毒理学基础、发展史和趋势
药物毒理学的基本原理和技术
药物治疗中不良反应监测与处理
不良反应识别与报告
教育患者识别并及时报告可疑不良反应，建立有效的 不良反应监测体系。
风险评估与预警
对已知不良反应进行风险评估，制定预警措施和应急 预案。
处理措施与持续改进
对发生的不良反应采取适当处理措施，分析原因并持 续改进治疗方案。
06
药物毒理学挑战与未 来发展趋势
特殊毒性试验（致癌、致突变等）
01
致癌试验
通过长期给予动物药物，观察药物是否诱发肿瘤的生长。包括致癌性试
验和促癌性试验。
02
致突变试验
检测药物是否引起基因突变或染色体畸变，通常采用微生物、哺乳动物
细胞或低等动物为试验对象。包括基因突变试验和染色体畸变试验。
03
生殖毒性试验
观察药物对生殖系统的影响，包括对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺
乳等方面的影响。包括一般生殖毒性试验、致畸试验和围产期毒性试验
。
04
药物毒理学在药品研 发中应用
新药发现阶段安全性评价策略
早期毒性筛选
利用高通量筛选技术对大量化合物进行初步毒性评估，以快速排 除潜在毒性化合物。
靶标安全性评估
对药物作用靶标进行安全性评估，预测药物可能对机体产生的不 良反应。
类药性预测
慢性毒性试验方法及评价标准
慢性毒性试验方法
模拟人类长期使用药物的情况，在动物模型上长期给予较低剂量的药物，观察药物对动物的慢性毒性作用。包括 亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。
评价标准
慢性毒性试验的评价标准主要包括生存率、生长情况、血液学指标、生物化学指标、组织病理学检查等。通过这 些指标的综合分析，可以对药物的慢性毒性进行分级和评价。
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毒理学历史与发展展望
毒理学历史与发展展望（一）毒理学的起源与发展毒理学可以说是一门既古老而又年轻的学科。
说其古老是由于它的起源非常久远，在古代中国及古埃及、古希腊、古罗马和印度等国古代医药文献中都有对毒物和中毒的文献记载，毒物“toxic”一词就源于希腊文字“toxikon”。
说其年轻是由于毒理学（toxicology）作为一门学科发展才开始于20世纪初，属于新兴边缘学科。
毒理学的发展历程可简要概括如下。
公元前2735年，中国神农氏的“本草”中已记载了365种药用植物和265种毒药物以及一些毒物的相应解毒剂。
神农尝百草，一日而遇七十毒公元前2650年，中国的《皇帝内经》被认为是大多数中医药着作的基础，有很多毒物及解毒的记载。
公元前1553-1500年，古埃及人的有关毒物与解毒的着作中记载了700多种毒物和药物。
公元前580-498年，Pathagoras研究了金属对机体的毒性效应，提出了中毒的因果关系，对早期毒理学作出了重要贡献。
公元前370-286年，Theophrastus所着的《理论植物学》和《植物学史》被视为是重要的医用植物学和毒理学教材。
公元前120-63年，Mithridates是系统研究毒物对人体作用的第一人，被认为是临床毒理学的创始人。
公元前40-90年，Dioscorides首先发现和研究了汞的毒性，并对毒物进行了分类，对毒理学作出了重要贡献。
公元1135-1204年，Mainodides的《毒物及解毒剂》是当时重要的毒理学着作。
公元1250-1316年，Petrus所着的“关于中毒”的书介绍了已知毒物的中毒与治疗方法，这本书在当时广为流传，在毒理学史上产生了重要影响。
公元1493-1541年，Paracelsus是中世纪文艺复兴时期医学史和毒理学史上的一个重要人物，他指出：所有物质都是毒物，没有绝对的非毒物，剂量决定一种物质是不是毒物（the dose makes the poison），他还确立了剂量-反应关系这一重要的毒理学概念，被认为是毒理学发展史上的重要里程碑。
《毒理学基础》讲义
一 从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收 （二）毒物进入体循环前的清除
二 从血液循环进入靶部位 （一）促进毒物分布到靶部位的机制 1 毛细血管内皮的多孔性 2 专一化的膜转运 3 细胞器内的积蓄 4 可逆性细《胞毒理内学基结础》合讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
1 终毒物：指直接与内源靶分子反应或引起 机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功 能紊乱并表现毒物毒性的物质。
2 终毒物的分类（4类）
亲电子剂 自由基 亲核物 活性氧化还原反应物
《毒理学基础》讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
三 增毒与解毒 （二） 解毒作用 1 解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程 2 分类
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
▪ 二、免疫应答过程及其病理反应 ▪ 1.免疫应答3阶段：
a 启动阶段 b诱导阶段 c效应阶段 ▪ 2.免疫应答的病理反应： a超敏反应 b自身免疫反应
《毒理学基础》讲义
第二节 免疫毒性作用及其机制
▪ 免疫毒性作用的试验方法与评价
▪ 对血小板功能的影响 ▪ 对凝血功能的影响
a凝血蛋白合成减少 b凝血因子清除增加 c弥漫性血管内凝血
《毒理学基础》讲义
第五节 血液毒理学研究方法
▪ 动物模型与血液检测 ▪ 体外骨髓实验及应用
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
第一节 免疫生物学基础概述
▪ 一、免疫系统的组成及其功能 1.组成： a 免疫器官及组织 :中枢及周围 b免疫细胞 c 免疫分子 2.功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视
▪ 检测方案 ▪ 检测方法 ▪ 评价
《毒理学基础》讲义
1-3-药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
毒理学发展趋势及有关进展
我国毒理学的将来
毒理学与人民的日常生活、环境保护、经济的持续发 展和人们的健康密切相关。毒理学在揭示外源化学物对人 类和环境生态的潜在危害, 从而在预防和控制这类危害中 起着重要作用, 它必将得到更迅速的发展。毒理学首先应 更紧密地为经济建设服务。因此, 对化学物和健康相关产 品的毒性鉴定或它们的健康安全评价, 仍将是毒理学的重 要工作内容。毒理学工作者在药物、农药、食品、饲料、 添加剂、日用化学品、业化学品等开发研究中, 根据定量 构- 效关系的知识结合体外毒性测试, 可以提供更有效、 更安全、低残留的化学结构, 及早介入外源化学物对生物 体危害的预防控制。
我国食品毒理学的发展
人类最早对毒理学的认识,主要是一些动植物中的天然 毒素以及有毒的矿物质,如蛇毒、毒芹、乌头属植物、铅和 砷等, 对自然界中存在的有毒物质的认识可以追溯至5 000 年前, 当神农尝百草时就已开始区分食物、药物与毒物。公 元前以长生为目的炼丹术, 对有毒物质就有描述。明朝时代 《天公开物》一书中不仅描述了有毒物质, 而且提出了一些 预防生产过程中的中毒防护措施。明代《本草纲目》可视为 世界上第一部药物学与毒理学的专著。 但我国毒理学一直停滞不前, 解放后50 年代现代毒理 学。早期的代表性工作是60 年代初开始从事农药残留量标 准及水果保鲜的工作。70 年代末, 80 年代初举办了两届食 品毒理学习班, 为各省、市防疫部门和高等院校培养了一大 批食品毒理学工作者, 在短时间内形成了一支庞大的食品毒 理学队伍, 为我国食品毒理学的发展与研究打下了良好的基 础。在此期间我国对农药残留量进行了一系列的毒理安全性 试验, 为制定农药标准提供了重要依据。
我国食品毒理学的进展
食品毒理学经历了由宏观到微观、整体细胞到分子、从分析 到综合、又至整体和群体、试验到理论、理论到实践的发展过程。 当今的食品毒理学是诸多学科的交叉,涉及广泛的学科领域,且相 互渗透。所以,当今食品毒理学的发展已与生命科学(如生物化学、 生物物理学、遗传学和分子生物学)的发展紧密相连。生命科学 领域中新的理论和研究手段日益渗透到食品毒理学科,故而外源 化学物中毒与危害的机理研究已进入分子水平。 外源化学物与酶、受体等的结合还可能导致生命细胞信息传 递的改变,这对解释化学物的作用机理以及化学物危害是极为重 要的。一些新发展的技术如基因重组、克隆技术、核酸杂交技术、 PCR 技术、DNA 测序技术和一系列突变检测技术,近年来发展的 荧光原位杂交技术、流式细胞技术、单细胞凝胶电泳、以及转基 因动物等广泛用于环境致癌物引起的DNA 损伤、基因突变、加合 物的形成、与抑癌基因的检测等已广泛应用于我国的各项食品毒 理学研究。 此外, 食品毒理学工作者对类黄酮、番茄红素、共轭亚油酸、 核酸等物质也进行了深入的研究。目前正围绕国际毒理学研究热 点,进行研究和探索,如二英类物质,杂环胺、氯丙醇,转基因食品 的安全性等问题。
药物毒理学发展展望
药物毒理学发展展望引言药物毒理学是研究药物对生物体产生的有害效应的科学，它在药物研发、安全性评价和临床应用中起着重要的作用。
随着科学技术的不断进步和对健康安全的要求日益提高，药物毒理学也在不断发展。
本文将探讨药物毒理学的发展现状以及未来的展望。
1. 药物毒理学的基本概念药物毒理学是研究药物对生物体产生有害效应的科学。
它主要涉及以下几个方面：- 药物吸收、分布、代谢和排泄过程中可能引起的有害反应； - 药物与靶标分子结合而引起的不良效应； - 药物与细胞信号通路相互作用导致细胞功能异常； - 药物与遗传因素相互作用导致个体差异。
2. 药物毒理学发展历程2.1 早期阶段早期阶段，药物毒理学主要依靠动物实验和临床观察来评估药物的安全性。
这种方法存在着一定的局限性，如动物模型与人类的差异、实验条件的复杂性等。
2.2 现代药物毒理学随着分子生物学、基因组学和生物信息学等新技术的发展，现代药物毒理学得到了快速发展。
研究者可以通过分析药物与细胞、基因和蛋白质等之间的相互作用，更准确地评估药物的毒理风险。
2.3 新技术在药物毒理学中的应用•基因组学：通过对基因表达谱进行分析，可以揭示药物与细胞之间相互作用的机制，进而预测可能产生的毒性反应。
•蛋白质组学：研究药物对蛋白质结构和功能的影响，有助于了解药物与靶标蛋白之间的相互作用。
•组织工程学：利用体外培养技术构建人体组织模型，可以更好地模拟人体内部环境，提高毒性评估结果的可靠性。
•计算机模拟：通过建立药物与靶标之间的分子模型，可以预测药物的活性和毒性，加速药物研发过程。
3. 药物毒理学的挑战与机遇3.1 挑战•多种因素交互作用：药物毒理学受到多种因素的影响，如个体差异、环境因素等。
如何综合考虑这些因素对药物毒性的影响，仍然是一个挑战。
•数据处理和分析：随着技术的进步，产生了大量的数据。
如何高效地处理和分析这些数据，提取有用信息，对研究者提出了更高要求。
3.2 机遇•大数据和人工智能：利用大数据和人工智能技术，在海量数据中发现规律和趋势，对药物毒理学研究具有重要意义。
毒理学基础、发展史和趋势
六. 从危险度评定到危险度管理 在“管理毒理学”中介绍。
七、发展趋势
㈠ 多学科渗透 ㈡ 新技术的应用 ㈢ 热点问题
1.毒作用机制 2.低水平接触的生物效应 3.生物标志物 4.毒物的混合接触效应
解放前：无
解放后：50年代，借鉴前苏联卫生容许限量标 准，我国 颁布“外源化学物的卫生限量标准 （GB），以后又相继颁布一些.
第二节 毒理学的发展史
我国毒理学的发展
法律法规方面
环境保护法、食品卫生法、新药药理、毒理研 究的技术要求、食品安全性毒理学评价程序、 农药登记毒理学测试方法、化妆品安全性评价 程序和方法、化学农药环境安全评价试验准则、 化学品测试准则。
第二节 毒理学的发展史
从对人或实验动物损伤部位及系统角度：呼吸毒理学、 肝脏毒理学、肾脏毒理学、心血管毒理学、皮肤毒理学、 血液毒理学、眼毒理学、神经与精神毒理学、行为毒理 学、免疫毒理学、生殖发育毒理学、遗传毒理学。。。
从中毒机理研究发展角度：生化毒理学（含毒物动力 学）、膜毒理学、受体毒理学、量子毒理学、随研究的 深入，还将有新的分支学科
第二节、毒理学的发展史
此后，资本主义工业生产发展 工人劳动环境恶化、职业中毒发生、学者研 究、促进毒理学发展
现代毒理学：西班牙人Orfila，提出毒理学 的定义；化学+生物学；归纳总结，1815年 论著问世。以后Magendie,Bernard,
Lewin, Kobert著作问世；后两人编著毒理学教 科书; 19末20初，这些著作的出版，标志着毒理学已 形成了一门独立的科学。
应用,分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理 学…… 3. 研究对象和学科领域不断分化：药物、食 品、临床、法医、环境…… 4. 研究不同毒物：农药、金属、有机溶 剂……
毒理学历史与发展展望
毒理学历史与发展展望（一）毒理学的起源与发展毒理学可以说是一门既古老而又年轻的学科。
说其古老是由于它的起源非常久远，在古代中国及古埃及、古希腊、古罗马和印度等国古代医药文献中都有对毒物和中毒的文献记载，毒物“toxic”一词就源于希腊文字“toxikon”。
说其年轻是由于毒理学（toxicology）作为一门学科发展才开始于20世纪初，属于新兴边缘学科。
毒理学的发展历程可简要概括如下。
公元前2735年，中国神农氏的“本草”中已记载了365种药用植物和265种毒药物以及一些毒物的相应解毒剂。
神农尝百草，一日而遇七十毒公元前2650年，中国的《皇帝内经》被认为是大多数中医药著作的基础，有很多毒物及解毒的记载。
公元前1553-1500年，古埃及人的有关毒物与解毒的著作中记载了700多种毒物和药物。
公元前580-498年，Pathagoras研究了金属对机体的毒性效应，提出了中毒的因果关系，对早期毒理学作出了重要贡献。
公元前370-286年，Theophrastus所著的《理论植物学》和《植物学史》被视为是重要的医用植物学和毒理学教材。
公元前120-63年，Mithridates是系统研究毒物对人体作用的第一人，被认为是临床毒理学的创始人。
公元前40-90年，Dioscorides首先发现和研究了汞的毒性，并对毒物进行了分类，对毒理学作出了重要贡献。
公元1135-1204年，Mainodides的《毒物及解毒剂》是当时重要的毒理学著作。
公元1250-1316年，Petrus所著的“关于中毒”的书介绍了已知毒物的中毒与治疗方法，这本书在当时广为流传，在毒理学史上产生了重要影响。
公元1493-1541年，Paracelsus是中世纪文艺复兴时期医学史和毒理学史上的一个重要人物，他指出：所有物质都是毒物，没有绝对的非毒物，剂量决定一种物质是不是毒物（the dose makes the poison），他还确立了剂量-反应关系这一重要的毒理学概念，被认为是毒理学发展史上的重要里程碑。
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·易于控制暴露条 件 ·能测定多种效应 ·能评价宿主特征 的作用（如：性别 、年龄、遗传特征 等）和其他调控因 素（饮食等） ·可能评价机制
·动物暴露与人暴 露相关的不确定性 ·受控的饲养条件 与人的实际情况不 一致 ·暴露的浓度和时 间的模式显著的不 同于人群的暴露
·影响因素少，易 于控制 ·可进行某些深入 的研究（如：机制 ，代谢） ·人力物力花费较 少
1.体内实验法（in vivo test） 2.体外实验法（in vitro test） ㈡人体观察 ㈢流行病学研究
毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究
受控的临床研究 毒理学体内试验
毒理学体外试验
优点 缺点
·真实的暴露条件 ·在各化学物之间 发生相互作用 ·测定在人群的作 用 ·表示全部的人敏 感性
（三）管理毒理学（regulatory toxicology)
根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并 使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进 入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。 （如卫生标准的制定）
第一节 毒理学概述
三、毒理学是科学与艺术的结合
科学性：观察和收集资料的严密性、真实性 和科学性
艺术性：如何利用观察到的资料进行预测和 推测？动物————人？
第一节 毒理学概述
四、卫生毒理学的任务 1.对化学物进行安全性评价 2.研究机体与化学物相互作用的规律（亦即中 毒机理的研究） 3.为制订卫生标准提供毒理学依据
第一节 毒理学概述
五、毒理学的研究方法 ㈠实验研究方法
（第三版教材）
第一节 毒理学概述
毒理学定义（第四版教材） 传统定义：
外源化学物对生物体的损害作用。 现代毒理学定义：
以毒物为工具 在实验医学和治疗学的基础上 发展为 研究化学、物理和生物因素
对机体的损害作用 生物学机制 危险度评价和危险度管理的科 学
五第版一：节 毒理学概述
传统定义：Xenobiotics/Living organisms/Adverse effects
（2）特点： ①非人体组成成分。 ②非人体所需营养物; ③也不是维持正常生理功能和生命所必需物质。 ④可由外环境通过一定环节和途径进入机体，并 产生一定的生物学作用 。
第一节 毒理学概述
（3）不同的称谓：外源化合物 外源化学物 外来生物活性物质
（4）与之对应的物质 ： 内源化合物 内源化学物 内源活性化合物
第一节 毒理学概述
二、毒理学的研究领域
（一）描述毒理学（descriptive toxicology) 通过一定的方法研究毒物对生物（人、动物、 植物……）的毒性 有无 性质 强弱 是机制毒理学和管理毒理学的基础
第一节 毒理学概述
（二）机制毒理学（mechanistic toxicology)
研究化学物对生物机体产生毒作用的细胞、生化、 分子机制。其作用有：
1.证实与人类直接相关的实验动物中所观察到 的损害作用。
2.验证可能与人类无关的发生于实验动物中的 有害效应。
3.设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗 化学中毒和临床疾病。 4.进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生 物学和生物化学的了解。 用途：预防、治疗、管理。
·耗资、耗时多 ·Post facto,（事后 性）无健康保护 ·难以确定暴露， 有混杂暴露问题 ·可检测的危险性 增加应达到2倍以 上 ·测定指标较粗（ 发病率，死亡率）
·规定的受控的暴 露条件 ·在人群中测定反 应 ·对某组人群(如哮 喘)的研究是有力 的证据 ·能测定效应的强 度
·耗资多 ·较低浓度和较短 时间的暴露 ·限于较少量的人 群（一般<50） ·限于暂时、微小 、可逆的效应 ·最敏感的人群一 般不适于研究
毒理学基础、发展史和趋势
概述 简史 展望
毒理学原理
第一章 绪论
毒理学原理 第二章 毒理学基本概念 毒物、毒性、毒效应、毒效应谱 剂量、剂量-反应关系 毒理学研究方法 毒性参数与安全限值
毒理学原理
第三章 毒物在体内的生物转运和转化 转运 转化 毒物动力学
毒理学原理
第四章 毒作用机制 毒物的ADME过程与靶器官 靶分子的反应 细胞调节功能障碍 修复障碍
·不能全面反映毒 作用，不能作为毒 性评价和危险性评 价的最后依据 ·难以观察慢性毒 作用
第二节 毒0年前（3000-2000BC）， 神农偿百草
国外：1500BC埃及医学，铅、铜、锡
第五章 毒作用影响因素 化学物本身的因素 机体因素 环境因素 化学物的联合作用
毒理学动物实验基础（补）
实验动物 动物实验
第六章 一般毒性作用 急性毒性 局部刺激与致敏 短期、亚慢性、慢性
第七章 致突变作用 第八章 致癌作用 第九章 发育毒性与致畸作用
第十一章 管理毒理学 危险度评价 安全性评价
现代毒理学： 研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素） 对生物系统(living systems)的 损害作用 生物学机制(biologic mechanisms)、 安全性评价（safety evaluation） 危险性分析(risk analysis)的科学。
（hygiene toxicology， preventive
toxicology）
是利用毒理学的概念和方法，从预防医学 角度出发，研究人类生活和生产活动中可 能接触的外来化合物对机体的生物学作用， 特别是损害作用及其机理的科学。
第一节 毒理学概述
3.外来化合物（Xenobiotics） （1）定义：是存在于人类生活的外环境中，
可能与机体接触并进入机体，并产生生物 学作用的化学物质。
靶器官毒理学
毒理学基础 The Basic of Toxicology
毒理学原理 The Principle of Toxicology
第一章 绪论（2学时） 第二章 毒理学基本概念（2学时）
第一章 绪论 第一节毒理学概述
一、概念 1.毒理学（Toxicology）
是从医学角度，研究外源化学物质对生物机 体的损害作用及机理的科学。