兽药新剂型研究及进展汇总
兽药新剂型研究进展
（ 一 ）缓释制剂及其应用
传统的制剂如片剂 、 针剂 ． 散 剂 行 了绵羊胃肠道寄生 性线 虫病的防 控释 制剂 由药物贮库 、 控释系统 ． 推
在治疗动物疾 病时 ，常常需要 反复 制试验 ，通过 绵羊直肠粪便 虫卵数 进 系统 ．输出孔道 四部分 组成或 由 多次给药 ，并且 有效血药浓度维 持 检测发现 ， 在 用药 １ ２ ０ ｄ 后 阿维 菌素 囊心物 、 半透 膜． 释放微孔三部分构
脂 质体是新 型药物载体 ， 是 由
性 的细胞 和器官。在疫苗研制方面 率 、 病变记分 、 血便 记分 、 料 肉比等
也 有一 定 的应 用 。
各项 指标均低于一次 免疫 组和感染
对 照组 。
类脂质 双分 子层形 成 的微型泡 囊 ， 主要成分 是磷脂 。 其 结构 类似 生 物 膜， 具有 亲水性 的头部 和疏 水性 的
制剂技术 （ 如酯化 、 络合 、 包衣或微 疗 方面 ，周 福东等用缓 释抗生素对 是 周期 性的释放 药物 。 囊化 或包藏于无毒塑料 中 ）延缓药 控 制 仔 猪 腹 泻 的 临床 效果 进 行 观 控 释制剂在 兽 医上主 要用于寄 物在体 内的释放 、 吸收． 代谢 以及排 察 ，结果显 示实验组 的仔 猪死亡率 生 虫的防治 。吴绍强等 将阿维菌素 泄过程 ，从 而达到延长药物 的作用 和腹泻率 比对照组均有 了明显的下 与 聚 乙 二 醇 ６ ０ ０ ０ ．硬 脂 酸 按 适 当比
染 ，与对 照 组 和 空 白组 相 比差 别极 优 于游离阿米卡星 。此外 ，利用抗 不 同免疫次 数的免疫效果 。实验结
显著。
原 一抗 体 特 异 性 结合 反 应 ，将 装配 果表明 ： 经两次拌料 Ｅ ｌ 服免疫的鸡只
兽药新制剂开发及应用研究概况
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１ 控释 制剂和 缓释 制剂 放剂 量为９ ．２ｔｄ １６ 头牦 牛试 验结 果表 明 ，０ｄ ６ ｚ ，０ ０ ６ ｔ／ ． １８ 控 释或缓 释制 剂 又称 控释或 缓 释 系统 ，是一 种 血硒 浓度达 峰值 ， 维持 时 间 １０～３ ８ ，町有效 的预 ８ ７ｄ 在预 定时 间 内 ，将 药物 浓 度长 时间维 持 在有效 浓度 防牦 牛的缺硒 症 根据 犬包虫 病 临床 用药频 繁 的缺 ０
—
了相应的大发展 。９７ ｌ９ 年全国兽药年产值已达约 １０ 虫病和微量元素缺乏症及动物育肥方面得到广泛应 ５ 亿 元 ，兽药 生产企 业从 １８ 年 的 ２０ ９７ ５ 多家增 至 １９ 用 夏文江等报道 ， ９７ 绵羊春季投放阿苯达唑（ 丙硫 苯 年 的１０ 多家， ８０ 兽药品种已有２０ 余种 前 ， ００ 。目 兽 咪唑 ） 胃控释制 剂 ｌ ／ ，在给药 后 ８ ｄ ，虫 瘤 枚 只 ６时 药的发展正迈向一个新的发展阶段 。 养殖业（ 特别是 卵减 少率 ９ ．％． 净 率达 ８％；而绵 羊 一 口服 阿 ３ ７ 驱 ８ 次 养禽业１ 的快速发展 ，为兽药发展带来 ｒ巨大动力 ， 苯 达唑 １ｍ ｇ１ ，４ｄ虫卵减 少率 为 ７ ． ％，驱 ０ ｋ ｗ ５ ７４ ２ 已由用量 最大 的针 剂 、片剂 两 大剂 型转 向适应 畜牧 虫 率 ４％。秋 季驱虫 试验 表 明 ，投药 １（ｔ ，瘤 胃 ２ ０ 后 ｋ 业发展 的新剂型Ｉ 研制 出了如脂质体制剂 、 ， 牛羊瘤 控 释 制 剂组 和 一 次 口服组 ｆ０ ／ｚ驱 虫 率 分 别为 １ ｍｚｋ ） 胃控 释剂 、 犬猫 释药项 圈 ， 皮吸收 剂 、 透 中草 药复方 ８ ． ５ ％和２ ． 李文盛等报道 、 ５ ６ ％０ ４ 。 取定量粘合剂 ， 按 制剂 、益生菌制剂等－ ￣新制剂与新剂型 － ｔ Ｌ ０ 。 需要 量加 人硒 粉及铁 粉 制成硒 丸 ， 牛 口服 ２ ， 牦 枚 释
新兽药盐酸沃尼妙林研究进展及使用_吴广辉
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七、研究展望
最近几年，一大批具有良好临床 效果的新剂型被成功的研制出来并应 用于临床治疗，这些新剂型有，复方 左旋咪唑透皮剂、伊维菌素长效控释 丸、驱虫净透皮剂、甲氧苄胺嘧啶微
种 动 物、 不 同 用 药 目 的、 个 体 饲 养 户、集约化生产企业的有特色的新制 剂剂型。笔者相信，通过广大从事动 物药剂学研究工作者的共同努力，我 国在兽药新制剂方面必将取得长足的 发展。 （参考文献略） 29
短螺旋体 (Brachyspira pilosicoli) 感染引起的猪结肠螺旋体病 ( 结肠 炎 colitis) 和治疗由细胞内劳森菌 感 染 引 起 的 猪 增 生 性 肠 病（ 回 肠 炎 ileitis） 。现国内未有合法的该原料 或其制剂上市销售 , 正在申报二类新 兽药注册。
（接上页）独使用。中西兽药合理并用 或组方剂能提高疗效 , 降低毒副反应 , 扩大适应的范围 , 缩短疗程 , 标本兼 顾 , 减少用药量 , 节省药材并能照顾 到中医的整体观念和用药的君臣佐使。 同时 , 考虑到西药对病理过程的转化 , 能发挥出单独使用中药或西药所没有 的治疗作用 , 显示出合并用药的优越 性。很多中西复方制剂在临床治疗中 都显示出良好的治疗效果，如用大黄 与苏打配伍组成大黄苏打片，用于调 理胃肠，治疗食欲不振，消化不良； 用麻黄素， 黄芩素， 甘草酸铵， 白果叶， 异丙嗪等制成麻杏黄甘片，有镇咳祛 痰，平喘之功效；我国兽医界于 20 世 纪 50 年代开始应用大黄，龙胆，番木 鳖， 人工盐等组成健胃散， 用以治疗牛、 羊的前胃迟缓等病症。李荣誉等在复 方中西药物对鸡组织滴虫病的疗效实 验中发现：对 4 组 42 日龄患鸡组织滴 虫病的罗曼褐壳蛋鸡群 , 用复方中西 药物和痢特灵拌料治疗 , 治疗组的治
兽药长效制剂的研究与应用进展
Ｋｅ ｒ ｓ ｅ ｅ ｎ ｒ ｒ ｇ ；ｐ ｏ ｏ ｇ ｄ—ｒ ｌａ ｅ ｍｅ ｉａ ｉｎ；ａ ｖ ｎ ｅ ｙ ｗｏ ｄ ：ｖ ｔｒ ａｙ ｄ ｕ ｓ ｒ ｌｎ ｅ ｉ ｅｅ ｓ ｄｃ ｔ ｏ ｄ ａ ｃ
长 效 制 剂 亦 称 延 效 制 剂 ， 指 在 规 定 的 环 境 是 中， 通过 适 当的制剂 工艺 ， 长药 物在 体 内 的释 放 、 延 吸收 、 布 、 分 代谢 和 排泄过 程 ， 而 达 到延 长药 物 作 从 用 目的的一 类 制 剂 … 。兽 医 药学 中 的长 效 制 剂 应
ＬＩＷｅ ，Ｓ ｉ ＨＥＮ ａ ｇ—ｇ ａ ，ＤＩ Ｘｉｎ ｕ ｎｇ ＮＧ ａ Ｈｕ ｎ—ｚ ｏ ｇ ｈ ｎ ，ＹＡＮＧ ｎ Ｙａ ｇ
（． ｏｌ ｅｏ ｅ ｒ ａｙＭｅｉｎ ＳｕｈＣ ｉ ｇｉ ｌ ｒｌ ｎｖｒｔ， ｕ ｎｚｏ １６２； １ Ｃｌｇ ｅ ｆＶｔｉ ｒ ｄｃ ｅ， ｏｔ ｈｎ Ａ ｒ ｕ ｕａ ｉ ｓｙ Ｇ ａｇｈｕ５ ０ ｅｎ ｉ ａ ｃｔ Ｕ ｅｉ ４
药物新剂型的研究进展
药物新剂型的研究进展一、 1.近几十年来，随着各专业学科的迅速发展，药物制剂的研究与生产也相应发展迅速，新工艺、新设备不断出现。
各种剂型品种数量猛增，产品的纯度质量、稳定性有了提高，同时，随着科学与人民生活水平的不断提高，原有的剂型和制剂已不能满足用药水平提高的要求，如高效、长效、低毒和控释等。
但药物的新剂型可以改善它们的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量,从而提高了药物的有效性及安全性。
2.药物剂型的发展经历了五个阶段:传统剂型,常规剂型,缓控剂型,靶向剂型,时间定时释药剂型.后三阶段是近二三十年才发展起来的药物新剂型,也可以称为控释给药系统二.目前,药物的新剂型主要有以下几种.1.、微型胶囊剂：简称微囊剂，系用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直经为1～500微米的微小胶囊。
微型胶囊剂有很多优点，首先，经微囊化处理的药物，外层覆盖着一层高分子膜，减少了药物与外界接触的机会，对于遇空气易氧化变质的物质可起到保护作用，利于贮存，同时也遮盖了药物的不良气味。
其次药物用高分子物质包裹后，在消化道中一般不被消化液溶解，药物释放时首先体液渗入微囊，溶解囊内的药物，然后顺着囊膜内外的浓度差向外扩散，直至内外浓度达到平衡，这可达到延长药物疗效的作用时间。
2、透皮给药系统：是指将药物制成可贴于皮肤的控释剂型，药物经皮肤吸收而起全身治疗作用，该系统给药方便，不受胃肠道因素的影响，药物的吸收代谢个体差异较小，有利于设计给药剂量，并可随时终止给药，病人乐于接受。
3、气雾剂：系指将药物制成液体、混悬剂或乳浊液与适宜的压缩气体（如氟利昂、二氧化碳及氮气等）装于具有阀门系统的耐压密闭容器中，使用时借气体压力将内容物呈雾粒喷出的制剂。
如治疗哮喘的喘乐宁气雾剂，使用时只要将喷射口对准口腔，在吸气时按动阀门，药物即可被吸入气道。
4、膜剂：系将药物溶解或均匀分散在成膜材料中制成薄膜状剂型，可供口服、口含、舌下给药，眼结膜囊内及体内植入。
国内外饲用微生态制剂的研究进展
国内外饲用微生态制剂的研究进展最早研究和应用畜禽微生态制剂的历史可以追溯到1947年，蒙哈德（Mollgaard）首先发现使用乳酸杆菌饲喂仔猪可有效的增加仔猪的体重并改善仔猪的身体健康。
然而20世纪50、60年代正是抗生素研究、生产和使用的黄金时期，导致微生态制剂研究和开发工作处于低潮，一段时期以来没有受到足够的重视，直到80年代中期情况才有了根本性的扭转。
微生态制剂作为一种新兴的饲料添加剂，虽然近10年来发展很快，但其使用效果存在着明显的不稳定和不连续性。
这主要由于缺乏对动物正常及病态状态下肠道微生物菌群结构和特性的研究，对肠道做生物和寄主之间的互相作用方面的研究更少。
只有更深入的研究肠道微生物菌群在动物生长发育和保健中所起的作用，才能做到有的放矢，确保新型微生态制剂的高效、安全。
1猪、鸡肠道微生态学的最新研究进展1．1猪、鸡肠道微生物的系统发育和结构组成与所有的脊椎动物一样，仔猪和仔鸡的胚胎处于无菌状态，分娩时由于仔猪受到母体产道、粪便及环境微生物的影响，在出生后的3～4个小时，肠道内开始检出大肠杆菌和链球菌。
兼性厌氧菌作为第一批在仔猪肠道定植的菌株是由于仔猪初生时肠道内环境中高溶解氧。
高氧化还原电位等选择的结果。
动物初生24小时之后，大肠杆菌和链球菌菌数达到108。
48小时仔猪肠道内开始出现可以在微氧环境中生存的乳酸杆菌，72小时专性厌氧菌、拟杆菌开始在肠内定植。
然而以上的描述只是一个理论模式，仔猪体内的菌群发育情况因个体差异而有所不同。
Muralidhara（1977）的研究报告指出，仔猪出生后4个小时粪便中可以检测出乳酸杆菌，而8个小时之后才检测出大肠杆菌。
Monghan（1992）发现乳酸杆菌和大肠杆菌最初出现在仔猪粪便中的时间各仔猪明显不同，从25个小时开始到出生后7天都有发生。
Katouli（1995，1997）用分子生物学的方法研究仔猪的肠道菌来源，发现母猪是仔猪前两周内肠道微生物的主要污染源，然而对大肠杆菌基因型的分析却证明环境因素同样起了很大的作用。
兽医药品与科学发展论坛主题报告之五——我国兽药新剂型的研究与应用
效的传统观念。 具体表现为： 剂型可以改 年 ３月 ９曰农 业部第 ６ Ｏ号 公告颁布 的 ２
变药物作 用的性 质 ｉ剂型能调节 药物作 “２ ０ ）兽药 Ｇ 证字 ３ ９号 证书为 （０ ６ ＭＰ ３ ６家兽药生产企业发放兽 ０ 用速度 ； 剂型的改变可降低或消除药物 止 ．累计 为 １ ６
家药 厂生产 的人用原料药就有３ ３ ． ７种 远
高 于兽药 的 ｇ 品种 。 Ｏ个 以上统计数字 表明 ，兽药 剂型有两 大特 点： 一是剂型种 类偏 少； 二是剂型相 对集 中 ，粉剂 、散剂等 １ 种剂型就 占据 ２ 了 ９ ３ ％ 的份 额 ，剩余的 １ 种剂型只 ４．４ ７ 占５ ６ ％。此外 ，原料药与制 剂生产 比 ６ 例 失调 ，１６ ０ ６家兽药厂中仅有 ８ ６家建有 原料 药的精烘包车 间，占 ８ ０ ％ 。比较 ．７
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我国兽药新剂型的研究与应用
一 陈贵才博士 杭州 ；能生物技术有限公司 Ｅ ３０１ １０ ３
又包括 了许多不同的剂型
我们 查阅 了农业部 的公 告 ．从 ２０ ０ ４年 １
剂型对药物 的疗效起着极 为重要的 月 １９日农业 部 第 ３３８号公 告颁 发 的 作用， 打破 了 “ 化学结构 是惟一决定疗 （０ ４ 兽药Ｇ Ｐ ２０ ） Ｍ 证字Ｏ 号 证书到２ ０ １ ０６
思考 。
研究 出一个新药物只是成功 的一半 ． 另一 半就是要通 过制 剂技 术来解决把药 物送 到靶 组织 ， 靶部位 的问题 ． 以研究 所 制剂与研发新 药同等重要 我国兽药 的 制剂技术 与国外相 比有较 大的差距 ．国 外发 达国家生产 的原料药 与其配套 的制
（ 第四代） 时间脉＞释药剂型 （ 、 中 第五代） 剂 以粉 剂 ．散剂和预 混剂等 固体 剂型为
宠物药品研究进展
随着经济 的发 展 ， 家庭饲养 宠物的数量在逐年增 多 ， 养宠物 已 经成 为城镇居 民 的一种 时 尚。 人与宠 物的亲密 接触大大 增加 了人
友 好 相 处 。 发 能 够 有 效 预 防 和治 疗 宠 物 常 见 传 染 病 的药 物 ， 市 研 是
பைடு நூலகம்
１３ ．
擦 剂和 洗 剂
宠物药 品中的擦 剂和洗剂主要是用于治疗各种皮肤病的药品 以及香波等 。 国辉瑞公司动物保健 品集 团生产 的赛拉菌素溶液 ， 美
外 用 于 皮 肤 ， 于 治疗 犬 猫 的蛔 虫 、 虫 、 螨 、 和 虱 的 感 染 。 用 钩 疥 蚤 法
国 Ｖ ｒａ 公 司生产 的 Ｓｂｌ ｉ ｉ ｃ ｂ ｅｏ ｔ ｙ ｃ犬用油性皮 质漏球丽洗 毛精 ， 主要
针 对 油性 、 质 漏 、 肤 异 常 的 皮 毛 ， 有 促 进 角 质 新 生 、 角 质 以 皮 皮 具 去 及 去 油 质 等 功 效 。ｒｏ ｔ Ｓｂｌ ｉ ｙ ｃ是一 低 过 敏性 、 煤 焦 油 、 杨 酸 以及 硫 含 水
２１ ０ １年第 ２ ０卷第 ２ 期 ４
宠物药 品研 究进展
吴汝林
（ 岛科技 大 学化 工学 院 ， 青 山东 青 岛 ２６４ ） ６０ ２
综 报 述告
摘要 ： 该文概述 了我 国市场上宠物 药品 的应 用情 况 ， 并分析 了我 国宠物药品研 发 、 生产以及应用 中存在的主要 问题 ， 对我 国宠物 药品的研
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兽药新剂型研究及进展摘要随着药剂学与其他学科理论和先进的技术相结合,微囊化、微乳、固体分散等新型给药系统在兽医临床的应用有逐步增加的趋势。
本文结合目前国内外兽药产业的发展,介绍几种比较新的药物剂型及其在兽医临床上的应用研究进展。
关键词：兽药；新剂型；研究进展IAbstractWith the combination of pharmacy and other disciplines theory and advanced technology, microencapsulated, microemulsion, solid dispersion model administration system in veterinary clinical application has gradually increasing trend. In this paper, combined with the development of veterinary drug industry at home and abroad, this paper introduces several new pharmaceutical dosage forms and their application in veterinary clinical research.Key words:Veterinary drug; new dosage form; research progressI I目录中文摘要 (I)英文摘要 (Ⅱ)1. 前言 (1)2. 各种新剂型简介 (1)2.1 微囊化制备技术 (1)2.2 微乳制备技术 (3)2.3 固体分散技术 (4)2.4 聚合物纳米粒技术 (4)2.5 泡腾技术 (5)3. 展望 (5)参考文献 (6)III1. 前言药剂学是研究药物剂型及制剂的基础理论、制剂的生产技术、产品的质量控制以及合理的临床应用的一门综合性科学,研究、设计和开发药物新剂型及新制剂是其核心内容。
随着基础科学技术的快速发展,特别是数理、生命、材料、电子和信息等科学领域的发展和创造,使药剂学从经验摸索阶段跨入了科学研究阶段。
在现代理论指导下,利用现代技术开展药物剂型及制剂的研究,并完善和提高现有普通剂型及制剂的生产技术、质量控制是现代药剂学的核心内容,药物传递系统的出现是其现代科学技术进步的集中体现,而大量新型药物剂型及制剂的问世则是其突破性进展的重要标志。
2. 各种新剂型简介2.1 微囊化制备技术微型包囊技术(microencapsulation),简称微囊化,是近30年来应用于药物的新工艺、新技术。
微囊化技术是利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作为囊壳(membrane wall),将固态药物或液态药物(囊心物)包裹而形成的药库型(reservoir type)微囊(microcapsules,MC);或使药物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型(matrix type)微球(microsphere,MS)[22]。
MC与MS的粒径大多属于微米级别,当粒径在纳米级别(1～1000 nm)就分别称为纳米囊(nanocapsules,NC)和纳米球(nanpspheres,NS)[1]。
药物经微囊化后除可达到缓释目的外,还能使药物浓集于靶区,提高药效;掩盖药物的不良气味和口味,提高药物的稳定性;防止药物在胃内失活,减小对胃的刺激;方便药物固态化,便于应用和储存。
因此该技术被广泛应用于抗癌药物和抗菌药物的研究中。
如Storm P B等用可生物降解的聚酐制备的喜树碱纳米粒经颅内植入,可显著地延长神经胶质瘤大鼠的存活时间。
Radwan M A等研制出茶碱聚氰基丙烯酸正丁脂的纳米粒,大鼠腹腔注射表明,茶碱纳米粒混悬液可维持较高药物浓度长达11 h,给药20 h后与茶碱溶液相比浓度仅降低43.5%,说明了茶碱PBCA纳米粒混悬液能有效控制药物在大鼠体内的释放。
微囊技术在中药领域内也有应用,但主要是集中用于挥发油的包囊来解决它的易挥发性或掩盖不良气味。
如:黎维勇首次制备出白芨微球,体内外实验证实其血液相容性好,选择性栓塞作用强,栓塞时间长。
邓嵘等制备符合肝动脉栓塞要求的莪术油明胶微球,主要方法是以莪术油的明胶初乳为分散相,液体石蜡为连续相,加入乳化剂,电动搅拌制得复乳,甲醛交联固化,异丙醇脱水。
苏李等人以明胶为囊材制备了蓖麻油固体粉末———蓖麻油微囊,该微囊成功的掩盖了蓖麻油的异味,而且同样具有很好的缓释效果。
李药兰等以乙基纤维素(EC)为囊材,采用乳液溶剂挥发技术制备出茶多酚缓释微囊,可以起到提高茶多酚稳定性和具有缓释功能的双重作用。
吴海珊等利用交联壳聚糖为载体,制备了壳聚糖-绞股蓝总皂苷缓释微球,收率达90%以上,不仅提高了生物利用度,还发挥了壳聚糖本身的药用价值。
由于纳米尺度下的DDS及其所用材料具有优良的性质和良好的表面修饰功能,纳米给药系统(nanoparticle drug delivery system,NDDS)在实现靶向性给药、缓释药物、提高难- 1 -溶性药物的溶解度与药物的生物利用度、降低药物毒副作用方面都呈现出良好的应用前景[2]。
然而微囊化技术在应用中也存在着一些问题,其中制备问题是主要问题,如在制备过程中都要使用到大量的有机溶剂,这给后续的处理造成了困难,易造成有机溶剂的残留;制备工艺及制剂稳定性尚不理想,重复性差;而且可供选择的囊材种类较少;粒径的分布、包封率的大小、囊膜降解和渗透率的变化受所选择的聚合物影响较大,不易控制。
以明胶为囊材制备了蓖麻油固体粉末———蓖麻油微囊,该微囊成功的掩盖了蓖麻油的异味,而且同样具有很好的缓释效果。
李药兰等以乙基纤维素(EC)为囊材,采用乳液溶剂挥发技术制备出茶多酚缓释微囊,可以起到提高茶多酚稳定性和具有缓释功能的双重作用。
吴海珊等利用交联壳聚糖为载体,制备了壳聚糖-绞股蓝总皂苷缓释微球,收率达90%以上,不仅提高了生物利用度,还发了壳聚糖本身的药用价值。
但其脂质体注射液的最大耐受量高于纯注射液,且毒性低于后者。
近十几年来,脂质体技术也广泛用于中药的研究中,相关报道层出不穷:姚亚红等对所制备的黄芩素脂质体进行了体外释放研究,在pH7.4磷酸缓冲溶液中,其释放动力学符合Higuchi方程,且室温保存一个月后,药物未见渗漏,说明其性质稳定,符合肝靶向要求。
徐云龙等采用逆向蒸发法制备了茶树油脂质体,考察了它的体外透皮性,纯茶树油的透皮速度较其脂质体快,前者2 h时药物累积透过率为36.22%,48 h时达69.43%,而相同时间下,后者仅为7.86%和18.73%,充分说明该脂质体能有效的透过皮肤,且能缓慢释放,提高了茶树油的用药安全性,解决了茶树油浓度过大时对皮肤产生刺激的问题。
脂质体及包封的药物在血液循环中保留的时间,多数要比游离药物长得多。
体内动力学研究表明,不同的脂质体药物在体内的存留时间可以从几分钟到几天不等。
但是,一般脂质体进入循环系统后,因血中的蛋白、调理素、抗体、酶等的作用容易发生破裂。
为了消除这一弊端,人们设计出了长循环脂质体。
通过在脂质体的成分中加入一定比例的糖脂(如单唾液酰神经节苷脂GMI)或在磷酸分子上联接含多羟基团的物质(如PEG),使脂质体表面暴露出一些亲水性的多糖或多羟基基团等方式,增加了脂质体在血液中的稳定性。
孙萍等将大蒜素(DATS)包封于PEG修饰的脂质双分子层制成大蒜素长循环脂质体,改变了大蒜素药物动力学性质,延长生物半衰期,显著提高其稳定性,降低刺激性,且具有靶向、缓释长效作用。
王琳等用PEG修饰脂质膜制备了马钱子碱长循环脂质体,用马钱子碱溶液与马钱子碱长循环制质体做体外释放度试验比较:前者6.5 h时释药已达到95%以上,而后者在24 h时的累积释药率仅为14%,说明马钱子碱在脂质体的包裹下药剂学性质稳定,保证了脂质体在体内循环时将所载药物转运至靶部位,可认为马钱子碱借助于脂质体这一药物载体到达缓慢释放的效果。
综上可以看出脂质体应用于药学领域是涉及高分子化学、物理化学、药理学等相关学科基础理论较多的一项新技术,它作为药物载体的应用虽然具备了许多的优点和特性,但在诸如脂质体对某些器官靶向性不明显、对某些药物包封率低、其自身表面特性对药物的影响研究及体内动力学研究方面等仍存在一定局限性,有些问题有待进一步解决。
- 2 -2.2 微乳制备技术微乳是一种特殊的液液分散体系,由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂在适当的比例下自发形成的透明或半透明、低黏度且热力学稳定的油水混和体系,包括纳米乳与亚微乳。
微乳粒径均匀,一般在10～100 nm范围,根据结构可分为水包油型(O/W),油包水型(W/O)及双连续型。
作为药物载体,微乳制备技术近年来已得到广泛研究与应用,具有许多特点:①粒径小、透明、可采用过滤灭菌;②热力学稳定,易于制备和保存;③在同一体系中可以作不同疏水性药物的媒介物,进一步可制成复方制剂;④低粘度,注射时不易引起疼痛;⑤吸收迅速、靶向释药、提高药物的生物利用度、降低毒副作用。
通常来说,O/W型微乳可以增加亲脂性药物的溶解度,W/O型则可延长水溶性药物的释放时间,起到缓释作用。
现在的研究大多是将微乳作为疏水性药物的载体,解决它们溶解度和生物利用度较小、靶向性不明显的问题。
抗肝炎药物联苯双酯(BDD)的水溶性很差(3.6μg/ml),其生物利用度仅为20%～30%。
将BDD与Tween 80、NeobeeM-5(辛酸和葵酸的三甘油酯)、甘油三醋酸酯制备成微乳后,与混悬液相比较,血药浓度-时间曲线下面积(AUC)提高了5倍,最大血药浓度Cmax提高了9.8倍,另外,口服之后,微乳在胃内更容易分散成直径<5μm的液滴,有利于药物在胃肠道的分。
Brime B等制备了两性霉素B的微乳,其半数致死量较同等剂量的常规制剂提高1倍多Park K M等用油酸乙酯和Tween 80制备了氟比洛芬的O/W型微乳给药体系,溶解度可达10 mg/ml,是其磷酸盐缓冲盐溶液中的8倍,对大鼠注射微乳注射液和磷酸盐缓冲盐注射液后,药物动力学参数并无明显差别,说明给药剂量相同时,制成微乳可以减少注射液体积。
Hwang S R等[21]用大豆油、磷脂等制备了全反式维A酸(ATRA)的微乳给药体系,将ATRA包封在微乳中可以提高其溶解度和化学稳定性。
大鼠注射后发现较ATRA钠盐注射液,ATRA微乳注射液抗肿瘤活性增大。
当用聚乙二醇(PEG)修饰微乳后可增加其表面的亲水性,减少被巨嗜细胞吞噬的几率,明显延长在血液循环系统中滞留的时间,即得到长循环微乳(long-circulating microemulsion)。