清洁验证合格限度计算
清洁验证淋洗水残留限度公式
清洁验证淋洗水残留限度公式在清洁验证中，淋洗水残留限度公式是一个重要的指标，用于确定在清洁过程中是否存在残留的淋洗水，并评估其数量是否符合规定的限度。
淋洗水是在清洁生产过程中使用的一种溶液，用来清洁和去除工艺设备和工作表面上的污垢、油脂、细菌等。
然而，假如这些淋洗水在清洁后仍然残留在设备表面上，可能对产品质量和生产过程的效率产生负面影响。
为了解决这个问题，制定了清洁验证淋洗水残留限度公式，用于判断淋洗水的残留是否在允许的范围内。
这个公式通常基于残留物质的最大容忍量和最终产品的使用要求来确定。
具体而言，清洁验证淋洗水残留限度公式可以根据以下步骤计算：1. 确定最大容忍量（MRC）：MRC是指在清洁过程中允许残留在设备表面上的淋洗水的最大数量。
这个值通常取决于产品的特性和使用要求，可以通过相关标准和指南来确定。
2. 收集样品：在清洁后，从设备表面上收集淋洗水的样品。
这可以通过采用适当的试剂和工具，如棉签、洗涤剂溶液等来实现。
3. 测定淋洗水残留量：将收集到的样品送往实验室进行分析。
使用适当的分析方法，例如高效液相色谱法（HPLC）或质谱法，来测定淋洗水中特定物质的含量。
4. 计算残留水量：使用以下公式计算淋洗水残留量：淋洗水残留量 = （测定结果 / 设备表面积） x 100%5. 比较结果与MRC：将计算得到的淋洗水残留量与最大容忍量进行比较。
如果计算得到的残留量小于或等于MRC，则判定清洁过程合格。
如果计算得到的残留量大于MRC，则需要重新评估清洁过程或采取其他措施来降低淋洗水的残留量。
通过清洁验证淋洗水残留限度公式，生产企业可以确保清洁过程的有效性和产品质量的稳定性。
这有助于提高产品安全性和合规性，并保护消费者的权益。
因此，清洁验证淋洗水残留限度公式在生产过程中具有重要的作用，需要被严格遵守和执行。
设备清洁方法验证标准操作规程
文件制修订记录一、目的通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
二、适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。
三、责任者：生产车间、质量保证部四、管理程序：清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。
清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。
1、清洁验证的步骤1.1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。
1.2选择参照产品。
在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。
相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。
1.3选择设备最难清洗部位和取样点。
凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。
取样点应包括各类最难清洗部位。
1.4选择最不利清洗条件的参数A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）其中：NOEL—活性成分的无显著影响值；LAD—每60kg体重最小有效剂量；40(即4×10)—总体安全系数；B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日)C—一组产品中最小批量(mg或m1)D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)；E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积)(cm2)F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)；G—冲洗溶剂的体积(m1)。
1.5化学验证及可接受标准限度。
清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。
目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：(1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001的日剂量的污染；(2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。
清洁验证标准和可接受限度
清洁验证标准和可接受限度嘿，朋友们！今天咱来聊聊清洁验证标准和可接受限度这个重要的事儿。
你想想看啊，清洁就好比给咱的家做大扫除。
要是打扫得不干净，那灰尘啦、垃圾啦就会到处都是，让人住着不舒服。
这清洁验证标准呢，就像是给大扫除定个规矩，得打扫到啥程度才算合格。
比如说，在一个工厂里生产药品，要是设备没清洁干净，残留了上一批的药物成分，那下一批生产出来的药不就可能出问题啦？这可不行！所以得有严格的标准来把关。
那可接受限度又是啥呢？这就好比你打扫房间，总不能要求一丁点儿灰尘都没有吧？那也太苛刻啦！得有个合理的范围，在这个范围内就算是合格的。
就像你去饭店吃饭，总不能要求人家厨房跟实验室一样干净得一尘不染吧？但也不能到处脏兮兮的呀！这中间就得有个度。
清洁验证标准得考虑好多方面呢！不同的产品、不同的设备，要求能一样吗？肯定不能呀！就像你打扫厨房和卧室，重点肯定不一样嘛。
而且啊，这标准还得根据实际情况不断调整。
要是发现老是有问题，那是不是得重新审视一下标准，看看是不是得提高要求啦？再说说可接受限度，这可不是随便定的。
得综合考虑各种因素，既要保证产品质量，又不能太不切实际，让人没法做到。
这就好比你跑马拉松，总不能要求每个人都像专业运动员一样跑那么快吧？得根据大多数人的能力来定个合理的目标。
咱平时生活中也一样，你洗个碗，也得有个差不多干净的标准吧，总不能还带着饭粒就说洗好了。
清洁验证标准和可接受限度就是为了确保一切都在可控范围内，让我们放心使用产品，不用担心有啥问题。
要是没有这些标准和限度，那不乱套啦？产品质量没法保证，我们的健康也可能受到威胁呀！所以说啊，这可真是太重要啦！大家可得重视起来，别不当回事儿。
只有严格按照标准和限度来做，才能生产出高质量的产品，让我们用得安心，吃得放心！这就是我想说的，大家觉得有没有道理呢？。
清洁验证之限度计算方法分析
清洁验证之限度计算方法分析目前最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种：1基于最低日治疗剂量的千分之一标准计算公式如下：R：单位面积残留MTDD：最低日治疗剂量SBS：下一产品最小批量SF：安全因子TDDnext：下一产品最大日服用量S：共用接触面积该计算方法通常适用于制剂产品。
对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。
该公式中有个计算陷阱，须格外注意。
分子中的MTDD指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API）的量。
分母中TDD指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。
（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的限度标准。
）2基于浓度的10ppm标准计算公式如下：R：单位面积残留限度SBS：下批产品最小批量SF：安全因子S：共用接触面积该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。
3基于毒理的限度标准MACO：最大允许残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受量PDE ：每日允许暴露量SBSnext：下一产品最小批量TDDnext：下一产品的最大日服用量NOAEL：无可见有害影响水平Weight adjustment：体重调节F1~F5：安全因子（安全因子F1到F5具体如何选择，也可以参考ICH Q3C的相关内容，限于篇幅，本文中不再做重复介绍。
）基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》，并结合APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》的部分内容可以得到上述公式。
该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。
目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。
检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。
清洁残留限度原理和计算公式解析
清洁残留限度原理和计算公式解析清洁验证在制药生产过程中起着重要作用， 其是防止药品污染和交叉污染的重要控制措施， 目的是确保共线生产产品之间不会产生交叉污染， 影响产品正常药理学作用。
01残留的举例要讲述药物残留，我想先以一个例子作为代入：芝麻炒饭我们都做过炒饭，假设炒饭需要加芝麻，我们把黑芝麻粒看作是炒锅的残留物，当我们加入米饭进行翻炒时，我们假设炒饭结束后，黑芝麻粒在炒饭操作的过程中被均匀分散到炒饭中。
这时我们需要将炒饭等量分给几份给顾客，但是这几个顾客都不太喜欢炒饭中有太多的芝麻，比如一碗米饭（假设是200g)不能有超过2g的芝麻粒，那么在下一次炒饭时，我们就需要根据顾客的数量以及米饭的数量，确定我一开始应该放多少g的芝麻才不会引起顾客的不适。
药物的残留限度也和以上举的例子是一样的道理，只是芝麻粒转变成了药物残留，炒锅转变成了生产设备，米饭转变成了拟生产的产品，顾客转变成了用药对象。
02药物残留原理和意义要想了解药物残留限度的计算公式，我们先了解药物在生产过程中残留的方式，以及其所产生的实际意义，可以帮助我们更好的理解计算公式和应用。
对于清洁验证中的残留限度，一般主要针对的是共用设备的直接接触设备内表面的活性药物残留。
1、A生产后残留于设备内表面所表达的是上一生产产品(A产品）生产结束后的活性药物残留，默认均匀的分布（考虑到清洁验证最差条件，实际以最难清洁部位，最大残留量的位置计）千生产过程中物料所接触的设备内表面。
2、A的所有残留全部被带入B中然后在下—产品(B产品）生产时，物料在接触与A产品共用的设备内表面，将A产品的API残留全部（实际可能不全部带入，但清洁验证按最差情况考虑）带入B产品的物料（按1批计）中，此时也是默认均匀的分散在B产品的物料中。
3、被带入B中的残留均匀分散通过生产成型均匀分布在每一个单位剂量的B产品中。
4、患者服用B时吸入A患者在服用B产品时，会将残留千B产品的A产品活性药物也同步吸收，如果A的活性残留量较大，B 产品的单位剂量中所残留的A产品活性残留也就越高。
清洁验证方案
一引言1 概述贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有具体、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程涉及：氯化反映罐、酯化反映罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。
同时，对洁净区的清洁进行验证，确认洁净厂房的清洁效果。
本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。
2 目的通过对反映罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测，证明已经制定的设备清洁规程切实可行，可以达成保证药品质量的目的，文献资料符合GMP的管理规定，并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。
3验证类别本次验证为同步验证。
二参考资料本文献参考了以下标准和指南：1.中华人民共和国药典（2023版）2.GMP（2023年修订版）3.药品GMP指南4.药品生产验证指南（2023版）三验证准备1 验证人员及职责1.1 各部门的验证职责质量负责人：批准验证方案、验证报告。
生产负责人：审核验证方案、验证报告。
生产运营部职责：审核验证方案、验证报告。
提供公用系统保证。
提供设备维修保证。
针对不一致项界定解决办法。
负责测量仪器的校验，并提供校验证书。
生产车间职责：起草、审核验证方案、验证报告。
组织实行验证方案。
收集相关数据，编写相关的验证报告。
对参与验证的人员完毕必需的的培训。
指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。
拟定最终的SOP。
质量管理部职责：负责审核验证方案。
负责监督严格按照验证方案及所依据文献规定方法和标准实行验证。
负责对验证过程中户县的偏差和变更评价和解决。
维护所有受控的文献符合法规。
负责制定相关的质量标准、检查规程和取样程序。
负责相关的取样及校验，并依据检查结果出具检查报告单。
审核验证结果、最终验证报告保证所有验收标准均得到满足。
清洁验证最全计算公式截止到2020年
ISPE 指南RISK-mapp (第1版2010年） ADE （mg/天）=NOAEL (mg/kg/天)×BW （kg ）UFc (综合不确定因子)×MF （修正因子）×pk （药代动力学调节因子）EMA 指南（2014年）PDE （mg/天）=NOAEL (mg/kg/天)×BW （kg ）F1（物种间推断因子）×F2（个体间差异因子）×F3（短期重复剂量毒性研究的因子）×F4（毒性如致癌致畸致毒情况下可能试用的因子）×F5（未建立无效水平应用的可变因子）ISPE 指南RISK-mapp (第2版2017年）PDE 或ADE （mg/天）=POD (mg/kg/天)×BW （kg ）AFc (综合调整因子)×MF （修正因子）×pk （药代动力学调节因子）ASTM 组织E3219部HBEL 推导（2020年） ADE （mg/天）=POD (mg/kg/天)×BW （kg ）Ft (综合调整因子)×PK-AF （累积因子）×α（接触途径的生物利用度）说明：POD 为人某途径给药最低剂量，且为成人则BW 不纳入。
◆ PK-AF 计算◆ A:适用于研究的给药时间表是间歇性的，或者研究的时间太短而无法达到稳态浓度，如果临床文档中未提供1、PK-AF=11-e-0.693/t 1/2*t ：(e 自然对数，t 给药时间间隔；t 1/2为药物消除半衰期;药代动力学房室模型评估)2、PK-AF=1.44*t 1/2t3、凯尔方程假设一阶动力学，并提供一个修正因子来反映人类的代谢率，生物蓄积和正常的排泄机制4、还可以通过使用规定的剂量间隔(以天为单位)每日平均剂量来计算PK-AF 。
例如，如果每周一次给药，则PK-AF 为7 B 、 如果PoD 给药间隔达到稳态浓度，则通常不需要PK-AF ◆ α（PK-ABS ）计算1、α=FHBEL /FPoDFPoD =研究中使用的给药途径的生物利用度分数（如口服0.2FHBEL =建立HBEL 的给药方式的生物利用度分数.（如IV 静脉为1.0），则α为5 2、如果已知人类口服生物利用度，则可以使用生物利用度范围的平均值。
清洁验证残留物计算公式(一)
清洁验证残留物计算公式(一)清洁验证残留物1. 简介清洁验证残留物是指在清洁过程完成后，可能残留在物体表面的污染物或化学物质。
为了确保清洁工作的有效性，需要对残留物进行验证。
本文将介绍清洁验证残留物的计算公式，并提供示例说明。
2. 计算公式残留物检测值（RWV）残留物检测值（Residue Detection Value，RDV）是一种测量残留物含量的指标。
它通常使用以下计算公式进行计算：RWV = (残留物质重量 / 清洁表面积) * 100其中，残留物质重量是指在清洁过程中收集的残留物质的重量，清洁表面积是指被清洁的表面的面积。
有效清洁度（CE）有效清洁度（Cleaning Effectiveness，CE）是指清洁过程的效果。
它可以使用以下计算公式进行评估：CE = (1 - (RWV后 - RWV前) / RWV前) * 100其中，RWV前是清洁前的残留物检测值，RWV后是清洁后的残留物检测值。
CE的值越高，表示清洁效果越好。
3. 示例说明以清洁工作中的一个常见案例为例，说明如何应用上述计算公式。
假设清洁前的残留物检测值RWV前为40，清洁后的残留物检测值RWV后为10。
根据计算公式，可以计算得到有效清洁度CE的值：CE = (1 - (10 - 40) / 40) * 100 = 75%根据计算结果可知，该清洁过程的有效清洁度为75%，说明清洁效果较好。
4. 结论清洁验证残留物的计算公式可以帮助评估清洁过程的有效性。
通过测量残留物检测值和计算有效清洁度，可以确保清洁工作的质量。
在实际应用中，可以根据特定情况进行公式的调整和优化，以适应不同的清洁需求。
注意：上述公式和示例仅供参考，对于具体情况仍需根据实际情况进行调整和确认。
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复方氨基酸注射液生产
清洁验证残留限度推算
以10 ppm为标准计算单位面积的残留量。
假设残留物均匀分布在设备内表面。
计算过程
10 ppm =10 μg/ml ≅ 10 mg/kg
某产品日常生产最小批量：2500L ≅ 2500kg 每批产品生产接触总面积S= 20m2，(配制系统 19 m2和灌封机1 m2)
每批总残留量（产品中所有氨基酸组分残留到下批产品中的总量）：
=10 mg/kg x 2500 kg
=25000 mg
单位面积残留量限度:
=25000 mg/20m2
=1250 mg/m2
=12.5 mg/100cm2
取安全因子F=10，
最后的残留限度=1.25 mg/100cm2
氯雷他定片剂生产
清洁验证残留限度推算
以最低日治疗剂量的1/1000为标准计算单位面积的残留量。
假设残留物均匀分布在设备内表面。
最小批量：10kg
最低日治疗剂量（MTDD)
=每天最少给药片数x含量/片（mg)
=1片x10mg/片=10mg
每天最大服用量 (LDSD)
=每天最多给药片数x重量/片（mg)
=1片x87mg/片=87mg
相关设备内表面积
9制粒机：8000cm2
9烘干机：50000cm2
9整粒机：1000cm2
9V形终混机：10000cm2
9压片机：1000cm2
设备总表面积：70000cm2
计算过程
产品残留允许的最低限度
= MTDD (mg) x 1/1000 x 1/LDSD(mg) = 10x10-3(mg)/87(mg)
换算成每公斤B产品中A产品残留量=10x10-3x106(mg)/87(kg)
=104(mg)/87(kg)
下批最小批量为10(kg)，
则活性物质总残留量
=104(mg)/87(kg)*10(kg)
=105/87(mg)
因生产设备总面积为70000(cm2)，则单位面积残留限度
L =105/87(mg)/70000(cm2)
=1.64mg/100cm2。