转基因动植物制药

蛋清系统


蛋清含量丰富，所含蛋白 质的量高，且分泌到体外， 有望成为重组蛋白质的优 良生产系统 最近已得到在蛋清中生成 外源蛋白质的转基因鸡， 但在总体上，禽类的转基 因技术还不成熟
蚕茧系统
2、周期短 一种新药从研制开发、通过药审直到上市， 约需10-15年的周期，用转基因动物生产药物， 周期可缩短5年。 3、产品的质量好，高活性 生产的重组蛋白药物生理活性好，与人同源 性高，非常接近天然产品。
乳腺生物反应器的优点
3、设备简单，不耗能，无污染
该技术基本上为一畜牧业过程，虽饲养环境要求特 别洁净，但仍是给牛羊草料，由牛羊奶中提取药品， 因此蛋白生产过程不需昂贵设备，不消耗能源，不 会产生工业废料，也不会对环境产生污染，因此动 物乳腺生物反应器制药技术是一种可持续发展的新 型生物制药技术。
动物膀胱生物反应器
报道较少，生产人生长激素取得初步成果 优点： 1、从尿液中收集产物对动物无伤害 2、分离纯化经济有效，不需除脂肪等 3、生产周期短，不管是雌、雄动物从出生 开始就可获得表达产物

精液系统
有些动物精液很丰富并易于收集，如猪
精液系统


研究例子：小鼠的P12基因启动区可特异 地驱动在雄性小鼠的附性腺表达，已用 来表达人生长激素。该激素在转基因小 鼠精液中高达0.5mg/ml 精液系统与尿液一样，具有特异性的优 点，但复杂的蛋白质在此两种系统中成 熟与分泌的情况如何，目前尚不太清楚
动物乳腺生物反应器
（mammary gland bioreactor）
是指利用动物乳腺特异性启动子调控元件指 导外源基因在乳腺中特异性表达，并能从 转基因动物乳汁中获取重组蛋白的一种生 物反应器。
乳腺生物反应器的应用

1991年，英国爱丁堡制药公 司，转基因绵羊：羊乳中含 有1-抗胰蛋白酶（1-AT）， 含量高达16g/L，估计泌乳 期的每只羊可产70g，价值 达70万美元
这些重组蛋白药物也已经完成或进入临床Ⅲ期 试验。另外还有10多种重组蛋白药物处于临床 研究，上百种重组蛋白处于研发阶段。
乳腺生物反应器的应用
据美国权威机构预测，到2010年，转基因动物 生产的重组蛋白产品销售额将达到350亿美元， 生产的药物将占整个基因工程药物种类的90% 以上。
乳腺生物反应器的优点
Pharming
Farming
其他动物生物反应器
动物生物反应器的主要类型

பைடு நூலகம்
动物乳腺生物反应器 动物血液生物反应器 动物膀胱生物反应器 精液、蛋清、蚕茧
动物血液生物反应器




血液中表达，大型家畜血液丰富，屠宰 即可收获产物 产物进入血液循环：有些物质会影响动 物健康（如激素、细胞分裂素、血纤维 溶酶因子等） 外源蛋白与内源蛋白难分离 可生产人血红蛋白、抗体、生长激素及 非活性状态的融合蛋白
弹性蛋白酶 破坏肝细胞 细菌蛋白酶 破坏肺组织
乳腺生物反应器的应用

目前，国际上已有30多家公司正在开发乳腺 生物反应器。
乳腺生物反应器的应用

2006年：世界上第一个利用转基因动物（山 羊）乳腺生物反应器生产的基因工程药物重 组人抗凝血酶Ⅲ（商品名：ATryn ）上市
„美国Genzyme公司旗下的GTC Biotherapeutics公司‟
利用转基因 动物制药
乳腺生物反应器的应用


1980年，Gordon用DNA显微注射法获得了 转基因小鼠 1982年，Palmiter获得 “超级”小鼠 1985年，转基因兔、绵羊、猪 1986年，转基因牛
乳腺生物反应器的应用
1987年，第一个动物乳腺生物反应器模型：
Gorden等利用组织纤溶酶原激活剂（tPA） 与小鼠乳清酸蛋白（WAP）启动子重组基因， 在转基因小鼠乳汁中表达了tPA。
乳腺生物反应器的优点
1、产量高，成本低 以防治A型血友病的凝血因子Ⅷ为例： 美国目前的需求总量是120g 血浆提取：需120万升血浆，1200万人次捐血 转基因动物：只需1.2头转基因牛 生产1g重组蛋白的成本： 乳腺生物反应器：0.02-0.50美元 哺乳动物细胞： 800-5000美元
乳腺生物反应器的优点
FDA已批准应用基因技术公司（AGTC）α1－ AT进入II期临床实验
乳腺生物反应器的应用
α1-AT基因位于第14号染色体。α1AT是肝脏产生的一种糖蛋白，广泛分 布于唾液、十二指肠液、呼吸道分泌 物、泪液、鼻腔分泌物和脑脊液，是 人体内血清蛋白酶的主要抑制物。
1-AT缺乏症：新生儿肝炎、肝硬化、肝癌、肺气肿

重组人抗凝血酶Ⅲ：可抑制血液中凝血酶活 性，用于预防和治疗血栓血塞形成，对治疗 抗凝血酶缺失症具有显著效果。全球每年的 潜在市场约为1.5亿美元。
乳腺生物反应器的应用
其他应用：利用转基因绵羊、牛和兔乳腺生
物反应器生产的
人α-抗胰蛋白酶（抗蛋白酶缺乏性肺气肿） 人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA,抗栓药） 人C1抑制剂（治疗血管神经性水肿）等
1、产量高，成本低
蛋白 1-抗胰蛋白酶 抗凝血酶III 血红蛋白 长效t-PA 血浆内水平 （g/L） 1.4~3.2 0.17~0.39 —— ——
重组蛋白水平 （g/L）
10.0
动物种属
16.0 10.0 7.0 32.0 3.0
小鼠 绵羊 小鼠 山羊 猪 山羊
哺乳动物细胞培养：重组蛋白表达量为0.1～1g/L
S1 转基因动物制药

乳腺生物反应器的应用 乳腺生物反应器的优点 其他动物生物反应器
乳腺生物反应器的应用
医药产业经历了三个不同的历史阶段： 天然药物 化学合成药物 基因工程药物 基因工程制药也经历了三个阶段： 发酵工程 细胞工程 转基因动物
大肠杆菌 酵母等微生物
把人或哺乳动物 的基因直接导入 哺乳动物的细胞
乳腺生物反应器的优点
1、产量高，成本低
乳腺组织是一种高效的产奶器官： 奶牛：8000～10000L/头· 年， 绵羊和山羊：800～ 1000L/头· 年 以最低表达量1g/L的重组蛋白计算： 奶牛： 8～10kg /头· 年 绵羊和山羊：0.8～1kg /头· 年
一头奶牛重组蛋白年产量相当于1000L发酵罐