上的
10q22-24区域。
PRF1基因共有17个外显子（exon），它们的长度从72个碱基到303个碱基不等。
PRF1基因编码在针对穿孔素的研究中非常重要，而此基因的异常或突变可能导致免疫疾病或恶性肿瘤的发生。
PRF1基因是由多个位于启动子区域、外显子和内含子的反应元件共同控制的。
这些反应元件包括转录因子结合位点、启动子、增强子、剪切位点等，它们的过度或不足都可能导致PRF1的表达发生异常。
此外，PRF1基因的非编码区域也被认为可能与PRF1功能及其在疾病中的作用相关。
PRF1的表达模式主要受到针对PRF1的转录因子的控制。
其中最重要的转录因子包括NFAT、EGR和STAT家族蛋白等。
这些转录因子可调节PRF1的表达和分泌，从而影响细胞对外来病原体或癌细胞的杀
伤能力。
此外，以下基因也被认为可能参与调控PRF1的表达：T-bet、GATA-3、FOXP3、IRF1等。
目前已经发现多种PRF1突变，它们与各种免疫缺陷和恶性疾病的发
生有关。
比如：数种家系中发现了原发性儿童恶性淋巴瘤（B恶性淋
巴瘤）的患者们常常存在PRF1基因突变。
同时，还有一类罕见的不
典型性家族性好发性红斑性肉芽肿（familial erythematous nodular calcification，FENC）、血管炎性肠病、儿童结肠息肉病和家族性沙
样断面症患者中发现了PRF1基因突变。
同时，PRF1基因的多态性也被认为可能影响穿孔素的表达及其杀伤作用。
比如在前列腺癌、口腔鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤的发生中，PRF1基因的SNP位点与预后存在相关性。
总的来说，穿孔素的编码基因PRF1在机体的免疫防御中发挥着至关
重要的作用。
PRF1基因的异常或突变可能导致因免疫失调，而此基因的多态性则可能影响穿孔素的杀伤能力。
对PRF1基因的深入研究有
助于我们更全面和系统地认识穿孔素的功能及其在各种免疫相关疾病
中的作用，有望为疾病的预后和治疗提供新的思路和方法。