伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局(SHIFT)：一项安慰剂对照随机试验

伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局（SHIFT）：一项安慰剂对照随机试验Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomisedplacebo-controlled study背景慢性心力衰竭具有较高的发病率和死亡率。

静息心率高是不良结局的危险因素。

本研究旨在评估窦房结受体选择性抑制剂伊伐布雷定在减慢心率方面的作用对心力衰竭结局的影响。

方法开展一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计研究。

受试者纳入标准如下：有心力衰竭症状、左室射血分数（LVEF）≤35%、窦性心率且心率≥70次/min、在1年内曾因心力衰竭住院、若耐受β受体阻断剂则正在接受包括β受体阻断剂的稳定基础治疗。

受试者经计算机生成的编号随机分配到最高剂量7.5 mg每日两次的伊伐布雷定组或对应的安慰剂组。

治疗分配情况对研究人员和受试者均设盲。

主要终点为由心血管死亡和因心力衰竭加重住院组成的复合终点。

采用意向治疗分析。

本试验为注册研究，编号ISRCTN70429960。

结果6558例受试者被随机分配到不同的治疗组（伊伐布雷定组3268例，安慰剂组3290例）。

伊伐布雷定组和安慰剂组分别有3241例和3264例患者的数据可用于分析。

中位随访时间为22.9个月（IQR 18~28）。

伊伐布雷定组中793例（24%）、安慰剂组中937例（29%）患者发生了主要终点事件（HR 0.82，95%CI 0.75~0.90，P<0.000 1)，主要是因心力衰竭加重住院[安慰剂组672例（21%）vs伊伐布雷定组514例（16%）；HR 0.74，95%CI 0.66~0.83；P<0.000 1]和心力衰竭造成的死亡[151例（5%）vs 113例（3%），HR 0.74，95%CI 0.58~0.94，P=0.014]。

伊伐布雷定组严重不良事件（3388例）少于安慰剂组（3847例，P=0.025）。

伊伐布雷定组中150例（5%）患者出现了有症状的心动过缓，而安慰剂组中为32例（1%）（P<0.000 1）。

伊伐布雷定组和安慰剂组中分别有89例（3%）和17例（1%）视觉不良反应（幻视）（P<0.000 1）。

结论本研究结果表明伊伐布雷定减慢心率的作用在改善心力衰竭临床结局方面有重要效应，并证实心率在心力衰竭病理生理机制中起着重要作用。

基金法国施维雅公司。

引言慢性心力衰竭是一种常见的致残性严重疾病。

在发达国家，患病率约为2%~3%[1]。

尽管在过去的20年中，心力衰竭结局得到明显改善[2-3]，但预后仍较差，因此，开发出新的治疗方法尤为重要。

标准的药物治疗包括β受体阻断剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂[1]。

β受体阻断剂能够降低发病率和死亡率，单独使用RAAS 拮抗剂达不到相似的效应[4]。

这些药物在治疗心力衰竭时还有其他益处，包括改善左室重构和减少猝死[6]。

这些益处可能与其减慢心率的作用有关，至少部分相关[7-8]。

减慢心率在心力衰竭中至关重要，例如可以缓解心肌能量供应不足[9]。

然而，β受体阻断剂除了减慢心率的作用外，对心脏存在一些不良作用，包括对心肌收缩力的影响。

既往的流行病学和观察性研究提示，较高的静息心率是死亡和心血管事件的危险因素[11-12]。

在冠心病和左室功能不全的患者中，与心率＜70次/min以下的患者相比，心率≥70次/min的患者心血管死亡风险增加34%，由于心力衰竭而住院的风险增加53%[12]。

心率也与心力衰竭患者的死亡、心血管死亡和住院风险直接相关[13]，并且心率减慢与临床结局改善相关[14]。

然而，大多数接受β受体阻断剂治疗患者的心率仍较高[15]，这就需要寻找新的治疗方法。

伊伐布雷定是窦房结I f电流的选择特异性抑制剂[16]。

在健康心脏中的研究表明，在治疗浓度下，伊伐布雷定对心脏和血管系统的其他通道不起作用。

与β受体阻断剂不同的是，伊伐布雷定不会改变心肌收缩力和心内传导，即使在心肌收缩功能受损的患者中亦如此[17]。

我们设计了I f电流抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭的试验（SHIFT），以评估指南基础治疗上增加伊伐布雷定对慢性心力衰竭和心肌收缩功能受损患者的心血管结局、症状及生活质量的影响。

方法1研究设计和患者SHIFT是一个在中重度心力衰竭和左室收缩功能不全的患者中进行的、事件驱动型、跨国、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组设计的临床试验。

该研究在37个国家的677个中心进行。

受试者纳入标准：随机化前经过连续两次随访证实休息5 min后12导联心电图（ECG）显示为窦性心率且静息心率≥70次/min、慢性心力衰竭症状稳定4周及以上、12个月内曾因心力衰竭病情恶化而住院、左室射血分数（LVEF）≤35%。

排除先天性心脏病和严重的原发性瓣膜病所导致的心力衰竭。

主要的排除标准：近期（<2个月）发生过心肌梗死、每天≥40%的时间需要心房或心室起搏、心房颤动或扑动、症状性低血压。

其他纳入标准、排除标准及研究设计的具体情况已在既往报道中说明[18]。

患者需要接受至少4周稳定的最佳基础治疗。

纳入和研究过程中不允许使用的药物包括非二氢吡啶类钙通道阻断剂、I类抗心律失常药和细胞色素P450 3A4强抑制剂。

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则并获得所有中心伦理委员会的批准。

所有受试者在随机化前均签署书面知情同意书。

2随机化和盲法经过14 d未应用研究用药物的导入期来确认纳入和排除条件后，患者由电话交互式话音应答系统经计算机产生的编号分配到不同的治疗组。

分配序列由经过验证的内部应用软件在应答者水平确定；在数据库封锁之前，只有研究治疗单元的负责人员知晓分配序列。

这些人员不参与试验的其他部分。

符合条件的患者在接受适当心力衰竭治疗的基础上（特别强调β受体阻断剂的基础治疗），被分配到伊伐布雷定组和安慰剂组。

治疗分配情况对研究人员和患者均设盲。

研究药物（伊伐布雷定或安慰剂）在外观上保持一致。

根据中心和纳入时是否使用β受体阻断剂治疗进行分层。

第一例患者于2006年10月3日被随机分配，最后一例是在2009年6月1日。

研究结束于2010年2月1日至3月31日。

最后一次随访作为所有患者研究的结束。

3步骤研究药物（伊伐布雷定或安慰剂）的起始剂量为 5 mg，每日两次。

经过14 d的滴定期，伊伐布雷定（或安慰剂）的剂量增加到7.5 mg，每日两次，除非静息心率降至60次/min或以下。

如果心率在50~60次/min，剂量保持在5 mg，每日两次。

如果静息心率降至50次/min以下或患者出现心动过缓相关症状，剂量减少至2.5 mg，每日两次。

从第28天开始，每4个月进行一次随访，直至研究结束。

每次随访时，研究者可以保持或调整研究药物的剂量，如果静息心率＞60次/min，则将药物调高至下一个剂量（7.5 mg，每日两次）。

如果静息心率＜50次/min或患者出现心动过缓相关症状，研究者可以将药物调低到临近的低剂量组，如果患者已经在2.5 mg 每日两次剂量组，治疗终止。

研究主要终点为由心血管死亡和因心力衰竭加重住院组成的复合终点。

第一个次要终点为在随机化时至少使用50%目标剂量β受体阻断剂（根据欧洲心脏病协会指南中的定义）的患者中发生的心血管死亡和因心力衰竭加重而造成的住院[19]。

指南中对酒石酸美托洛尔没有统一的剂量规定，我们将目标剂量定为150 mg/d[20]。

其他次要终点为：全因死亡、所有心血管死亡、因心力衰竭加重而造成的住院、所有原因造成的住院、心血管原因造成的住院、心力衰竭造成的死亡及由心血管死亡、因心力衰竭加重而造成的住院和非致死性心肌梗死组成的复合终点。

所有结局均采用基于首次事件发生时间的分析。

根据纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级和患者及医生报告的总体指标评价功能的改变。

在没有明确的非心血管死因时，我们将死亡定义为心血管死亡。

因心力衰竭加重而造成的住院定义为住院时有新的或加重的症状或体征，包括体液潴留的体征或心力衰竭的客观证据及为改善心力衰竭而需要在治疗方法上进行明显的改变。

治疗方法的明显改变定义为开始静脉注射利尿剂或其他药物（强心甙除外）或机械通气及机械支持。

心肌梗死的诊断基于心肌坏死生物标记物的典型升高和缺血症状、ECG改变、冠状动脉介入治疗三者中至少一项。

执行委员会对本研究的设计、临床和科学实施负责。

监查委员会是研究调查人员的代表机构，由各国家研究协调员组成。

研究治疗分配情况对终点确认委员会设盲，终点确认委员会根据方案中的定义评阅并确定所有预先记录好的事件。

独立的数据监督委员会监督研究的安全性并有权通过独立的统计学中心揭盲。

4统计学分析使用SAS软件（9.1版）进行所有分析。

基线特征若为分类变量则采用患者数（%）表示，若为连续性变量则采用x（s）表示。

所有的存活分析根据意向治疗原则进行，采用基于时间-首发事件的分析方法。

采用Cox比例风险模型评估治疗效应、95%CI 和对应的P值，模型中包含表示随机治疗分组的变量并对基线时β受体阻断剂使用情况进行了校正（有或无）。

比例风险假说通过在Cox模型中添加对数（时间）-随机治疗的交互作用来检验。

采用Kaplan-Meier法估计时间-事件曲线。

所有的存活分析均是针对确认终点在所有受试者和至少使用50%目标剂量β受体阻断剂的亚组中进行。

为预防一个主要结局事件而需治疗1年的患者数通过对Kaplan-Meier曲线1年事件发生率的组间差值取倒数得到。

在预先设定好的亚组中使用Cox模型计算治疗效应及相应的95%CI，模型中纳入了治疗效应、β受体阻断剂使用情况和亚组状态。

通过在模型中添加治疗分组-亚组交互作用得到随机治疗分组和亚组状态交互作用的P值。

计算不同治疗组各时点平均心率。

采用χ2检验比较NYHA心功能分级和患者及医生报告的总体评分得到改善患者的比例。

列出各随机治疗组中严重不良事件、特定不良事件和最终导致患者停用治疗药物的不良事件。

采用Fisher精确检验计算P值。

独立的数据监督委员会进行两次期中有效性分析。

根据Peto法将每次期中分析认为伊伐布雷定治疗有效的名义显著性水平设定为0.001。

这种方法不会显著影响最终分析的总体Ⅰ类错误率。

假定安慰剂组中主要复合终点的年均发生率为14%，使用伊伐布雷定治疗将相对风险降低15%，设定显著性水平为0.05，要达到90%的效能需要1600例首发事件。

预期平均随访时间为2.25年，则需要将6500例患者随机分组。

更详细的样本量计算过程参见网络附件。

估计总人群中约有47%在基线时至少使用50%目标剂量β受体阻断剂，假定该亚组中主要复合终点的年均发生率与总人群相同，使用伊伐布雷定治疗将相对风险降低20%，要达到80%的效能则需要633例首发事件。