胃肠道神经内分泌肿瘤的研究现状
现阶段神经内分泌肿瘤的研究成果以及未来神经内分泌肿瘤的研究方向
现阶段神经内分泌肿瘤的研究成果以及未来神经内分泌肿瘤的研究方向目录：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类1.2 神经内分泌肿瘤的发病机制1.3 神经内分泌肿瘤的流行病学特征二、神经内分泌肿瘤的研究现状2.1 临床现状2.2 分子机制研究2.3 影像学技术在神经内分泌肿瘤诊断中的应用三、神经内分泌肿瘤治疗的现状和进展3.1 药物治疗3.2 手术治疗3.3 放射治疗3.4 介入治疗四、神经内分泌肿瘤未来的研究方向4.1 分子靶向治疗研究4.2 分子影像学在神经内分泌肿瘤研究中的应用4.3 遗传因素在神经内分泌肿瘤中的研究4.4 抗肿瘤免疫治疗研究五、神经内分泌肿瘤研究的意义5.1 为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法5.2 为神经内分泌肿瘤患者的治疗与康复提供科学依据和理论基础5.3 为相关学科领域的发展和振兴注入新的活力和动力-------------------------------摘要：本文主要介绍了神经内分泌肿瘤的研究现状和未来的研究方向。
在介绍神经内分泌肿瘤的定义、分类、发病机制及流行病学特征的基础上，重点分析了其临床现状和分子机制研究，以及影像学技术在诊断中的应用。
此外，本文也探讨了神经内分泌肿瘤的治疗现状及其未来发展趋势，包括药物治疗、手术治疗、放射治疗和介入治疗等。
最后，本文提出了未来神经内分泌肿瘤的研究方向，包括分子靶向治疗研究、分子影像学的应用、遗传因素研究和抗肿瘤免疫治疗研究。
本文的研究意义在于为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法，为相关学科领域的发展提供动力。
-------------------------------正文：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤。
这些肿瘤具有分泌激素和生物胺的能力，可引起多种功能性综合征和非功能性症状。
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程
舒尼替尼
舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1, -2 和 -3,PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET
非临床研究
在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中, 舒尼替尼:减低肿瘤负荷并提高生存减少内皮细胞群 (抑制VEGFR)减少周细胞覆盖 (抑制PDGFR)
生 物 治 疗
Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7
PROMID研究：长效奥曲肽VS安慰剂
评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验2001-2008年，在德国18个研究中心开展计划入组162例患者，有85例接受了治疗(n=42 奥曲肽LAR; n=43 placebo）
胃NETs
胰腺 NETs
回肠 NETs
通过活检或手术切除获得肿瘤组织
病理学诊断
手术标本其他肿瘤信息HE发现具有内分泌特征必选检测和可选检测
TNM分期
ENETS 的TNM分期系统AJCC/UICC的TNM分期系统
NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程
提示NENs的临床表现
II期研究: 至肿瘤进展时间
类癌(n = 41)中位TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.4
胰腺神经内分泌肿瘤(n = 66)中位TTP: 7.7 月95% CI: 6.5 to 12.5
时间(月)
0
2
4
10
12
14
20
100
90
80
70
60
50403020100
结直肠癌伴神经内分泌分化的研究
结直肠癌伴神经内分泌分化的研究结直肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，近年来发病率逐渐增加，成为世界范围内的健康难题。
虽然临床治疗水平不断提高，但结直肠癌的预后仍然不容乐观，特别是合并神经内分泌分化的结直肠癌，患者的生存率更是较低。
对结直肠癌合并神经内分泌分化的研究显得非常有必要。
神经内分泌分化是肿瘤细胞产生内分泌素的能力。
近年来的研究表明，结直肠癌中约10%的患者合并有神经内分泌分化，这类患者通常具有新陈代谢异常、内分泌紊乱等特点，导致其预后更加恶化。
所以，深入研究结直肠癌伴神经内分泌分化的病理生理机制，对于改善患者的预后具有重要意义。
神经内分泌分化可能通过促进肿瘤的增殖和扩散来影响结直肠癌的发展。
有研究表明，神经内分泌分化的结直肠癌细胞分泌多种激素，这些激素在一定程度上可以刺激肿瘤的生长，导致肿瘤的恶化。
探讨神经内分泌分化对结直肠癌细胞增殖和扩散的影响，有助于寻找更好的治疗方法，改善患者的生存率。
神经内分泌分化可能影响结直肠癌的耐药性。
一些研究表明，神经内分泌分化的结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性较低，容易出现耐药现象。
这给临床治疗带来很大的困难，也使患者的预后变得更加不乐观。
研究神经内分泌分化对结直肠癌耐药性的影响，对于寻找更有效的治疗方法是非常必要的。
结直肠癌合并神经内分泌分化的研究对于改善患者的预后具有重要意义。
探讨神经内分泌分化对结直肠癌增殖和扩散、耐药性和免疫系统的影响，有助于寻找更有效的治疗方法，提高患者的生存率。
需要加强基础和临床研究，深入探讨结直肠癌伴神经内分泌分化的病理生理机制，为临床治疗提供更有力的支持。
神经内分泌学的研究现状和发展
神经内分泌学的研究现状和发展神经内分泌学是一个综合性学科，旨在研究神经和内分泌系统的结构、功能及其相互作用。
神经系统和内分泌系统在机体内起着至关重要的调节作用，通过它们的相互作用，维持了机体的内环境的平衡。
神经内分泌学的研究内容涉及到神经内分泌器官的解剖、生理、病理等多个方面，对于阐明这两个系统之间的相互关系，进而研究疾病的发生、发展和治疗，具有重要的意义。
神经内分泌学的研究现状和发展神经内分泌学是一个新兴的学科，它的研究内容及其广泛，从神经内分泌激素的稳态调节到异常变化，包括基因表达、细胞增殖、巨噬细胞等许多方面，还有其与各种疾病的关系。
随着生物学和生物技术的快速发展，在神经内分泌学领域中有许多研究工作正在进行，旨在深入探究神经和内分泌系统之间的相互关系，以及它们对生理和病理状态的调节作用。
神经内分泌激素及其调节功能的研究神经内分泌激素是生命活动中的重要物质，包括甲状腺激素、垂体前叶激素、垂体后叶激素和生长激素等。
这些激素在机体内起着至关重要的作用，例如，甲状腺激素具有调节机体的代谢功能；垂体前叶激素可以控制机体的生长发育和代谢状态；垂体后叶激素则可以调节机体的水分和电解质平衡。
神经内分泌激素的合成、分泌和调节是神经内分泌学研究的重要对象。
研究表明，神经内分泌激素的调节不仅涉及到大脑和下丘脑等部位，还与身体的养分（例如饮食和能量消耗）有关。
其后，神经内分泌激素对于人体内部环境的平衡具有重要的影响，维持了人体各项功能的正常运转。
神经内分泌系统与疾病的关系神经内分泌系统的异常与许多疾病的发生和发展密切相关。
例如，甲状腺激素水平的异常可以导致甲亢或甲减等疾病；生长激素的过度分泌会导致巨人症或垂体功能减退症等；肾上腺素、去氧肾上腺素分泌增多则可导致嗜铬细胞瘤和神经节瘤等神经内分泌肿瘤的发生。
因此，神经内分泌系统的异常对于疾病的诊断和治疗具有重要的指导意义。
神经内分泌学的研究前景神经内分泌学是一门快速发展的学科，未来将在许多疾病治疗中发挥重要作用。
胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗研究进展
受 体（ Ｓ Ｒ） ＳＴ 高表达 ， 年来应 用核 素标记 的 ＳＴ类 药物作 近 Ｓ
为转移性 的神经 内分 泌靶 向治疗取得 了一定的进展 ， 放射性 核素靶 向治疗 （ Ｒ ｒ 已成 为 Ｇ ＰＮ Ｔ ＰＴ ） Ｅ － Ｅ ｓ的重要 手段 Ｊ 目 。
山东 医药 ２ １ ００年第 ５ ０卷第 ３ ４期
・综述 与 讲座 ・ 胃肠 胰 神 经 内分 泌肿 瘤 的治 疗 研 究 进 展
王 白石 刘 洪一 贾宝庆 ， 。
（ １凌 源 市钢城 中心 医院 ， 宁凌 源 １２０ ２ 中国人 民解放 军总 医院 ） 辽 ２５４；
关键词 ： 神经 内分泌肿瘤 ； 肠 ； 胃； 胰腺 ； 类癌 ； 放射疗法
国家癌 症 中心 已大 幅提 高 Ｇ ＰＮ Ｔ Ｅ —Ｅ ｓ的研 究经 费 ， 以促进 Ｇ ＰＮ Ｔ 的基础 和临床诊治 的研究 … 。我 国 Ｇ Ｐ Ｎ Ｔ 发 Ｅ —Ｅ ｓ Ｅ —Ｅ ｓ 病率也逐年增加 ， 但其治疗效果 一直不甚理想 。现将近年来
Ｇ ＰＮ Ｔ Ｅ — Ｅ ｓ的治疗研究进展情况综述如下。
多 药联 合 化 疗 效 果 可 能更 好 。
Ｋ ｕａａｉ ｏｖｒ 等 采用链脲霉 素 、 ｋ 多柔 比星及 氟尿 嘧 啶联合 化 疗治疗胰腺神经 内分 泌 肿瘤 ８ ４例 ， 总体 有效 率达 ３ ％ ， ９ 中 位无进展期 ９ ３个月 。但化疗 对小肠 神经 内分泌 肿瘤 的疗 ． 效较差 ， １ 近 ０项 临床 实验研 究 （ ９９—２０ １７ ０ ５年 ） 显示 ， 化 其
关 的临 床 症 状 和 降 低 血 清 肿 瘤 标 记 物 如 嗜 铬 粒 蛋 白 Ａ
直肠神经内分泌肿瘤相关危险因素的研究进展
〔１〕本课题为宁波市科技计划项目（项目编号：２０１６Ａ６１０１２１） 本文通讯作者：张新军
·５８·
ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ．２０１９，Ｖｏｌ２８Ｎｏ．１
分泌肿瘤专家共识》［１２］中将 ＧＩ－ＮＥＮｓ分为：高、中
分化的神经内分泌瘤 （ＮＥＴ），包括 Ｇ１／Ｇ２级 ＧＩ－
２０１０版《消化系统肿瘤 ＷＨＯ分类》［１２］按组织 分化程度和细胞增殖活性对胃肠道神经内分泌肿瘤 （ＧＩ－ＮＥＮｓ）进行分级，增殖活性分级推荐采用核分 裂象数和（或）Ｋｉ－６７阳性指数两项指标（见表 １）。 在此基础上，中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专 家委员会（ＣＳＣＯ）公布的第 ２版《中国胃肠胰神经内
肿瘤直径为影响 ｒ－ＮＥＮｓ疾病进展的一个独立 危险 因 素［７］。Ｍａｔｓｕｈａｓｈｉ等［８］研 究 指 出：ｒ－ＮＥＮｓ 的肿瘤直径 ＜１０ｍｍ，其侵袭范围局限于黏膜层及 黏膜下层，同 时 无 淋 巴 结 及 血 管 浸 润，因 而 风 险 最 小；肿瘤直径在 １０～２０ｍｍ之间，其淋巴结及远处转 移的概率为 １０％ ～１５％；肿瘤直径 ＞２０ｍｍ时，其恶 性程度与直肠癌类似，淋巴结转移率和远处转移率 分别为 ６４％和 ４５％，风险最高。肿瘤直径为影响临 床医生 制 订 治 疗 策 略 的 一 个 独 立 因 素，Ｃｈａｂｌａｎｅｙ 等［９］报道的一篇关于 ｒ－ＮＥＮｓ诊断和治疗的综述 指出：＜５ｍｍ的病灶可采用普通的息肉摘除术及内 镜下黏膜切除术（ＥＭＲ）治疗，＜１０ｍｍ的病灶可采 用改良的 ＥＭＲ治疗，如帽式 ＥＭＲ（ＥＭＲ－Ｃ）、预切 ＥＭＲ（ＥＭＲ－Ｐ）、结 扎 带 ＥＭＲ（ＥＭＲ－Ｌ）等 治 疗 ， １０～２０ｍｍ的病灶采取内镜下黏膜剥除术（ＥＳＤ）可 以取得良好的效果；但对 ＞２０ｍｍ的病灶以外科手 术为主的综合治疗是不可避免的方式。多元分析显 示［１０］：肿瘤直径为影响 ｒ－ＮＥＮｓ预后的一个独立危 险 因 素 。Ｙａｎ等 对 ［１１］ 一 个 单 中 心 的 经 病 理 证 实 为 ｒ－ＮＥＮｓ的 ３１２例患者进行回顾性分析显示：２９２例 肿瘤直径≤２ｃｍ的 ｒ－ＮＥＮｓ在诊断时及经治疗后 随访 ６个月至 ５年间，未见转移和复发，在 ２０例肿 瘤直径 ＞２ｃｍ的 ｒ－ＮＥＮｓ患者中，８例在诊断时就 已经发生肝转移，其中有 ４例在随访过程中死于肝 转移。由此可 见，ｒ－ＮＥＮｓ直 径 的 大 小 对 其 预 后 可 产生较为深远的影响。 ２ 病理分级
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤临床研究现状分析
例，女４ ９０２例，男女比例为１．１９：ｌ，平均发病年龄 ４４．８岁。报道肿瘤大小的２５８８例患者中，１１９２例 （４６．１％）肿瘤直径≤２ ｃｍ，１３９６例（５３．９％）肿瘤直 径＞２ ｃｍ。各部位ＧＥＰ．ＮＥＴｓ的报道例数和构成比 见表１，以胰腺ＮＥＴｓ最为多见。功能性胰腺ＮＥＴｓ ５２０５例，占胰腺ＮＥＴｓ的８９．６％，其中胰岛素瘤例数 最多（４９６２，８５．４％），其他功能性胰腺ＮＥＴｓ包括胃泌 素瘤１３２例（２．３％），胰高血糖素瘤６ｌ例（１．１％）， 血管活性肠肽瘤４５例（０．８％），生长抑素瘤５例
‘Ｅｍｉｌ：ｇｕｏｌｊｏｇ＠１６３．Ⅲ 唪文通信作者，Ｅｍａｉｌ：３ｂｃｑｃｄｍｅｄ＠１６３．Ⅻ
万方数据
究现状。 资料与方法 使用中国生物医学文献数据库（ＣＢＭ）、万方数 据（ＷＡＮＦＡＮＧ ＤＡＴＡ）、中国知网（ＣＮＫＩ）、维普网 （ＶＩＰ）四个数据库，以“神经内分泌肿瘤”或“类癌” 为检索词进行全文和主题词检索，纳入所有ＧＥＰ． ＮＥＴｓ原始病例相关文献，通过人工阅读全文或摘要 剔除无关文献和综述性文献，对同一机构重复报道 的病例选用时间跨度最长、病例数最多的文献。对 文献中ＧＥＰ．ＮＥＴｓ病例的地域分布、临床特征以及 诊断、治疗、预后信息进行回顾性分析。 结 一、文献特点 汇总１９５４—２０１ １年国内发表的所有相关文献， 最终获得有效文献８６３篇，共计报道ＧＥＰ．ＮＥＴｓ
１ｌ
９５％的胰岛素瘤患者出现典型Ｗｈｉｐｐｌｅ三联征，所 有胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤患者 均出现相应特征性表现，具有典型糖尿病、胆石症、 脂肪泻三联征的生长抑素瘤患者未见报道。这组 患者中ｌｌ例出现类癌综合征。
表１
部位
国内报道ＧＥＰ・ＮＥＴｓ病例肿瘤部位分布
ｎ（％）
中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识
ｃｅｌｌ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－
视野面积为０．３３２咖２，６个高倍视野等于２
ｍｉｌｌ２，因此只需
计数３０个高倍视野除以５，即可得出核分裂象数。 分类中ＮＥＴ定义为高分化神经内分泌肿瘤，可按上述 分级标准分为１级（ＧＩ）和２级（Ｇ２），但不宜采用ＮＥＴ ３级， 而应使用术语ＮＥＣ。还需注意的是，２０００年ＷＨＯ分类中定 义ＷＤＥＴ和ＷＤＥＣ与２０１０年ＷＨＯ分类中定义ＮＥＴ ｌ级和
Ｔｕｍｏｒ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，ＮＡＮＥＴＳ）分别于
２００９年和２０１０年发布了胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断标 准和病理报告要求【４…。２０１０年第４版ＷＨＯ消化系统肿瘤 分类也对神经内分泌肿瘤的命名和分类作了修订ＭＪ。我国 在胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断名称、分类和分级等方 面也很不统一，为此于２０１０年１１月２７日在北京召开了第 一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”，到 会的病理学家对胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理诊断草案进 行反复讨论和修改，达成了共识。 一、命名 １９０７年。Ｏｂｅｍｄｏｒｆｅｒ［７１指出在胃肠道有一种上皮性肿瘤 的结构较单一。侵袭行为比普通癌低，认为是一种类似于癌 的良性肿瘤，故命名为类癌（Ｋａｒｚｉｎｏｉｄｅ
产生胃泌素ＮＥＴ（ｇａｓｔｒｉｎ
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ
ＮＥＴ）
断。胃、小肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于 相同部位癌的ＴＮＭ分期。而壶腹部、胆囊和肝外胆管、胆管 以及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位癌的ＴＮＭ分期 相同。 由于胃肠胰神经内分泌肿瘤分类中不再包含分期的内 容，因此病理医师不必进行ＴＮＭ分期。然而对于手术切除 标本，病理医师应在病理报告中提供分期的相关内容，如肿 瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋巴结和远处转移情况 等，以便于Ｉ临床医师做出明确的ＴＮＭ分期。 四、免疫组织化学标志物 过去鉴定胃肠胰神经内分泌肿瘤的亲银和嗜银染色
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· 261 ·《肿瘤影像学》2014 年 第 23 卷第 4 期 Oncoradiology, 2014, Vol.23, No.4·专家述评与专题论著·通信作者：李健丁 E-mail：cjr.lijianding@李健丁，教授，山西医科大学第一医院放射科主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。
山西省政府“优秀专家”称号、山西省教育名师、五一劳动奖章获得者。
历任山西医科大学第一医院副院长及放射科主任、山西省放射学会主任委员，现任中华放射学会常委。
主编及参编著作、教材12部，发表论文90余篇。
曾获中华医学科技三等奖1项，山西省科技进步奖一等奖2项、二等奖6项。
参与“863”协作项目2项、“973”协作项目1项，国家自然科学基金项目1项，还有省部级课题4项在进行中。
胃肠道神经内分泌肿瘤的研究现状赵凌倩 综述 李健丁 审校山西医科大学第一医院放射科，山西 太原 030001【摘要】 神经内分泌肿瘤为起源于弥散神经内分泌系统的一组异质性肿瘤，好发于胃肠道和胰腺，大部分病例缺乏特异表现。
随着各种诊断技术的不断发展，其诊断率不断提高，也越来越受人们重视。
本文就胃肠道神经内分泌肿瘤的基础研究、临床和影像学诊断现状进行综述。
【关键词】 神经内分泌肿瘤；病理；基因；磁共振成像；计算机断层扫描【中图分类号】R445.1；R445.2；R445.4 【文献标识码】A 【文章编号】1008-617X（2014）04-0261-05The research status of gastrointestinal neuroendocrine neoplasmsZHAO Ling-qian, LI Jian-ding(Department of Radiology, The First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan Shanxi 030001, China)Corresponding author: LI Jian-ding E-mail: cjr.lijianding@【Abstract】 Neuroendocrine neoplasms originating from the diffuse neuroendocrine system are a heterogeneous group of tumors. The predilection sites are gastrointestinal tract and pancreas. Most of the cases lack specific performance. With the continuous development of various diagnosis technology, the diagnostic rate was increased and it has drawn increasingly more attention. The research status of basic research, clinic and imaging diagnosis of gastrointestinal neuroendocrine neoplasm is reviewed in this article.【Key words】 Neuroendocrine neoplasms; Pathology: Gene; Magnetic resonance imaging; Computed tomography神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms ，NENs ）是起源于弥散神经内分泌系统的一组异质性肿瘤群，能储存和分泌不同的肽和神经胺[1]，可发生于身体各部位，其中以胃肠道和胰腺最为常见。
胃肠道NENs 主要起源于分布在胃肠道黏膜层和黏膜下层的神经内分泌细胞，近年来随着各种诊断技术的不断发展，其发病率有逐年上升的趋势。
有文献报道，胃肠道肿瘤中，NENs 的发病率仅次于结直肠癌，比胃癌、胰腺癌、食管癌及肝胆癌更常见[2]。
现就胃肠道NENs 的基础研究、临床及影像学诊断现状作一综述。
1 胃肠道NENs的基础研究现状1.1 病理分类及分级N E N s 的病理分类方法较多且混乱。
2000年，世界卫生组织（World Health Organization ，WHO ）依据NENs 的病理组织形态，将其分为3类：高分化NEN 、中分化NEN 、低分化神经内分泌癌（neuroendocrine cancer, NEC ）[3]；但该系统加入了分期的相关信息，并列出了生物学行为不确定的类型，使临床病理分类体系更加复杂。
为此，欧洲神经内分泌肿瘤学会、美国癌症联合会和国际抗癌联盟分2014 年 12 月第 23 卷第 4 期 · 262 ·别提出了各自的分级、分期方法[4-6]。
在欧洲神经内分泌肿瘤学会分级系统中，根据增殖指数（Ki-67）和核分裂象数将其分为3 级。
G1：核分裂象＜2/10 HPF，Ki-67＜2%；G2：核分裂象2~20/10 HPF，Ki-67为3%~20%；G3：核分裂象＞20/10 HPF，Ki-67＞20%。
2010年最新WHO分类系统采纳了这一分级分类系统[7]，将胃肠道 NENs分为NEN和NEC。
NENs：即高分化低级别NENs，根据组织学和增殖活性属于1级（G1）和2级（G2）。
NEC：即低分化高度恶性NENs，其分级属于3级（G3）。
还将分期独立于分类之外，采用了针对不同部位肿瘤的独立 TNM分期方法[7]。
我国于2010年形成的《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识意见》也推荐这一分类[8]，其中建议病理报告必须包括标本类型、肿瘤大小、浸润深度和范围、淋巴结情况、核分裂象数、Ki-67和嗜铬粒蛋白A （chromogranin A，CgA）等内容。
1.2 生物标记疾病相关的生物标志物不仅有助于诊断，还有效判断预后、预测治疗的效果。
胃肠道NENs往往发病隐匿，且缺乏特异表现，故多数患者在确诊时已属晚期[9]。
胃肠道NENs标志物有胃泌素（胃泌素瘤）、胰岛素（胰岛素瘤）、生长抑素（生长抑素瘤）、5-羟色胺及其代谢物 5-HIAA（小肠类癌）、CgA和神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE)等。
目前，肿瘤组织中CgA 是应用较多且灵敏度较高的一种标志物，NENs患者CgA水平可升高300多倍，还可评价治疗效果及提示肿瘤是否复发[10]。
但其特异度不佳，且数据变异较大[11]。
在萎缩性胃炎患者、长期服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）药物的患者及肾功能障碍者中会出现假阳性。
在有些情况下，CgA也可不升高，如几乎所有的阑尾NENs、部分十二指肠及直肠NENs或分化差的NENs，因此其应用也有一定的局限性。
Modlin等[12]应用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）反转录扩增NENs患者血液中的RNA，获得了比检测肿瘤组织CgA更高的灵敏度和特异度。
此外，由于高度血管化是NENs的一大特征，一些靶向血管生成通路的药物也被证实有效，因此一些调节该通路的因子被视为潜在标志物，但许多研究结果有待进一步验证[13]。
1.3 循环肿瘤细胞检测循环肿瘤细胞检测被认为是非常有前景的肿瘤预后及疗效预测的指标，目前已在多种肿瘤中开展了相关研究。
Khan等[14]通过研究176例转移性NENs 发现，49%的患者每7.5 mL外周血可检测到至少1个肿瘤细胞，进一步分析显示循环肿瘤细胞与肿瘤负荷、肿瘤分级及CgA表达相关。
1.4 基因检测与信号转导通路目前，基因突变检测已为临床个体化治疗提供了依据和准确靶点。
Francis等[15]对小肠NENs的全外显子和基因组进行测序，发现180例患者中14例存在细胞周期依赖性激酶抑制因子（CDKN1B）基因突变和缺失。
CDKN1B基因编码p27，而后者是抑癌基因。
因此，推测CDKN1B所致细胞周期异常调节可能是小肠NENs的病因之一。
Banck等[16]通过全外显子测序检测了48例小肠NENs，发现了几个反复的体细胞拷贝数改变。
这些体细胞单核苷酸的突变主要影响一些常见基因，包括FGFR2、MEN1、HOOK3、EZH2、MLF1、CARD11、VHL、NONO和SMAD1。
综合生物信息学SMAD基因突变及SRC癌基因通路受到突变影响而发生功能改变。
在48例肿瘤中，22例出现SMAD 基因突变或缺失。
近年来多项研究发现转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）通路是小肠NENs的重要调控因子。
Gilbert等[17]经免疫组化检测发现104例NENs中仅1例不是TGF-β过表达。
Kidd等[18]通过数据分析，认为TGF-β信号通路可能是NENs治疗的新靶点。
2 胃肠道NENs的临床特征2.1 发病部位N ENs可发生于胃肠道任何部位，发病部位与种族、性别均有关系。
国内报道以直肠多发[19-20]。
王沧海等[20]统计73例 NENs 的发病情况，直肠占31.5%，其次为胃（21.9%）、贲门（13.7%）、食管（11.0%）和结肠（9.6%），阑尾、小肠偶发。
2.2 临床表现胃肠道NENs可分为功能性和非功能性。
分泌的物质能引发某些特定临床表现者为功能性肿瘤；分泌的物质虽在血和尿中水平升高，但并不表现出特定的症状或综合征者为非功能性肿瘤。
临床表现多与肿瘤原发部位分泌的胺类及肽胃肠道神经内分泌肿瘤的研究现状· 263 · 2014, Vol.23, No.4类物质有关，并表现为相应的综合征。
肿瘤分泌过量的5-羟色胺，表现为类癌综合征，如皮肤潮红、哮喘、腹泻等。
胃泌素瘤分泌过量的胃泌素，表现为卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征，出现反复发作的十二指肠溃疡、胃食管反流。
但大多数胃肠道NENs为非功能性肿瘤，无特异性的临床表现，因此早期难以发现，常因肿瘤引起局部症状时才发现，如腹部包块、吞咽困难、胃肠道出血、肠梗阻等，此时往往已属晚期，并发生了转移。
食管NENs很少见，常为食管下段较大的溃疡型低分化N E C，且常包含外分泌成分[21]。
胃NENs的发生率比以往认为的要高很多[22]，孤立性胃NENs多数体积较大，大部分有转移。
十二指肠NENs相对少见，一般预后较好。
肿块较大者可因局部压迫导致梗阻性黄疸或胰腺炎。
小肠NENs多发生于接近回盲瓣的远端回肠，大部分患者有腹痛、肠梗阻及肿瘤转移表现。