第四章 基于结构的药物设计
药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计
第一节 定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结 构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析 药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构 与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提 供理论依据。
定量构效关系
化合物 训练集 参数计算 统计分析 定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域 的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模 拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年 来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开 发软件。
每一药效特征元素包括： （1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些 默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行 灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经 成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供 多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出 最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得 到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块 进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构 特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信 息 系 统 公 司 的 ISIS/Base 、 化 学 设 计 公 司 的 Chem-X 、 Tripos 公 司 的 Unity 和 MSI 公 司 （ 现 为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计 的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一 定应用 。
基于结构的药物设计
1.1.1 药物-受体相互作用
• 空间形状契合 形状互补
• 诱导契合* 通过各自的变构作用——形状互补
• 相互作用力契合 性质互补
精品课件
A.空间形状契合： 受体生物大分子的结构具有不对性，药物
和受体的形状互补才能结合起效。
异丙肾上腺素
肾上腺素
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺精素品课仅件能激动β-肾上腺素受体
精品课件
精品课件
C.相互作用力契合
化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合） 药物-受体相互作用力的类型和性质：
共价键>离子键>氢键>疏水精键品>离课子件—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
1.2.1 药效基团 （pharmacophore或biophore）
➢ 指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征 。
➢ 能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。 ➢ 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。 ➢ 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残 基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
有机磷 类
脱磷酰基 水解作用
其中PX：代表有机磷酸酯杀虫剂 ； X：代表脱离基；PE：磷酰化酶， 反应的三步为： （1）形成可逆性复合体（在酶的阴离子部位）。 （2）磷酰化反应。有机磷是通过酰化反应产生对AchE的抑制作用。 （3）酶的复活。
• 极性分子本身存在的 偶极，是固有偶极。
基于结构的药物设计流程
基于结构的药物设计流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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②靶标结构解析：通过X射线晶体学、核磁共振或冷冻电镜等技术获取靶标分子的三维结构信息。
③活性位点分析：识别靶标分子上的活性位点，即药物小分子可能结合的区域。
④虚拟筛选：利用计算机软件，在大规模化合物库中筛选与活性位点匹配度高的候选药物分子。
⑤分子对接：模拟候选分子与靶标活性位点的相互作用，评估结合模式与亲和力。
⑥分子优化：根据对接结果，调整候选分子的结构，改善药效学性质（如提高选择性、降低毒性）。
⑦合成与测试：合成优化后的候选药物，进行生物活性实验验证，包括体外活性测试、细胞水平评估等。
⑧ADME/T预测：评估候选药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T）特性，筛选出符合药物开发标准的候选分子。
⑨结构-活性关系(SAR)分析：通过一系列化合物的生物活性测试，建立结构与活性之间的关系，指导进一步优化。
⑩临床前与临床研究：经过严格筛选的候选药物进入临床前毒理学评价，随后推进至不同阶段的临床试验，验证安全性和有效性。
基于结构的药物分子设计
基于结构的药物分子设计基于结构的药物分子设计是指通过对药物分子的结构进行分析和优化，从而设计出更有效、更安全的药物分子的过程。
这种设计方法结合了药物化学、生物化学以及计算建模等相关学科的知识，能够有效地指导药物的设计和开发工作。
在基于结构的药物分子设计中，首先需要确定目标疾病的相关生物分子靶点。
这可以通过对疾病的病理生理机制的研究来确定。
然后，可以利用计算模拟方法预测药物分子和靶点之间的相互作用。
通过计算模拟，可以得到药物分子与靶点的亲和力、空间构型、结合位点等信息，从而指导进一步的药物设计工作。
在药物设计的过程中，可以采用多种策略来优化药物分子的性质。
一种常用的策略是结构修饰，即通过化学合成的手段对药物分子的结构进行改造，以增强其药效和选择性。
例如，可以改变药物分子的骨架结构、加入特定的官能团或者改变官能团的位置等。
另一种策略是虚拟筛选，即利用计算方法从化合物库中找到具有潜在活性的化合物。
虚拟筛选的方法包括分子对接、药效固体性质、分子动力学模拟等。
通过这些策略可以对药物分子的活性、选择性、药代动力学性质等进行优化。
基于结构的药物分子设计的优势在于可以提高药物开发的效率和成功率。
通过计算模拟和合理的化学修饰，可以快速筛选和设计出活性高、毒副作用小的化合物。
同时，这种方法也可以帮助科学家们深入了解药物分子与靶点之间的相互作用机制，进一步指导药物的有效使用。
此外，基于结构的药物分子设计还可以结合实验验证来进行优化。
实验验证可以通过化学合成合成设计的化合物，并进行生物活性、毒性等的实验测试。
通过实验验证，可以验证计算模拟的准确性，并对分子进行更详细的优化。
总之，基于结构的药物分子设计是一种高效、可行的药物设计方法。
通过结合计算模拟和药物化学，可以优化药物分子的结构、性质和活性，从而为新药的研发提供科学的指导和支持。
未来，基于结构的药物分子设计方法将会进一步发展和应用，为药物研发领域带来更多的创新和突破。
基于结构的药物设计及其在新药创制中的应用
基于结构的药物设计及其在新药创制中的应用摘要：药物设计是药物研究领域的核心内容之一，其通过分子结构的设计和优化，旨在提高药物的活性、选择性和药效学性能。
基于结构的药物设计是一种有效的方法，通过计算机辅助设计和分子模拟技术，可以快速、精准地筛选出潜在的药物分子。
本文将介绍基于结构的药物设计的原理和方法，并探讨其在新药创制中的应用。
关键词：药物设计；基于结构；新药创制；分子模拟引言药物研究是现代医学领域的重要组成部分，药物的研发过程十分复杂，药物设计作为其中重要的环节，直接影响着新药的研发速度和效果。
随着计算机技术的发展，基于结构的药物设计逐渐成为药物设计领域的研究热点。
本文将系统介绍基于结构的药物设计的原理和方法，并通过案例分析探讨其在新药创制中的应用。
一、基于结构的药物设计原理基于结构的药物设计是指根据分子结构和相互作用原理，设计和优化药物分子的方法。
其基本原理是根据药物与靶标蛋白或受体之间的相互作用模式，设计出具有理想的药效学性能的分子。
基于结构的药物设计主要包括以下几个方面：1. 蛋白结构预测：在药物设计的初期阶段，需要对靶标蛋白的结构进行预测，以便更准确地设计出与其结合的药物分子。
常用的方法包括同源建模、分子动力学模拟等。
2. 药物分子筛选：通过计算机辅助设计和分子对接技术，对大量已知的化合物库进行筛选，寻找与靶标蛋白结合较好的化合物。
3. 药物分子设计：根据蛋白和药物分子之间的相互作用模式，设计新的药物分子结构，以提高其活性和选择性。
4. 药效学性能评估：通过体外和体内实验，评估设计的药物分子的药效学性能，包括生物利用度、药动学性质和毒性等。
基于结构的药物设计的核心是求解药物分子与靶标蛋白之间的结合模式，通过理论计算和分子模拟技术，找到最适合的药物分子结构，从而提高药物的活性和选择性。
二、基于结构的药物设计方法基于结构的药物设计方法主要包括分子对接、药物构效关系分析、分子模拟和三维药效团等技术。
MOE-基于结构的药物设计及在药物发现方面的应用
2010 © CloudScientific All Rights Reserved
2D Matching: (Fingerprint) Similarity Searching
Homology Model
by using more than one template in the presence of ligands, prosthetic groups, or other molecular entities as multimers: dimers, trimers, or tetramers
MOE‐Dock
Easy‐to‐use, fast, reliable Placement Methods: Triangle Matcher Alpha Triangle Alpha PMI Proxy Triangle Triangle Matcher Pharmacophore FlexX* GOLD* Scoring Function: London dG Alpha HB Affinity dG ASE
Leads
Known binding site? Yes No
Potency ? Selectivity? Physical Properties? ADMET?
Good, nothing need to do
Find Binding Site
Optimization
Not Good
2010 © CloudScientific All Rights Reserved
Receptor‐Based Drug Design
Given Protein
Known 3D Structure? Yes No
Pharmacophore Search Docking / Scoring
基于结构相似性的病毒药物设计及其合成
基于结构相似性的病毒药物设计及其合成近年来，病毒感染对人类健康的威胁越来越大。
传统的药物设计方法大多是基于病毒生命周期的各个环节进行干扰，但是病毒具有变异性和适应性，使得这种方法难以开发出具有广谱活性和高效性的抗病毒药物。
与此同时，结构生物学的发展也为病毒药物设计提供了新思路。
基于结构相似性的药物设计是一种独特的方法，它可以从药物分子与目标病毒结构相似的角度出发，设计具有特异性和选择性的药物分子。
本文将阐述基于结构相似性的药物设计原理和合成方法，并探讨其在病毒药物开发中的应用前景。
一、基于结构相似性的药物设计原理基于结构相似性的药物设计是一种从目标蛋白结构出发，寻找与其结构相似的药物分子，进而设计出具有特异性和选择性的药物。
该方法基于分子识别的原理，将病原体和药物分子看成“锁”和“钥”的关系，通过寻找药物分子与目标病毒结构之间的相似性，设计出具有特异性和高效性的抗病毒药物。
为了实现结构相似性的药物设计，需要先确定目标蛋白的三维结构，并通过计算机分子模拟方法对其进行构象预测和动力学模拟。
然后，通过数据库和化学信息学方法，筛选出与目标结构相似的化合物库，并对其进行结构优化和药效预测。
最后，通过体外和体内实验，确定设计出的药物分子的生物活性和药效。
二、基于结构相似性的药物设计的合成方法基于结构相似性的药物设计是一种新的药物研发方法，需要有合适的化学技术来合成具有特异性和选择性的化合物。
化学合成方法需要考虑两个方面：一是合成路线的设计，二是反应条件和合成中间体的优化。
合成路线的设计需要考虑反应的可操作性、中间体的合成难度以及合成成本等因素。
常用的合成路线包括切合目标化合物结构的线性合成和通过中间体互相转换来合成目标化合物的合成路线。
反应条件和合成中间体的优化则需要考虑反应的收率和纯度，以及中间体的稳定性和可操作性等多个方面。
三、基于结构相似性的药物设计的应用前景基于结构相似性的药物设计是一种日益重要的方法，在病毒药物研发方面具有广泛的应用前景。
第四章基于结构的药物设计
第四章基于结构的药物设计基于结构的药物设计，是一种利用分子结构和相互作用的方法来设计和优化药物分子的过程。
这种方法可以通过理解和预测药物与靶标分子之间的相互作用，来指导药物分子的设计和合成。
基于结构的药物设计的核心是研究药物分子与靶标分子之间的相互作用。
药物与靶标之间的相互作用是通过分子间的力来实现的，包括氢键、离子键、范德华力等。
通过研究这些相互作用，可以了解药物分子与靶标分子之间的结合力、空间构型以及其他有关的信息。
基于结构的药物设计主要有以下几个步骤：1.靶标选择：首先需要选择一个合适的靶标，该靶标在疾病的发生和发展中发挥重要的作用。
靶标的选择需要结合疾病的特点和药物开发的需求。
2.药物分子筛选：通过计算化学和分子模拟等方法，对药物分子进行筛选和优化。
这些方法可以预测药物分子与靶标之间的相互作用以及分子的理化性质。
3.分子设计和合成：利用药物分子筛选的结果，进行药物分子的设计和合成。
这一步骤需要根据靶标的特点和相应的分子模型，选择合适的结构和化学团。
4.药物评估：对设计和合成的药物分子进行评估和测试，包括药物分子的活性、药代动力学、毒性等。
通过基于结构的药物设计，可以提高药物研发的效率和成功率。
相比传统的药物开发方法，基于结构的药物设计可以更好地了解药物与靶标之间的相互作用，从而更好地预测和优化药物的性质和效果。
这种方法不仅可以加快药物研发的进程，还可以减少药物的副作用和毒性。
然而，基于结构的药物设计也存在一些挑战和限制。
首先，当前对分子结构和相互作用的理解还不够深入和全面，因此预测结果存在不确定性。
其次，药物分子的设计和合成需要大量的实验数据和技术支持，这对药物研发团队的能力和资源有一定的要求。
此外，药物分子的设计和合成过程可能存在一些技术难题，需要不断地进行创新和突破。
综上所述，基于结构的药物设计是一种通过理解和预测药物与靶标之间的相互作用，来指导药物分子的设计和合成的方法。
这种方法可以提高药物研发的效率和成功率，但也面临一些挑战和限制。
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分子力学( molecular mechanics)
基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平 衡结构和能量的方法。 在分子中原子间存在化学键，具有标准的键 长、键角等，分子内还存在非键相互作用。分子 调整自身构象以尽量给出原子位置的最佳排布。 由于计算量小，分子力学可研究包括成千上 万个原子的分子体系，包括有机小分子、生物大 分子。
半经验计算法 （semiempirical methods）
• 采用实验值拟合的经验参数，大大提高计算 速度，计算精度较差。 • 半经验计算法的软件有：MOPAC和 AMPAC等。
量子化学计算的优缺点
√可计算出分子的理化参数、分子结构的电子 分布和易与亲电试剂或亲核试剂反应的部 位。
× 只适用于计算分子量较小分子，计算时间 长
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
键合能的构成:
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。
具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用。
沙可来新
嘧啶苯芥
双-β- 氯乙氨基
阿片类止痛药的药效基团
1.2.2 毒性基团(toxicophore)
在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应 为毒性反应，该基团为毒性基团。 毒性基团往往存在于对病原体（微生物或癌细胞） 的化学治疗药物中，毒性的选择性越好，则药物 越安全。 其他类药物应避免有毒性基团或潜在的毒性基团 （能在体内经转化生成毒性基团）的存在。
双-β- 氯乙氨基
沙可来新
嘧啶苯芥
1.2.4 药物构象
优势构象：在有机化合物分子中，碳-碳单键的自
由旋转，引起结合在碳原子上的原子或基团的相对位置发 生改变，产生若干种不同的空间排布方式，称为该分子的 构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优势构象。[
活性构象：药物为了与受体的结合部位结
合而发生的构象重组，形成能量较高的特定构 象模式，即活性构象。
药效构象：药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
药效构象(pharmacophoric conformation)
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
直接药物设计
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
主要内容
1.1 受体理论和药物-受体相互作用
受体：能识别和结合生物活性物质，并产生 生物效应的结构。 生物活性物质： 内源性活性调节物：维持机体机能的基本 生理机制。 外源性药物：干预机体生理生化作用。
外源性药物 受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质 一样，产生相似的生物作用。 受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结 合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导 致生物作用的抑制。
1.2 药物的结构与生物活性的关系(SAR)
结构性质
分子体积 电荷分布 立体结构
药 物
药效基团 药动基团
毒性基团
1.2.1 药效基团 （pharmacophore或biophore）
指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征。
能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。
取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极性越 大，取向力越大。
诱导力（induction force）：在极性分子—非极性
分子之间，极性分子—极性分子之间，都存在诱导力。
极性分子与非极性分子接近时，极性分子的永久 偶极产生的电场使非极性分子极化产生诱导偶极。永 久偶极与诱导偶极间的吸引力称为诱导力。诱导力同 样存在于极性分子之间，对极性分子来说，诱导力是 附加的取向力。
诱导偶极作用（induced dipole interaction）
极性分子对非极性分子或极性分子诱导产生的偶极。
离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole interaction)
• 药物分子的偶极受到来自生物大分子的离子吸引，而
产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到 重要作用，但是这种离子-偶极的作用比离子产生的静电 作用要弱得多。 • 离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化 合物。
系统搜寻法
系统地搜寻整个构象空间，寻找能量最低 点。在搜寻条件内不会遗漏一个构象。 最基本的系统搜寻法是网格搜寻（grid search），也称树状搜寻（tree search）。
非系统搜寻法
分子动力学法—— 搜寻构象空间，势能的波动对应着分 子构象的变化，当总能量出现最小值时，求得低能构象。 蒙特卡洛方法（Monte Carlo Method）—— 一种统计抽 样方法，在求解的空间中随机采样并计算目标函数，以在 足够多的采样点中找到一个较高质量的最优解作为最终解。 模拟退火法(simulated annealing algorithm) ——先升 温，高温下分子动力学模拟，分子体系有足够的能量，搜 寻全部构象空间。在构象空间中选出一些能量相对极小的 构象，然后逐渐降温，再进行分子动力学模拟，在极小化 后去除能量较高的构象，最后可以得到全局优势构象。
2.4 CADD的基本理论和技术
2.4.1 三维结构的理论计算方法
理论计算方法
量子化学
分子力学
分子动力学
量子化学(quantum chemistry)
1913年Bohr提出：原子中的电子 只能处于包含基态在内的定态上 ，电子在两个定态之间跃迁而改 变它的能量，同时辐射出一定波 长的光，光的波长取决于定态之 间的能量差——量子论
C.相互作用力契合
化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合） 药物-受体相互作用力的类型和性质：
共价键>离子键>氢键>疏水键>离子—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残基的 羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
2.1 计算机辅助药物设计
2.2 计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术
2.3 计算机辅助药物设计的意义
2.4
CADD的基本理论和技术
2.1 计算机辅助药物设计
利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等 功能进行合理药物设计。
特点： 由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系。 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预测 等，均由计算机来完成。 将药物-受体作用可视化。
分子处于系列构象的互变平衡之中。分 子起功能作用时往往伴随着构象的运动。分 子动力学是研究分子构象及其它性质随时间 变化的重要工具。
计算机模拟的 柔性分子低能构象
2.4.2
构象空间搜寻方法
构象空间搜寻方法
系统搜寻法 非系统搜寻法
分子动力学法
蒙特卡洛方法
模拟退火法
体系能量的变化在一个多维的面上运动，这个面称 为势能面(energy surface)
疏水键（hydrophobic bond）：疏水键的本质跟 两个基团的疏水性有关，并非两个集团之间的共价 或非共价作用，就是两个集团的某区域都对水有排 斥作用所以将两个基团连接在一起。
氢键（hydrogen bond）：
氢原子与负电性杂原子共价结合，与另一具有未 共用电子对的杂原子形成一种弱的静电引力。
量子化学可计算出分子的各种参数： 分子结构、 电子结构、系统总能量、各个轨道的分子信息。 计算方法： 从头计算法 半经验计算法
从头计算法 （ab initio methods）
• 以基本物理常数以及元素的原子序数，不借助于任 何经验参数，求解薜定谔方程(Schrōdinger Equation) • 计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大，消 耗计算机时太多 • 从头计算法的软件有Gaussian，SPARTAN等
2.2 计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术
病因和靶点的确认
化合物分析制备
分子模建
计算机辅助
2.3 计算机辅助药物设计的意义
指导有目的地开发新药， 减少盲目性和偶然性。 加快研制新药速度，节省 人力、物力和财力。 为研究者提供理论思维形 象化的表达，直观设计， 理解和解释实验结果。
局限： 只是辅助性工具，仍 需研究者的经验判断和指 导。
1.2.3 药动基团(kinetophore)
药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME） 过程的基团，它本身不具有显著的生物活性，决定着药物 的药动学性质。 药动基团通常是模拟自然界存在的物质，比如氨基酸、磷 酸基、糖基等生物代谢基本物质，经化学键与药效基团结 合，使药物分子具易被转运的性质。它可改变药物在体内 的转运，或使作用定位化。
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
一个对映体完全占据受体结合部位
另一个对映体仅能部分匹配
B. 诱导契合(induced-fit)