杂质研究ppt课件
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药物的杂质检查 杂质限度检查 (药物分析课件)
杂质限量的检查
杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几或百万分之几来表示。
例如《中国药典》(2020年版）中规定布洛芬炽灼残渣不得超过0.1%。
杂质的限量检查 药物中杂质的检查，一般也不要求测定其含量，而Байду номын сангаас检查杂质的量是
否超过限量。
杂质限量的检查
对危害人体健康，影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。 砷对人体有毒，其限量规定较严，一般不超过百万分之十。 重金属 (其中以铅为主)易在体内积蓄，引起慢性中毒，并影响药 物的稳定性，允许存在的量也很低。
杂质的控制方法
限量 ip检sLuom查redm法olor
sit amet
定量
Lorem
ip测sum定d法olor
sit amet
杂质限量的检查
只要把杂质的量控制在一定的限度以内，仍 然能够保证用药的安全和有效。
药物中所存在的杂质，在不影响药物疗效和 药物使用安全的前提下，综合考虑药物生产的可 行性与产品的稳定性，是允许药物中含有一定量 的杂质的。
药物中杂质限量的制订除了根据杂质本身的性质外，还要根据 生产所能达到的水平并参考各国药典的惯例。
杂质限量的计算
供试品(S)中所含杂质 的量是通过与一定量杂质标 准溶液进行比较来确定。
杂质的限量检查法
对照法 灵敏度法 比较法 限量检查时，一般不需要测出
杂质的准确含量。
对照法
杂质的限量检查法
取一定量待检杂质的标准溶液与一定量供试品溶液在相同条件下加入 一定的试剂处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否超过 限量。该法的检测结果，只能判定药物所含杂质是否符合限量规定，一般 不能测定杂质的准确含量。
CDE培训课件杂质研究及案例分析课程
定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
药物分析课件六-杂质
100％
＝
杂质标准溶液浓度 C 标准溶液体积 供试品量 S
V
100％
L C •V 100% S
21.2.25
27
示例： 例1.茶苯海明中的氯化物的检查
取 本 品 0.30g 置 200ml 量 瓶 中 ， 加 水 50ml 时 、 氨 试 液 3ml和10%硝酸溶液6ml时，置水浴上加热5min，加硝 酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时 时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀， 放置15min， 滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml， 加水稀释成50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯 化 钠 溶 液 （ 10μgCL/ml ） 1.5ml 制 成 的 对 照 液 比 较 ， 求氯化物的限量。
21.2.25
36
2.方法：Ch.P药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试
品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。
另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液， 置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使 成40m1，摇匀，即得对照浴液。
6
一、药物纯度的概念与要求
• 概念 • 杂质来源 • 杂质危害 • 检查杂质要求与纯度控制 • 药物杂质（或纯度）与新药研究 • 纯度控制
一、药物的纯度要求
1、纯度（Purity）：药物纯净的程 度。
它是判定药品质量优劣的一个重要 指标。对药物纯度的要求是随着生 产工艺的改进、变化以及分离分析 技术的发展而不断提高、完善的。
避免弱酸银盐（碳酸银，磷 酸银），及氧化银沉淀形成 而干扰
药物的杂质检查-全面PPT课件
（一）生产过程中引入
（1）所用原料不纯； （2）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、
副产物等； （3）药物在制成制剂的过程中产生的新杂质； （4）合成工艺中使用的试剂、溶剂等； （5）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。
.
例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得
乙酰化不完全
水杨酸(杂质)
COOH OH
药品 温度、湿度、日光、空气、微生物 聚合、异构化、晶
型转化、潮解、发霉
产生杂质
.
例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下， 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。
CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙 基过氧化物） 药典规定：启封后24小时内使用
.
96：131．在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不
净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成
混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分
解引入的杂质 .
三、药物杂质的分类
杂质定量测定法
.
对照法：取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶 液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条 件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过限量。
样品管
例: 平行试验比较两 比色管的颜色或浊 度，判断杂质含量 是否符合规定。
对照管
.
灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂， 在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测 条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。
毒性杂质：对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加 控制，以保证用药安全。 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。
（1）所用原料不纯； （2）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、
副产物等； （3）药物在制成制剂的过程中产生的新杂质； （4）合成工艺中使用的试剂、溶剂等； （5）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。
.
例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得
乙酰化不完全
水杨酸(杂质)
COOH OH
药品 温度、湿度、日光、空气、微生物 聚合、异构化、晶
型转化、潮解、发霉
产生杂质
.
例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下， 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。
CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙 基过氧化物） 药典规定：启封后24小时内使用
.
96：131．在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不
净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成
混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分
解引入的杂质 .
三、药物杂质的分类
杂质定量测定法
.
对照法：取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶 液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条 件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过限量。
样品管
例: 平行试验比较两 比色管的颜色或浊 度，判断杂质含量 是否符合规定。
对照管
.
灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂， 在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测 条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。
毒性杂质：对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加 控制，以保证用药安全。 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。
杂质研究
12
72
仿制药杂质的研究思路
❖ 特点: 主要是采用桥接的研究思路, 通过质量一致性的确 认，桥接已上市药品的安全有效性结果 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质 水平不超过拟仿产品
❖ 基本考虑 结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品 的信息开展研究工作
❖ 杂质来源—工艺杂质、降解产物等
❖ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包 括反应 物、中间体、副产物、试剂、 催化剂等
❖ 降解产物：由药物降解产生，如水解、 氧化、 开环、聚合等反应产物，与药 物的结构特征密切 相关
❖杂质结构
❖ 几何异构体 ❖ 光学异构体 ❖ 聚合物 ❖ 其他甾体 ❖ 其他氨基酸
合理的杂质限度，保证药品的质量及安全性。
3.1 杂质谱的分析
Impurity Profile （杂质谱 ）: A description of the identified and
unidentified impurities present in a drug substance.
对存在于药品中所有已知杂质和未知杂 质的总的描述。
B 无机杂质的分析方法
对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行之有 效的检测方法。
对于成熟生产工艺的仿制，采用药典收载的方法进行质量 考察及控制。
对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及 电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术
1.不挥发性无机杂质----------炽灼残渣
100
80
60
40
20
0
-20
1
2
3
归一化 80
VWD1 A, 波长=210 nm (ASLB-ZZC\DELZ 2009-12-17 15-06-22\Y-GAN.D)
72
仿制药杂质的研究思路
❖ 特点: 主要是采用桥接的研究思路, 通过质量一致性的确 认，桥接已上市药品的安全有效性结果 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质 水平不超过拟仿产品
❖ 基本考虑 结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品 的信息开展研究工作
❖ 杂质来源—工艺杂质、降解产物等
❖ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包 括反应 物、中间体、副产物、试剂、 催化剂等
❖ 降解产物：由药物降解产生，如水解、 氧化、 开环、聚合等反应产物，与药 物的结构特征密切 相关
❖杂质结构
❖ 几何异构体 ❖ 光学异构体 ❖ 聚合物 ❖ 其他甾体 ❖ 其他氨基酸
合理的杂质限度，保证药品的质量及安全性。
3.1 杂质谱的分析
Impurity Profile （杂质谱 ）: A description of the identified and
unidentified impurities present in a drug substance.
对存在于药品中所有已知杂质和未知杂 质的总的描述。
B 无机杂质的分析方法
对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行之有 效的检测方法。
对于成熟生产工艺的仿制，采用药典收载的方法进行质量 考察及控制。
对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及 电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术
1.不挥发性无机杂质----------炽灼残渣
100
80
60
40
20
0
-20
1
2
3
归一化 80
VWD1 A, 波长=210 nm (ASLB-ZZC\DELZ 2009-12-17 15-06-22\Y-GAN.D)
第八章-药物的杂质检查PPT课件
第四法（又称微孔滤膜法）适用于有色溶液或 含2～5µg重金属杂质的检查。
硫代乙酰胺法
原理 利用硫代乙酰胺在弱酸性溶液 （pH3.5醋酸盐缓冲液）中水解产生硫化 氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑 色的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液 一定量按同法制成的对照液比较，以判 断供试品重金属离子是否超过限量。
第一法（古蔡氏法）
原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢， 与药物中微量砷盐反应生成挥发性的砷化 氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷 斑，与一定量标准砷溶液所产生的砷斑比 较，判断药物中砷盐的含量。
各种试剂的作用
碘化钾和氯化亚锡： （1）将五价砷还原成三价砷； （2）氯化亚锡与碘化钾还可抑制锑比氢的生
3．铁盐检查法
原理 （硫氰酸盐法） 铁盐在盐酸酸性溶液中
与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配 位离子，与一定量标准铁溶液用同法处 理后所呈的颜色进行比较，以判断药物 中铁盐是否超过限量。
条件： 稀盐酸4ml/50ml；铁盐浓度10～50µg/50ml， 相当于标准铁(硫酸铁铵)溶液1～5ml；
条件: 稀盐酸2ml/50ml（溶液pH≈1)；硫酸盐 浓度0.1～0.5mg/50ml，相当于标准硫酸钾溶 液1～5ml。
注意: 黑色背景，从上向下观察。须注意平行 原则。
供试品溶液如需滤过，可用含盐酸的水洗净滤 纸中的硫酸盐后滤过; 供试品溶液有色，可用 与氯化物相同的处理方法排除干扰。
平底玻璃管 5.0ml刻线
条件
装置中D为平底玻璃管（具5.0ml刻度），此不 同于第一法。盐酸酸性；25℃～40℃水浴，45 分钟；白色背景，自上向下观察比色，或测吸 收度。
试剂作用同第一法。 注意：比色时须注意平行原则；
《中国药典》用Ag（DDC）的三乙胺-氯仿溶 液作为吸收液，而不用Ag（DDC）的吡啶溶液。
硫代乙酰胺法
原理 利用硫代乙酰胺在弱酸性溶液 （pH3.5醋酸盐缓冲液）中水解产生硫化 氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑 色的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液 一定量按同法制成的对照液比较，以判 断供试品重金属离子是否超过限量。
第一法（古蔡氏法）
原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢， 与药物中微量砷盐反应生成挥发性的砷化 氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷 斑，与一定量标准砷溶液所产生的砷斑比 较，判断药物中砷盐的含量。
各种试剂的作用
碘化钾和氯化亚锡： （1）将五价砷还原成三价砷； （2）氯化亚锡与碘化钾还可抑制锑比氢的生
3．铁盐检查法
原理 （硫氰酸盐法） 铁盐在盐酸酸性溶液中
与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配 位离子，与一定量标准铁溶液用同法处 理后所呈的颜色进行比较，以判断药物 中铁盐是否超过限量。
条件： 稀盐酸4ml/50ml；铁盐浓度10～50µg/50ml， 相当于标准铁(硫酸铁铵)溶液1～5ml；
条件: 稀盐酸2ml/50ml（溶液pH≈1)；硫酸盐 浓度0.1～0.5mg/50ml，相当于标准硫酸钾溶 液1～5ml。
注意: 黑色背景，从上向下观察。须注意平行 原则。
供试品溶液如需滤过，可用含盐酸的水洗净滤 纸中的硫酸盐后滤过; 供试品溶液有色，可用 与氯化物相同的处理方法排除干扰。
平底玻璃管 5.0ml刻线
条件
装置中D为平底玻璃管（具5.0ml刻度），此不 同于第一法。盐酸酸性；25℃～40℃水浴，45 分钟；白色背景，自上向下观察比色，或测吸 收度。
试剂作用同第一法。 注意：比色时须注意平行原则；
《中国药典》用Ag（DDC）的三乙胺-氯仿溶 液作为吸收液，而不用Ag（DDC）的吡啶溶液。
《高分子杂质的检查》课件
制定更严格的高分子杂质检测标准
随着技术的进步和认识的深入，需要制定更加严格和全面的高分子杂质检测标准，以提高 产品质量和安全性。
建立高分子杂质数据库
通过建立高分子杂质数据库，收集和整理各类高分子杂质的信息，为行业提供参考和指导 。
推动国际合作与交流
加强国际间的合作与交流，共同制定国际标准，促进高分子杂质检查技术的进步和应用。
观察高分子材料是否有杂质、颗粒、 纤维等异物。
检查高分子材料是否有变形、弯曲、 翘曲等现象，以及表面粗糙度是否符 合要求。
物理性能测试
测量高分子材料的尺寸、形状 、重量等物理参数，检查是否 符合标准要求。
测试高分子材料的硬度、韧性 、耐磨性、耐热性等物理性能 指标，评估其质量和使用性能 。
观察高分子材料在加热、冷却 、变形等条件下的表现，判断 其加工性能和热稳定性。
按照规定方法对样品进行处理 ，以便后续分析。
实验操作
按照所选方法进行实验，记录 实验数据和现象。
准备工作
确保实验室环境整洁、仪器设 备正常运行，准备好所需试剂 和材料。
检测方法选择
根据高分子杂质的性质和实验 室条件，选择合适的检测方法 。
结果分析
根据实验数据和现象，对高分 子杂质进行定性和定量分析。
《高分子杂质的检查》ppt课件
contents
目录
• 高分子杂质的基础知识 • 高分子杂质检查的重要性 • 高分子杂质检查的方法 • 高分子杂质检查的实践应用 • 高分子杂质检查的未来发展
01
高分子杂质的基础知识
高分子杂质的定义
01
高分子杂质是指在聚合物生产过 程中，由于聚合、反应、分离、 纯化等操作不完全而残留在聚合 物中的低分子量组分。
随着技术的进步和认识的深入，需要制定更加严格和全面的高分子杂质检测标准，以提高 产品质量和安全性。
建立高分子杂质数据库
通过建立高分子杂质数据库，收集和整理各类高分子杂质的信息，为行业提供参考和指导 。
推动国际合作与交流
加强国际间的合作与交流，共同制定国际标准，促进高分子杂质检查技术的进步和应用。
观察高分子材料是否有杂质、颗粒、 纤维等异物。
检查高分子材料是否有变形、弯曲、 翘曲等现象，以及表面粗糙度是否符 合要求。
物理性能测试
测量高分子材料的尺寸、形状 、重量等物理参数，检查是否 符合标准要求。
测试高分子材料的硬度、韧性 、耐磨性、耐热性等物理性能 指标，评估其质量和使用性能 。
观察高分子材料在加热、冷却 、变形等条件下的表现，判断 其加工性能和热稳定性。
按照规定方法对样品进行处理 ，以便后续分析。
实验操作
按照所选方法进行实验，记录 实验数据和现象。
准备工作
确保实验室环境整洁、仪器设 备正常运行，准备好所需试剂 和材料。
检测方法选择
根据高分子杂质的性质和实验 室条件，选择合适的检测方法 。
结果分析
根据实验数据和现象，对高分 子杂质进行定性和定量分析。
《高分子杂质的检查》ppt课件
contents
目录
• 高分子杂质的基础知识 • 高分子杂质检查的重要性 • 高分子杂质检查的方法 • 高分子杂质检查的实践应用 • 高分子杂质检查的未来发展
01
高分子杂质的基础知识
高分子杂质的定义
01
高分子杂质是指在聚合物生产过 程中，由于聚合、反应、分离、 纯化等操作不完全而残留在聚合 物中的低分子量组分。
药物的杂质检查 特殊杂质检查 (药物分析课件)
01
杂质对照品法
薄层色谱检查方法
02
对照药物法ຫໍສະໝຸດ 03自身稀释对照法薄层色谱检查方法
杂质对照品法 限度法
杂质对照品法适 用于已知待测杂质 且具有该杂质的对 照品。
薄层色谱法
杂质对照品法（限度法）
供试品溶液 杂质对照品溶液 同一块薄层板上点样 展开 斑点定位
供试品溶液色谱图中待检杂质的斑点颜色和大小不得超过杂质 对照溶液色谱中的斑点颜色和大小，以判断供试品中的特殊杂质是 否超过限量。
薄层色谱法
自身稀释对照法
供试品溶液的自身稀释对照法是将供试品溶液按杂 质限量稀释至一定浓度的溶液作为对照溶液。
供试品 溶解供试品溶液 供试品溶液 稀释对照溶液
同一薄层板上点样 展开
斑点定位
薄层色谱法
结果判定
供试品溶液色谱中除主斑点外的其他斑点，与自身稀释对照溶液中 所显主斑点进行比较，以判断供试品溶液中特殊杂质是否超过限量，这 种方法准确度较差，要求供试品与杂质对显色既显相同的颜色，显色灵 敏度也应相同或相近。
特殊杂质检查
特殊杂质检查
特殊杂质检测 方法
薄层色谱法
高效液相色谱 法
紫外-可见分光 光度法
薄层色谱法
色谱法 色谱法能利用药物与杂质在互不相容的两相中的分配系数或其他性质的
差异而被分离，因此这种方法广泛应用在杂质检查中。
薄层色谱法 薄层色谱法的分离效能、灵敏度虽然不如高效液相色谱法，但是和紫
外可见-分光光度法相比较，专属性要强，且不需要特殊设备，检测成本低。
对照药物法
薄层色谱法
1
2
3
1.供试品溶液①：每1ml含有5mg马来酸麦角新碱溶液； 2.供试品溶液②：每毫升中含有0.2毫克马来酸麦角新碱溶液； 3. 马来酸麦角新碱对照品溶液。
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B 制剂中杂质谱分析
1.原料引入的杂质
除降解产物及毒性杂质外，原料药中控制的杂质，制剂中一般不再 控制。
2.制剂制备过程产生的杂质
考察制剂制备前后杂质情况的变化
3.原辅料配伍作用产生的杂质
原料与辅料 复方制剂各组分
4.制剂贮藏条件下降解产物
稳定性考察（加速/长期试验）
实例6 盐酸艾司洛尔注射液
本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在 水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。
常是已知的。
❖ 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般
具有已知毒性。
❖
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
❖ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包
括反应 物、中间体、副产物、试剂、 催化剂等 ❖ 降解产物：由药物降解产生，如水解、 氧化、 开环、聚合等反应产物，与药 物的结构特征密切 相关
❖杂质结构
❖
12
72
仿制药杂质的研究思路
❖ 特点:
主要是采用桥接的研究思路, 通过质量一致性的确 认，桥接已上市药品的安全有效性结果 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质
水平不超过拟仿产品
❖ 基本考虑
结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品 的信息开展研究工作
❖ 几何异构体
❖ 光学异构体 ❖ 聚合物 ❖ 其他甾体 ❖ 其他氨基酸
2.杂质研究的重要性
❖ 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所 要 遵循的一个基本原则； ❖ 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前 提 和基础； ❖ 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容； 杂质研究及控制 --- 是药品质量保证的关键要素之一
10
70
创新药杂质研究的一般过程
❖ 1)原料药合成工艺路线和制剂处方的研究和确定;
❖ 2)根据合成路线分析杂质的类型,初步确定杂质的
结构; ❖ 3)建立分析方法,进行系统,规范的方法学验证; ❖ 4)确定毒理学研究用样品的批次,进行毒理学研究; ❖ 5)根据早期研究的结果确定初步的限度; ❖ 6)确定临床研究用样品的批次,进行临床研究;
质
3) 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效， 但影响药物的科学管理的物质
❖ 杂质分类—有机杂质、无机杂质、残留溶剂
❖
有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已 知的或未知的。 。 化学结构与活性成分的分子式类似或具渊 源关系，通常称为有关物质。
❖ 无机杂质—原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通
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7)临床研究期间,进一步优化工艺,减少杂质的量; 积累多批大规模样品的试验数据;对于高于鉴定限 度的杂质进行结构确证;专注可能因杂质引发的不 良反应; ❖ 8)综合药学,药理毒理和临床研究的结果制订合理 的杂质限度;完善质量标准; ❖ 9)上市后,如需要进行工艺变更,需对因工艺变更产 生的新杂质进行毒理学研究的桥接试验.
三.杂质研究的基本思路
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创新药杂质研究的思路
药学研究
---杂质的预测, 鉴定 --- 分析方法的建立 --- 数据的积累
安全性研究
---对毒理学和临床用样品中杂质毒性的评估,为最终产品中杂 质限度的确定提供安全性依据
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❖ 特点:
探索---完善---求证---提高 阶段 性、多个循环、螺旋式上升 由 粗放到精细的过程
（2） 反应过程中产生的副产物
实例3 奥沙利铂合成过程中产生的杂质
（3） 降解产物
分析药物中的不稳定基团和活泼基团, 初步推测药物的降解途径和降解 产物。 a.不稳定结构: 酯键(包括内酯) 酰胺键(包括内酰胺) 季铵键 b.活泼基团: 酚羟基 噻吩基 吡啶基 醛基
实例4 依那普利降解产物
依那普利的结构中含有羧酸乙酯基，该基团易发生水解 反应，生成羧基，即产生依那普利拉。 依那普利的结构中含有羧基，同时还含有氨基，它们易 发生酰化反应生成内酰胺结构，即产生依那普利二酮哌嗪。
2 0 0
1 5 0
1 0 0
杂质A
4.171
5 0
0 0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 m in
（1）分析起始原料引入的杂质 实例1： 氟尿嘧啶系氟胞嘧啶合成的起始原料或中间体
O HN O N H F HN Cl F N H N NH2 F N N NH2 F N H
POCl3
Cl
NH4OH
Cl
HCl
O
中国药典（2010）采用HPLC法对氟尿嘧啶 进行控制
实例2 奥沙利铂 CH3 H 3C N H OH O OCH 3
实例7 乳糖
乳糖的结构中含有半缩醛羟基，它可以转化成醛式，这 一结构特征可与含有伯胺类结构的化合物如苯胺类、氨基酸等 发生缩和反应，生成腙与糖脎等衍生物，可见，乳糖与含有伯 胺类结构的药物存在着配伍禁忌。对于缺乏相关研究资料的情 况，可以考虑进行主药与辅料/包材之间的相容性试验，例如， 口服固体制剂，可以将主药和辅料按一定比例混合后，进行影 响因素试验。
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四 杂质研究的主要内容
原则：结合在研产品具体的工艺以及产品 的特点开展研究。
1.杂质谱分析 结合生产工艺及产品特点分析产品中可能产 生的杂质，对产品中杂质的来源及结构情况有 较为全面的了解 2.建立合适的分析方法 在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合 适的分析方法，并对方法进行验证。 3.制定合理的限度 综合药学、药理毒理及临床研究结果确定 合理的杂质限度，保证药品的质量及安全性。
杂质研究
一.概
述
1. 杂质定义、分类及来源 2. 杂质研究的重要性 3. 目前杂质研究存在的主要问题
1. 杂质定义、分类及来源
❖ 杂质定义—任何影响药物纯度的物质
ICH---药物中存在的，化学结构与该药物不一 致的任何成分
1) 有毒副作用的物质 2) 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物
3.1
杂质谱的分析
Impurity Profile （杂质谱 ）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂 质的总的描述。
A 原料杂质谱分析