胰岛素口服制剂的研究现状_席延卫
口服胰岛素制剂的研究进展
性， 具有 明显 的临床 应用 优势 。但 由于 口服 胰 岛素制 剂 生 物利 用度 较低 ， 血糖 控 制仍 不 稳 定 ， 使 其 临床 应用
受限。本 文 主要从提 高 口服 生物利 用度 ， 改善 血糖控 制 两个 方 面 ， 综述 了提 高 口服胰 岛素 临床 疗 效 的方 法 ，
ｆ ｏ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｄ ｅ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｙ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ａ ｎ ｄ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ，Ｔ ｉ ａ ｉ ｎ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｆ ｏ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｃ ｏ ． ， Ｌ ｔ ｄ ． ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｉ ｆ ｎ ３ ０ ０ １ ９ ３ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ３ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｏ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｅ ｖ ａ ｌ ｕ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｆ ｏ ｏ ｄ ａ ｎ ｄ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ａ ｄ ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ３ ８ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
｜ ｜ Ⅱ 酶岛 京
张 艺卓 ， 张俊伟 ， 尹东 东 ， 王杏林 ， 宋艳 宁
一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 ～ 一 一 一 一 一 一 一 一 ～ 、
胰岛素口服制剂的研究进展
胰岛素口服制剂的研究进展
邹良;肖国民;钱林法;刘岐山
【期刊名称】《东南大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2003(022)003
【摘要】综述国内外口服胰岛素制剂的研究现状及技术发展方向,介绍几种口服剂型,指出目前研究中尚待解决的问题.
【总页数】4页(P203-206)
【作者】邹良;肖国民;钱林法;刘岐山
【作者单位】东南大学化学化工系,江苏南京,210096;东南大学化学化工系,江苏南京,210096;东南大学现代医学实验中心,江苏南京,210009;东南大学现代医学实验中心,江苏南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R944;R977.15
【相关文献】
1.角逐糖尿病市场胰岛素口服制剂开发获重大进展 [J], 许关煜
2.胰岛素口服制剂的研究进展 [J], 李静
3.胰岛素口服制剂的研究现状 [J], 席延卫;王娟;翟光喜
4.胰岛素口服制剂的研究进展 [J], 王思玲;苏德森
5.药物肠吸收机制在胰岛素口服制剂设计中的应用 [J], 李益; 魏振平
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胰岛素口服给药研究进展
食 品 与药 品
Ｆ ｏ ｎ ｒｇ ｏ ｄａｄＤ ｕ
２０ ０７年第 ９ 第 ０Ａ期 卷 ６
３ １
・
综 述 ・
胰 岛素 口服给药研 究进展
王建 磊 一 ，王正 武 ，王 仲妮
（ ． 海 交通 大 学 农 业 与生 物 学 院食 品系 ，上 海 ２ ０ ０ １上 ０ ３ ２；２ 江 南大 学 化学 与材 料 工程 学 院 ， ． 江苏 无锡 ２４ ２ １ １２；３ 山东 师 范大 学 化学 化 工与 材料 科学 学 院 ，山东 济 南 ２ ０ １ ） ． ５ ０ ４
和 蛋 白质 抑制药的聚 乙烯 醇凝胶 微粒 能显著且长时 间
在 非注 射 给药途 径 中， 口服 给 药方 便 而且 患者 地 导致 血糖 下 降 ，其原 因之一 是此 微粒 能 长时 间地 的顺 应性 好。 但是 由于 胃酸 和 胃肠道 酶对 胰 岛素有 滞 留在肠道 下部 。 吴琼 珠等 Ｉ 大 鼠体 内小肠段 回流 １ 用
Ａｂ ｔ ａ ｈ Ｔｈ ｃ ｎ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔ ｒｏ ａ ｄ ｎ ｓｒ ｔ ｎ ｏ ｓ ｌ ｒ ｅ ｉ ｗｅ ｎ ａ ｙ ｅ ． ａ ｔ ｕ ａ ｌ ｅ ｓ ｒ ｃ ｅｒ ｅ ｔ ｖ ｌ ｐ ｎ ｓｆ ｒ ｌ ｍｉ ｉｔａｉ ｆ ｎ ｕ ｉ ａ ｅｒ ｖ ｅ ｄ ａ ｄａ ｌ ｚ ｄ ｐ ｒｉ ｌ ｙｉ ｔ ｅ ｄ ｏ ａ ｏ ｉ ｎ ｎ ｃ ｒ ｎｈ
摘
要 ：对 近 年 国 内外 胰 岛素 口服剂 型 制剂 技 术 ，尤 其 是胰 岛素 纳 米微 粒 、 脂 质体 、微 囊微 球 及 微乳 、复 乳制 剂
的研 究进 展 作 一 综 述 。
关 键 词 ：胰 岛 素 ； 口服 给 药 ；研究 进 展 中图分 类号 ：Ｒ９ ７ １ ７． 文献标 识码 ：Ａ 文章编 号 ：１ ７ － ７ Ｘ（ ０ ７ ０ — ０ — ４ ６ ２９ ９ ２ ０ ）６０ ３ ０ １
胰岛素治疗的回顾及现状
90年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物
现在是5页\一共有70页\编辑于星期日
不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别
GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
加用睡前30R注射后，FBG、PBG均显著 下降
与每日四次注射（诺和灵R三餐前+诺和 灵N睡餐前）比较，FBG相同情况下，日 胰岛素总量及体重无差异
低血糖事件及依从性好于后者，但无统计 学意义
现在是32页\一共有70页\编辑于星期日
2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段 （每天二次胰岛素）
针对应用白天OHA＋睡前胰岛素治疗 血糖控制仍无法达标的患者
◆ 停用先前OHA ◆ 每天二次胰岛素治疗方案
（70/30预混胰岛素）
现在是33页\一共有70页\编辑于星期日
每天二次胰岛素方案
Regular NPH
DEATH
9
0
4
0
P<0.001
RISK
RATIO 3.3
3.0
2.3
—
现在是23页\一共有70页\编辑于星期日
MSII实施原则
初始剂量：0.3 0.6/kg/d 不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占 20% 每3天查一次5点血糖：空腹、餐后+2am 调整幅度：>8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L
PRE-MEAL
POST-MEAL
3AM
70-120mg/dl
<180
>65
（） （10mmol/L）
胰岛素口服制剂的研究现状
: 胰岛素是治疗糖尿病的特效药,但作为多肽分子直接口服会因胃酸及肠道消化酶降解而失活,且不易透过小肠黏膜。
注射是目前临床给药的唯一途径,由于其半衰期短,需长期频繁给药,给患者带来了极大的伤害,因此胰岛素口服制剂成为研究开发的热点。
此文综述了口服胰岛素剂型的研究现状,以期对新的药物制剂研究提供参考。
关键词：胰岛素;糖尿病;脂质体;微球;口服制胰岛素是脊椎动物胰脏细胞分泌的一种多肽激素,是胰岛素依赖型糖尿病人每日必用药物。
由于胰岛素口服易被胃肠道的低pH值和酶破坏,且它的小肠黏膜透过率低,故目前只有注射剂用于临床。
由于胰岛素生物半衰期短,病人需频繁注射用药,给病人带来疼痛和不便;而且长期注射胰岛素还会出现浮肿,超剂量给药会引起低血糖休克等不良反应;因此研制开发非注射给药的胰岛素制剂是近年来国内外研究的热点,而使用方便、顺从性好的口服给药方式,更是受到研究者的广泛关注。
本文就胰岛素口服制剂近年来的研究报道进行了综述.1多种因素的影响:(1)作为多肽链,胰岛素可被胃肠道的消化酶降解失活,胃中的胃蛋白酶,肠道中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和胰岛素降解酶[1]都能导致胰岛素的完全变性。
(2)胰岛素相对分子质量大,较难通过肠道的黏膜屏障。
胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞,小肠上皮微绒毛中存在的各种酶,小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液,构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。
(3)进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影响了胰岛素的吸收利用。
(4)胰岛素本身有构象稳定性问题。
2,人们在胰岛素的新剂型研究方面做了大量的工作,以期促进胰岛素在胃肠道黏膜的吸收。
2.1由于微囊和微球的包封,可避免或减少胃肠道酶对胰岛素的降解作用,有利于药物的口服吸收。
于晓玲等[2]将甲基丙烯酸胰岛素毫微球给糖尿病大鼠口服,血糖在0.5h开始降低,1~3h达高峰,7h内血糖维持在较低水平,而胰岛素水溶液和不含胰岛素的毫微球则无降血糖作用。
口服胰岛素制剂的研究进展
口服胰岛素制剂的研究进展作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：283 更新时间：2001-12-5[关键词]：药健康网讯：随着人类寿命的延长、生活水准的提高，糖尿病发病率有迅速增长的趋势，它是继心血管疾病、癌症之后致残率、致死率最高的第三大疾病．据保守估计，全世界观有糖尿病患者一亿二千万人，而我国就有二千多万人，占世界整个患者群的 1／3，世界卫生组织已将防治这一疾病列为全球保护人类健康的重要问题之一．胰岛素（jnsulin）是脊椎动物胰脏β细胞分泌的一种多肽类激素，具有降血糖作用。
1 955年， Sanger等利用酶和化学相结合的方法成功地阐明了牛胰岛素的全部一级结构，它是由两条肽链（A链含有21个氨基酸残基，B链含有30个氨基酸践基）通过二个二流键连接起来的多肽；另外 A链本身还有一个链内二硫键。
由于胰岛素降血糖的独特疗效，作为降血糖生化药，自1923年开始应用于治疗糖尿病（dia betes）已有75年的历史，迄今为胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）患者的首选药．由于胰岛素为蛋白质多肽类药物，能被胃肠道的蛋白水解酶降解且不被吸收，所以口服无效、因此，从临床使用的剂型看，主要是针剂（iv与im两种）．为了减少病人因频繁注射引起的痛苦与不便，除速效型普通胰岛素针剂外，还开发了中效和长效两种剂型,即便是长效针剂，患者也需要至少每隔36h注射一次，治疗仍不方便．另外，患者长期注射用药还会产生许多不良反应如：胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良及皮下脂肪萎缩等等．鉴于上述情况，研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型，是目前国际、国内医药界共同关注的课题．国内外正在研制的胰岛素新一代产品、新剂型可归纳为以下3类：（1）改变给药途径，使胰岛素作为外源药物进入循环系统．如：鼻腔给药的气雾剂、滴鼻剂、直肠给药的栓剂、将其制成夏盐或以高分子作为载体并加入保护剂和促吸收剂的微囊、微球、脂质体或复乳等口服制剂．（2）胰岛素基因工程（或组织工程）产品，（3）应用胰岛素调节血糖水平的自动控制闭环系统．从长远发展的观点来看，上述3大类胰岛素新产品、新制剂将是今后相当长的时期内，国际胰岛素类药物的发展前沿和趋势所在，就改变胰岛素给药途径而言，口服给药剂型的研究主要集中在以下几方面．1 包肠清衣制剂英国专利介绍将胰岛素吸附在情性的高分子如纤维素及葡聚糖凝胶等颗粒上，包肠衣供口服，呈现的生物有效性约是皮下注射的一半。
胰岛素治疗糖尿病的研究现状
学校题目胰岛素治疗糖尿病的研究现状学院专业年级学号姓名指导教师成级2010年11月27日胰岛素治疗糖尿病的研究现状摘要：胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。
胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素，同时也是治疗糖尿病最基础和最有效的方法。
糖尿病是由于胰岛素绝对或相对分泌不足或靶细胞对胰岛素不敏感导致糖、蛋白质、脂肪和水电解质等代谢紊乱而引起的慢性高血糖为特征内分泌代谢疾病。
本文将糖尿病胰岛素治疗进展综述如下。
关键词:胰岛素；糖尿病；药物治疗1 胰岛素的类型传统的动物和人胰岛素由于自身机构、理化性质的局限，限制了它的应用。
随着胰岛素制备工艺的提高，已从由动物胰腺提取纯化的动物胰岛素逐渐发展到重组D N A技术制备的人胰岛素和多种胰岛素类似物。
1.1 按来源不同分类1.1.1 动物胰岛素从猪和牛的胸腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。
1.1.2 半合成人胰岛素将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。
1.1.3 生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。
1.2 按药效快慢及作用维持时间不同分类1.2.1 短效胰岛素短效胰岛素为可溶性胰岛素，以六聚体形式溶解于中性溶液中，必须解聚成二聚体或单体才能通过毛细血管壁进入血液循环而发挥作用。
其起效时间约0.5h，作用高峰出现在注射后1～3 h，持续时间为5～7 h，主要用于控制餐后高血糖由于药物动力学与正常人进餐后的胰岛素分泌模式不完全相符，造成临床应用上的局限，而新近出现的速效胰岛素类似物能更好地模拟正常人进食后胰岛素分泌的情况，疗效确切，尤其是改善餐后血糖，且低血糖发生率也较低。
胰岛素口服制剂的研究进展
（ 一军 医 大学 南 方 医 院 药 学 部 ， 东 广 州 ５ ０ １ ） 第 广 １ ５ ５
摘 要 ： 述 ｒ近 年来 国 内 外关 于 胰 岛 素 口服 剂 型 的 制 剂 技 术 发 展 和 生物 利 用度 提 高情 况 ， 别对 胰 岛 素 纳 米 微 粒 综 特 徽 乳 、 乳 ， 质 体 以 及 结 肠 定 位 给 药 制 剂 的 进 展 进 行 了分 析 ． 出 目前 研 究 中 尚待 解 决 的 问题 。 复 脂 指 美奠词 ： 岛素 ‘ 尿病 ‘ 胰 糖 口服 制 剂 中圈 分 类 号 Ｒ９ ４ ４ 文献 标 识码 ： Ａ
的 亲 油 介 质 中 ， 非 离 子 型 Ｐ ｌｘ ｍｅ １ ８为 表 面 活 以 ｏｏ ａ ｒ ８
性 剂 ， 界面 聚合制 得 Ｉ 一 经 ＮＳ纳米 囊 ， 均粒径 为 ２７ 平 ９
ｌ 包 裹 率 为 ９ 。分 别 给 大 鼠 口服 １ ． ｑ ｍ． ８ ２ ５和 ５ ０
给药 的研究 ， 如鼻 腔＿ 、 ｌ 直肠 、 Ｊ 口服 、 部 、 内 、 皮 肺 眼 透 吸 收 等途径 。除了最 近美 国研 制开发 的 Ｉ ＮＳ气雾 剂 已上市 （ 品名 Ｎ ｚｉ 商 ａｌ ｎ和 Ｎ ｒｌ ｓ １外 ， ｏ ｏｉ Ｎａ ａ） 其他 剂 ｎ 型都 仅 处于研 制 阶段 ， 主要 困难 是生物 利 用度 低 其 口服 给药 简便 ， 者 顺从 性 好 但 Ｉ 患 ＮＳ作 为 一 种 多 肽激 素 ， 若不 经 过 特殊 包 埋 技术 处 理 而 直接 口 服 给药 ， 生 物 利 用度 只有 ０ １ ２ ， 临 床 使 用 其 ．～ 无 价 值 原 因主要 有三 ： 一 ， 胃液酸性 环 境 和消化 第 在 道 中各 种 蛋 白酶 作 用 下 ，ＮＳ易 降 解 失 活 ； 二 ， Ｉ 第
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注射是目前临床给药的唯一途径,由于其半衰期短,需长期频繁给药,给患者带来了极大的伤害,因此胰岛素口服制剂成为研究开发的热点。
此文综述了口服胰岛素剂型的研究现状,以期对新的药物制剂研究提供参考。
关键词:胰岛素;糖尿病;脂质体;微球;口服制剂 中图分类号:R977.15;R944 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2006)01-0058-03Review of insulin oral preparationsXI Yan -wei ,W ANG Juan ,ZHAI Guang -xi(Sc hool of Pharmacy ,Shandong Unive rsity ,Jinan 250012,China )收稿日期:2005-04-11;修回日期:2005-05-30作者简介:席延卫(1966-),男,山东济南人,实验师,主要从事药物新剂型的教学与研究。
胰岛素是脊椎动物胰脏细胞分泌的一种多肽激素,是胰岛素依赖型糖尿病人每日必用药物。
由于胰岛素口服易被胃肠道的低p H 值和酶破坏,且它的小肠黏膜透过率低,故目前只有注射剂用于临床。
由于胰岛素生物半衰期短,病人需频繁注射用药,给病人带来疼痛和不便;而且长期注射胰岛素还会出现浮肿,超剂量给药会引起低血糖休克等不良反应;因此研制开发非注射给药的胰岛素制剂是近年来国内外研究的热点,而使用方便、顺从性好的口服给药方式,更是受到研究者的广泛关注。
本文就胰岛素口服制剂近年来的研究报道进行了综述。
1 影响胰岛素口服吸收的因素胰岛素的口服吸收受到药物自身和胃肠道多种因素的影响:(1)作为多肽链,胰岛素可被胃肠道的消化酶降解失活,胃中的胃蛋白酶,肠道中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧58中国生化药物杂志Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2006年第27卷第1期肽酶和胰岛素降解酶[1]都能导致胰岛素的完全变性。
(2)胰岛素相对分子质量大,较难通过肠道的黏膜屏障。
胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞,小肠上皮微绒毛中存在的各种酶,小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液,构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。
(3)进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影响了胰岛素的吸收利用。
(4)胰岛素本身有构象稳定性问题。
2 胰岛素口服新剂型的研究为了克服影响胰岛素口服吸收的各种因素,人们在胰岛素的新剂型研究方面做了大量的工作,以期促进胰岛素在胃肠道黏膜的吸收。
2.1 微囊和微球由于微囊和微球的包封,可避免或减少胃肠道酶对胰岛素的降解作用,有利于药物的口服吸收。
于晓玲等[2]将甲基丙烯酸Ⅲ胰岛素毫微球给糖尿病大鼠口服,血糖在0.5h开始降低,1～3h达高峰,7h内血糖维持在较低水平,而胰岛素水溶液和不含胰岛素的毫微球则无降血糖作用。
比较了该胰岛素毫微球给糖尿病模型的大鼠口服和灌肠后的血糖变化,发现口服、灌肠两种给药方式对糖尿病大鼠均有明显的降糖作用,灌肠组降血糖作用起效快,作用强于口服给药,但持续时间较口服给药组短;同时证明结肠对胰岛素毫微球有良好的吸收作用[3]。
Nagappan等[4]制备了磷酸钙-聚乙二醇(PE G)-胰岛素-酪蛋白(CAP)微球,发现有PE G存在时CAP微球的载药量约为60%(w/w),不含PE G时载药量仅为10%(w/w),说明PE G 能够提高微球的载药量。
王正梅等[5]用液中干燥法制备了胰岛素口服丙烯酸树脂缓释微球,利用扫描电镜和紫外光谱考察了内相聚合物浓度和搅拌速度对微球粒径和药物包封率的影响,发现随着搅拌速度的增加和内相聚合物浓度的减小,微球粒径减小,药物包封率有所增加;温度、投药量、分散剂对成球有一定的影响,而分散剂硬脂酸镁的加入能明显地改善微球形状,减少粘连。
王思玲等[6]研究了一种胰岛素微粒口服对四氧嘧啶糖尿病小鼠和狗血糖的作用,发现该微粒可以使外源性胰岛素吸收入血,并且降血糖作用在给药剂量为4.0～35.0u/kg范围内存在量效关系:Y(%)=13.21-1.707X(u/kg),r= 0.9788。
动物实验证明该微粒可以对抗并减缓小鼠外源性葡萄糖摄入引起的血糖增加。
2.2 纳米粒近年来纳米粒的研究已经成为热点,研究者也将胰岛素的纳米粒制剂作为其口服制剂的希望。
多数是在制备了普通纳米粒以后对其进行包裹,这样使得纳米粒到达固定部位后再释放,可有效地提高生物利用度。
潘妍等[7]进行了胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及口服药效学研究。
以1%poloxamer188为乳化剂制备的纳米粒,平均粒径为149.6nm,包封率为42.8%;同时抗体捕捉实验发现纳米粒主要以吸附方式载药。
该纳米粒以10 u/kg的剂量给予糖尿病大鼠,4h后血糖浓度显著降低(P<0.05),10h血糖降至最低,药理相对生物利用度为(10.3±0.8)%。
之后他们将此纳米粒进行包衣,制得了壳聚糖包衣胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒,透射电镜观察发现包衣纳米粒粒度分布均匀,隐约可见层状结构;壳聚糖的包衣改变了粒子表面Zeta电位,提高了包封率,降低了突释;给糖尿病大鼠灌服10u/kg包衣纳米粒,14～16h降血糖水平显著高于未包衣纳米粒(P<0.05),药理相对生物利用度提高到15.4%[8]。
研究者认为壳聚糖包衣聚酯纳米粒可以促进胰岛素胃肠道吸收。
袁弘等[9]分别以海藻酸钠和壳聚糖为载体材料,以氯化钙和多聚磷酸钠为固化剂,制备的海藻酸钠纳米粒和壳聚糖纳米粒对胰岛素的包封率分别达到89.3%和92.1%,平均粒径分别为100和130n m。
陈军等[10]以溶剂-非溶剂法制备了胰岛素聚乳酸纳米粒(INS-PLA-NP),平均粒径为(84.34±14.76)nm,平均包封率为(65.93±3.45)%,平均载药量为(0.62±0.03)u/mg。