基质金属蛋白酶-9及组织抑制剂-1与肾间质纤维化
绞股蓝及其活性成分改善糖尿病并发症作用机制的研究进展
绞股蓝及其活性成分改善糖尿病并发症作用机制的研究进展作者：诸夔妞肖洪贺寿旗扬田雨闪向文陈褚建成霄王新财来源：《中国药房》2020年第08期摘要目的：了解绞股蓝及其活性成分改善糖尿病并发症作用机制的研究进展，为绞股蓝的进一步开发利用提供参考。
方法：以“绞股蓝”“绞股蓝总皂苷”“活性成分”“糖尿病并发症”“机制”“Gynostemma pentaphyllum”“Gypenosides”“Active ingredient”“Diabeticcomplications”“Mechanism”等为关键词，在中国知网、万方数据库、PubMed、ScienceDirect、Web of Science等数据库中组合查询2005年5月-2020年1月发表的相关文献，对绞股蓝及其活性成分改善糖尿病并发症的作用机制进行归纳总结。
结果与结论：共检索到相关文献260篇，其中有效文献56篇。
绞股蓝及其活性成分可改善多种糖尿病并发症，如糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病并发感染、糖尿病神经病变等。
其改善糖尿病肾病的作用机制可能与调节血管活性物质、保护肾小球足细胞、抗氧化应激、抑制肾间质纤维化、抗炎等作用有关;其改善糖尿病心肌病的作用机制可能与提高心肌酶活性、抗炎、抗氧化等作用有关;其改善糖尿病并发感染的作用机制可能与抗炎作用有关;其改善糖尿病神经病变的作用机制可能与上调神经生长因子有关。
绞股蓝及其活性成分的多种药理作用及机制与糖尿病并发症复杂的发病机制相契合，可知其具有潜在的临床应用价值，后续可进一步研究明確其活性成分，以期为绞股蓝的深度开发利用提供参考。
关键词绞股蓝;活性成分;糖尿病并发症;糖尿病肾病;糖尿病心肌病;作用机制糖尿病是继心脑血管疾病和肿瘤之后的第三大慢性非传染性疾病，其对健康的危害主要是慢性高血糖所致的多种并发症，包括肾衰竭、心脑血管疾病、足溃疡、神经病变等[1]。
据世界卫生组织统计，糖尿病死亡患者有50%以上是心脑血管疾病所致，10%是肾病变所致，因糖尿病截肢的患者是非糖尿病患者的10～20倍[2]。
促纤维化／抗纤维化因子失衡与肾脏纤维化
促纤维化／抗纤维化因子失衡与肾脏纤维化王延叶(综述);于为民(审校)【摘要】The pathogenesis of renal fibrosis is characterized by an excessive accumulation and deposi-tion of extracelluler matrix components.Among many fibrogenic factors,transforming growth factor-β/smad plays a central role,leading to activation or transformation of mesangial cells,fibrolast cells and tublucar epi-thelical cells,generating massive extracelluler matrix.In many aspects,the effects of the primary antifibrotic factor-hepatocyte growth factor on kidney cell a re exactly the opposite .It′s now considered that the imbalance of the fibrosis cytokines and the antifibrosis cytokines is an important mechanism of renal fibrosis .%肾脏纤维化基本病理过程是细胞外基质过多地积聚、沉积及降解不足。
主要的致纤维化细胞因子-转化生长因子刺激肾小球系膜细胞、成纤维细胞和肾小管上皮细胞表型的活化或转变，产生大量的细胞外基质；而主要的抗纤维化细胞因子-肝细胞生长因子可以抑制肾小管上皮细胞转分化，从而抑制肾小球系膜及间质纤维化。
小鼠心肌纤维化模型的制备及其胶原沉积的机制
小鼠心肌纤维化模型的制备及其胶原沉积的机制邓玮，陈庆伟，李兴升，李桂琼，柯大智，莫显刚【摘要】【摘要】目的建立缺血性心肌纤维化小鼠模型并探讨其胶原沉积机制。
方法将BALB/c小鼠随机分为实验组和对照组，每组10只。
实验组予以腹部皮下注射异丙肾上腺素50 mg/kg，每天2次，连续10 d。
对照组同法注射生理盐水。
对比体表心电图，45 d后处死小鼠，天狼猩红染色观察心脏I、III型胶原纤维含量，荧光定量PCR检测心脏基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)基因表达，免疫组化染色分析心、肝、肾组织层粘连蛋白(LN)的表达。
结果实验组小鼠室性心律失常增多，心率加快(P＜0.05);心脏胶原沉积较多，MMP-9、TIMP-1、LN表达上调(P＜0.05)，肝、肾组织 LN无明显改变(P＞0.05)。
结论异丙肾上腺素能制备缺血性心肌纤维化小鼠模型，其机制与MMP-TIMP失衡有关。
【期刊名称】中国实验动物学报【年(卷),期】2011(019)002【总页数】5【关键词】【关键词】异丙肾上腺素;心肌纤维化;小鼠;动物模型动物模型的稳定性、高仿性和易操作性是心血管疾病研究的首要考虑因素。
建立一种简便易行的心肌纤维化动物模型，对于研究心肌纤维化病理生理进程及干预治疗有着重要的意义。
异丙肾上腺素造模方法接近疾病进程，且相对无创、动物死亡率低，但目前文献报道的注射剂量不一，尚无心脏胶原沉积及其病理机制报道。
本实验采用异丙肾上腺素腹部皮下注射法制备缺血性心肌纤维化小鼠模型，观察心脏胶原纤维沉积，并探讨其可能机制。
1 材料与方法1.1 动物BALB/c雌性SPF级小鼠20只，体重18～20 g，约6周龄，由重庆医科大学实验动物中心【SCXK(渝)2007-0001】提供。
按照实验动物使用的3R原则，实验处置符合动物伦理学标准。
1.2 药物异丙肾上腺素注射液：造模药物，上海禾丰制药有限公司生产。
低氧在衰老相关肾功能改变中作用(综述)
低氧在衰老相关肾功能改变中作用（综述）2014年09月28日10:58来源：中华肾脏病杂志作者：刘金瑞蔡广研邹洪斌陈香美衰老是随着寿命增长一个不可避免的过程，到2020年，预计我国老年人口（≥65岁）将达到2.48亿。
到2050年，中国人口老龄化问题更加严重，总数将超过4亿。
据美国肾脏数据系统显示：65～74 岁以及75 岁以上老年人群，终末期肾衰竭发病率分别为11%和14%。
解放军总医院全军肾脏病研究所对北京市社区健康人群的流行病学调查结果显示：血压、血糖、血脂及血尿常规正常的65岁以上健康人群，36.4%的个体GFR 小于60ml·min-1·(1.73 m2)-1。
2014年世界肾脏病日主题为防治老年慢性肾脏病，伴随自然衰老而引起的肾功能减退问题需引起重视。
作为运输氧合血液到组织内维持器官寿命及组织活性的心血管系统，在衰老组织中可见动脉增厚、硬化等功能障碍，引起组织灌注降低，导致局部缺血。
伴随组织灌注降低，组织低氧可致氧化系统与抗氧化系统（活性氧自由基、活性氮自由基产生过多）失衡，直接引起组织损伤，尤其是纤维化发生。
衰老相关组织损伤在肾脏的表现尤为突出，不仅有肾小球的形态改变，而且伴随显著的肾小管间质细胞表型转变，促进肾功能减退。
本文将以低氧在衰老相关肾间质纤维化中作用为切入点作一综述。
一、衰老肾脏功能改变与低氧之间的关系老年个体肾功能的变化为肾血管阻力增加，肾血流量减少，在50或者60岁以后这些变化更明显。
肾脏衰老组织学表现为局灶性肾小球硬化、系膜基质增生、基底膜增厚、肾小管间质纤维化以及血管再生能力减弱。
有研究证实，年老大鼠较年轻大鼠肾小管周毛细血管（peritubularcapillaries，PTCs）数目明显下降，年轻大鼠仅在肾髓质区域观察到低氧现象，而年老大鼠肾组织中低氧区域波及皮质，且差异具有统计学意义。
可见随着年龄增长，肾脏血管逐渐变得稀疏，引起肾实质缺血低氧。
中医药治疗慢性肾脏病高钾血症的研究进展
中医药治疗慢性肾脏病高钾血症的研究进展栾仲秋1，余毅洋2，张 睿2，刘光旭2（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150006）［摘要］ 近年来，中医药在改善慢性肾脏病（CKD ）高钾血症患者病情中的作用逐渐受到重视，结合国内外中医药与CKD 高钾血症的相关研究，梳理有关CKD 高钾血症的中医药理论；结合CKD 患者发生高钾血症的生理机制及现代中药药理学研究，探讨治疗CKD 的常见中药影响钾离子代谢的机制，归纳CKD 高钾血症患者具体可应用的和应避免的中药；提出CKD 患者在出现高钾血症时能持续使用含钾量低且有延缓肾功能恶化的中药，为未来中医药在CKD 高钾血症治疗方面的研究提供方向。
参考文献54篇。
［关键词］ 慢性肾脏病；高钾血症；钾离子；中药含钾量；药理作用［中图分类号］ R289.1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1007-659X （2024）03-0387-06DOI ：10.16294/ki.1007-659x.2024.03.020Research Progress of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Hyperkalemia in Chronic Kidney DiseaseLUAN Zhongqiu 1，YU Yiyang 2，ZHANG Rui 2，LIU Guangxu 2（1.First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine ，Harbin 150040，China ；2.Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine ，Harbin 150006，China ）Abstract In recent years ，more and more attention has been paid to the role of traditional Chinese medicine （TCM ） in improving the condition of patients with hyperkalemia of chronic kidney disease （CKD ）. Combined with the relevant studies at home and abroad on TCM and hyperkalemia of CKD ，TCM theory about hyperkalemia of CKD was sorted out. Combined with the physiological mechanism of hyperkalemia in patients with CKD and the modern pharmacological research of TCM ，this paper discussed the mechanism of common Chinese medicinals in the treatment of CKD influencing potassium metabolism ，summarized the specific Chinese medicinals that might be applied and should be avoided in patients with hyperkalemia of CKD. It was proposed that patients with hyperkalemia of CKD could continue to use Chinese medicinals with low potassium content that slowed the deterioration of renal function ，which provided a directionfor the future research of TCM in the treatment of hyperkalemia of CKD. There were 54 references in total.Keywords chronic kidney disease ；hyperkalemia ；potassium ion ；potassium content of Chinese medi -cinal ；pharmacological effect［收稿日期］ 2023-12-25［基金项目］ 黑龙江省自然科学基金项目（编号：LH2022H073）；黑龙江省中医药科研项目（编号：ZHY18-001）［作者简介］ 栾仲秋（1975—），女，黑龙江哈尔滨人，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，主要从事中医药防治慢性肾脏病研究。
金属基质蛋白酶9与疾病的研究进展
金属基质蛋白酶9与疾病的研究进展摘要：金属基质蛋白酶（MMPs）是一组可以选择性降解细胞外基质（ECM）的内肽酶，金属基质蛋白酶9（MMP-9）又名明胶酶B，它是MMPs家族中一个重要成员，能水解弹性蛋白、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白等多种细胞外基质成分，在生理情况下参与人体的正常发育，是ECM降解的生理性调节因子。
所有MMPs都受金属基质蛋白酶抑制剂所抑制，两者的不平衡导致许多疾病的发生。
金属基质蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）为MMP-9特异性抑制剂，目前认为MMP-9与TIMP-1是调节ECM降解、合成的主要酶类，MMP-9/TIMP-1比值失衡是多种疾病发生、发展的重要机制之一。
近年研究发现MMP-9还与全身多系统疾病的发生、发展有关，现就MMP-9与多种疾病的相关研究进展进行综述。
关键词：金属基质蛋白酶9；疾病；研究进展金属基质蛋白酶（matrix metalloteinases，MMPs）是一组锌离子依赖的肽链内肽酶，因含金属离子（锌、钙）而得名，现至少已发现26种MMPs，称为MMPs家族，是构成细胞外基质降解最重要的蛋白水解系统。
其抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是调节MMPs的重要因素。
MMPs与TIMPs在维持ECM的动态平衡中起重要作用。
细胞外基质（extracellullar matrix，ECM）是一类由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质组成的动态网状结构，ECM不仅起细胞与细胞之间机械支持和连接作用，也是细胞与细胞之间信号传递的桥梁，现已识别丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶均能降解ECM[1]。
金属基质蛋白酶9（matrix metalloteinases-9，MMP-9）是MMPs家族分子量最大的明胶酶。
TGF-β1与CTGF在肾间质纤维化中的作用
TGF-β1与CTGF在肾间质纤维化中的作用车丽双【摘要】肾间质纤维化是肾脏疾病进展的关键过程,以大量的细胞外基质在肾间质和肾小管聚集为特征,是多种原因共同作用的结果,其中与多种细胞因子有关.研究表明,多条信号转导途径参与肾间质纤维化的发生、发展.转化生长因子β1(TGF-β1)是作用最强的致肾纤维化细胞因子,TGF-β1/Smad信号转导通路介导TGF-β1的致纤维化作用.结缔组织生长因子是由TGF-β1诱导产生的一种新的致纤维化蛋白,是TGF-β1的下游因子,在肾脏纤维化中发挥重要作用,并已成为研究的新热点.%Renal interstitial fibrosis is the essential process of kidney disease progress,and is characterized by a large number of extracellular matrix in renal interstitial and renal tubular aggregation, which is the result of the joint action of many factors, mostly cytokines. Studies have shown that several signal transduction pathways are involved in the development of renal interstitial fibrosis. TGF-β1 is the cytokine with the strongest effect of inducing renal fibrosis, which is mediated by the TGF-β1/Smad signal transduction pathway. CTGF is a new fibrosing protein induced by TGF-β1 It's a downstream effector of TGF-β1 , playing an important role in renal fibrosis,which has become a new hot spot in the research field.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)004【总页数】3页(P624-626)【关键词】转化生长因子β1;信号转导;结缔组织生长因子;肾纤维化【作者】车丽双【作者单位】福建医科大学第二临床医学院,福建,泉州,362000【正文语种】中文【中图分类】R692.6肾间质纤维化几乎是各种慢性肾脏疾病进展到终末期肾病的共同途径，以胶原蛋白合成增加、降解受抑制而造成大量细胞外基质(extra celluar matrix，ECM)不恰当的沉积和分布为特点。
止消通脉宁对TGF—β1诱导的人肾小管上皮细胞CTGF、PAI—1、MMP—9mRNA表达的影响
止消通脉宁对TGF—β1诱导的人肾小管上皮细胞CTGF、PAI—1、MMP—9mRNA表达的影响目的观察止消通脉宁药物血清（以下简称“药物血清”）清干预转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的人肾小管上皮细胞（HK-2）结缔组织生长因子（CTGF）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）mRNA的表达，探讨其在防治肾间质纤维化方面的作用。
方法将HK-2细胞用含10%胎牛血清的DMEM/F12（1∶1）培养基培养。
实验分为空白对照组、单纯TGF-β1诱导组（TGF-β1 10 ng/mL）、空白血清对照组（TGF-β1 10 ng/mL+10%空白血清）、干预1组（TGF-β1 10 ng/mL+10%低剂量药物血清）、干预2组（TGF-β1 10 ng/mL+10%中剂量药物血清）、干预3组（TGF-β1 10 ng/mL+10%高剂量药物血清）。
药物干预24 h后，荧光定量PCR检测CTGF、PAI-1和MMP-9 mRNA的表达。
结果HK-2细胞经TGF-β1诱导后，CTGF、PAI-1 mRNA表达显著上升，MMP-9 mRNA表达减弱，与空白对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
经止消通脉宁药物血清干预后，CTGF、PAI-1 mRNA表达逐步下降，MMP-9 mRNA 表达逐步上升，与单纯TGF-β1诱导组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论止消通脉宁在一定程度上能够抑制TGF-β1诱导的人肾小管上皮细胞纤维化，其机制可能与调节纤维化细胞因子CTGF、PAI-1和MMP-9的mRNA表达有关。
标签：止消通脉宁；转化生长因子-β1；人肾小管上皮细胞；结缔组织生长因子；纤溶酶原激活物抑制物-1；基质金属蛋白酶-9糖尿病肾病（DN）是糖尿病最为常见的慢性微血管并发症之一，严重影响糖尿病患者的生活质量，甚至危及生命。
DN的发病机制尚未明确。
既往认为DN的早期病变部位在肾小球，近年来研究发现肾小管病变及肾间质纤维化的程度与肾功能的相关性更为密切，故肾间质纤维化的机制在DN的发展中越来越受到人们的重视[1]。
PAI-1和TIMP-1基因在肾小管间质纤维化中的表达及HGF的干预作用
结
果
１各组ＰＡｌ—ｌ、ＴＩＭＰ一１ ｍＲＮＡ表达的变化 ＲＴ—ＰＣＲ结果显示，输尿管梗阻后第３ ｄ ＰＡＩ一
１、ＴＩＭＰ一１ ｍＲＮＡ的表达就有显著增加，第７ ｄ表达 最高，第２１ ｄ出现回落，但仍然高于对照组。２１ ｄ ＨＧＦ治疗组ＰＡＩ一１、ＴＩＭＰ一１较２１ ｄ梗阻组表达明
ｐｏｉｎｔ；８ Ｐ＞
Ｏ。０５雠ｎｏｎｍｌ ｃｏｎｔｍｌ ｇｒｏｕｐｓ；’Ｐ＜０．０５借ｏｂｓｔｒｕｃｔｅｄ ｇｒｏｕｐｓ ａｔ
ｓ町Ｉｌｅ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ；ＳＫ：８ｈｓｎｌ—ｏｐｅｒａｔｅｄ ｋｉｄｎｅｙ；ＯＫ：ｏｂｓｔｒｕｃｔｅｄ ｋｉｄ—
ｈｅｙ．
２舭和Ｍ咖Ｐ９活性的变化
底物酶谱法显示３条透明条带，９２ ｋＤ条带为 ＭＭＰ９酶原活性，７２ ｋＤ和６８ ｋＤ的条带分别是Ｍ加Ｐ２ 酶原和活化型条带。输尿管梗阻后，ＭＭＰ２和ＭＭＰ９ 酶的活性均明显降低，而２１ ｄ ＨＧＦ治疗可显著提高 ＭＭＰ２、ＭＭＰ９的活性水平，见表２及图３。
１ｒＩＭＰ一１基因表达及减轻懈进程。
材料和方法
１材料 Ｗｉｓｔａｒ雌性大鼠由第三军医大学实验动物中心
提供。Ｔｒｉｐｕｒｅ、ＲＮＡ酶抑制剂（ＲＮａｓｉｎ）购自德国 Ｒｏｃｈｅ公司。Ｍ—ＭｕＬＶ逆转录酶、Ｔａｑ酶购自美国 Ｐｒｏｍｅｇａ公司。苯甲基磺酰氟（ＰＭＳＦ）、亮抑蛋白酶肽 （Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）、胃酶抑素（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）、明胶（ｇｅｌａｔｉｎ）等购 自Ｓｉｇｍａ公司。Ｉ砌ｂｄａ Ｂｉｏ一２０紫外分光光度计（美 国ＰＥ公司），ＰＴＣ一２００ ＤＮＡ扩增仪（美国ＭＪ公司）， 低温高速离心机（德国Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ公司），ＳＸ一３００凝 胶成像分析系统（上海四星公司）。 ２方法 ２．１ 动物模型的复制和分组采用Ｗｉｓｔａｒ雌性大
临床肾小管损伤标志物、肾小管功能标志物、肾脏炎症标志物、纤维化标志物等诊断急性肾损知识要点
临床肾小管损伤标志物、肾小管功能标志物、肾脏炎症标志物、纤维化标志物等诊断急性肾损知识要点一、肾小管损伤标志物1、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）NGAL 广泛存在于人体的肾脏、肺、小肠等器官，正常时表达量低，肾小管损伤时显著升高。
诊断价值：其在 AKI 发生后 2 小时内即可在尿液中检测到升高，比血清肌酐和尿量更早反映损伤，且能监测疾病严重程度与预后。
2、尿肾损伤分子-1（KIM-1）KIM-1 由肾近曲小管上皮细胞合成和分泌，在人体正常肾脏组织中表达极低，而在肾毒性药物及肾缺血引起损伤后，在肾小管上皮细胞产生并持续高表达。
诊断价值：对 AKI 诊断具有重要作用，但早期预警效能相对较差，可作为诊断依据之一。
3、金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）TIMP-2 是 TIMP 家族成员之一，1 种相对分子质量为 21000 的金属蛋白酶抑制剂，参与肾脏病理的发生过程，包括肾小管与肾间质损伤、肾脏纤维组织增生与癌变。
IGFBP-7 是胰岛素样生长因子结合蛋白超家族成员，相对分子质量为29000 的分泌蛋白，广泛表达于机体多个器官组织，包括脑、肺、前列腺、胃肠道等，作为生长因子抑制剂参与如凋亡、细胞增殖、肿瘤抑制等多个生理病理过程。
IMP-2 与 IGFBP-7 均为肾小管损伤早期细胞应激反应标志物，参与细胞 G1 期阻滞。
诊断价值：尿液中 TIMP-2 与 IGFBP-7 的乘积在脓毒症所致 AKI 中有较好预测效能，可识别危重症合并 AKI 患者。
二、肾小管功能标志物1、胱抑素C（CysC）胱抑素 C（Cystatin C, CysC）是一种由 120 个氨基酸组成的低分子量（相对分子质量为 13000）、碱性非糖化蛋白质。
它的一个重要特性是，其水平主要受肾小球滤过率的影响，但不受肌肉含量、性别和年龄等因素的影响。
这使得 CysC 在评估肾功能时具有更高的准确性和稳定性，尤其是在老年人、肌肉量变化较大或存在肌肉疾病的患者中。
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外基质 （ Ｃ 等多种 因素 、 Ｅ Ｍ） 多个环节相互作用和相互调节 的复
除 此 之 外 ， ＭＰ一 １还 具 有 促 进 细 胞 增 殖 的 作 用 。 Ｙ — ＴＩ ａ
Ｍ Ｓ可 以 基 础 表 达 ， 也
１ １ ＭＭＰ一９与 ＴＩ ， ＭＰ一１结构特 点
迄今 已发 现人类 可 由多种因素诱发产生 。许多 因素 可调节 ｍＭＰ 的转 录 ， 白 ｓ 如 一ａ 、 ） 碱性
ｍＭＰ 有 ２ ， ｓ ０种 按其 结 构和 功 能分 为 ５类 ， 主要 由 ３个 独特 细胞介素 一ｌ 、（Ｌ—ｌ 、） 肿瘤坏死 因子 一ａ ａ ｐＩ ａｐ、 （
的、 保守 的结构域构成 ， 包括 前肽区（ 氨基 末端 区）催 化区 和羧 成 纤维 生 长 因 子 （Ｆ Ｆ 、 小 板 源 生 长 因子 （ Ｉ ） Ｎ 等 可 、 ｂ Ｇ ）血 Ｐ３ ＧＦ 、 Ｏ
基 末 端 区 。 ＭＭＰ 一 ２ ＭＭＰ一９属 于 明 胶 酶 （ ｅ ｔ ａｅ ， 增 加 大 多 数 ＭＭＰ 表 达 ， 转 化 生 长 因 子 一￣ Ｔ Ｆ一８ 、 、 ｇｌ ｉ ｓ ） ａｎ ｓ 而 （Ｇ ）７一干 ＭＭＰ一９ 对 分 子 量 为 ９ Ｄ， 了有 ＭＭＰ 的 原 型 结 构 外 ， 扰素 （ 相 ２ｋ 除 ｓ 其 ７一ＩＮ） 视 黄 酸 （ Ａ） 糖 皮 质 激 素 （ Ｍ） 使 多 数 Ｆ 、 Ｒ 、 Ｄ 则 催 化 区还 包 括 ３ 重 复 的 Ⅱ型 纤 连 蛋 白结 构 域 ， 个 结 构 域 与 Ｍ＾ 下 调 。 个 这 明 胶 或 弹 性 蛋 白 有 高 度 的 亲 和 力 Ｊ 尽 管 ＭＭＰ 一 ２ 和 １。
用 。ＭＭＰ一９有 许 多 作 用 底 物 ， Ⅳ 、 、 、 、 型 胶 原 、 为 Ｖ Ⅶ Ｘ Ⅺ 蛋 态 平 衡 的重 要 机 制 之 一 ， ＭＭＰ 一２基 因 调 节 序 列 中 不 含 而
在 ＭＭＰ一９及 ＭＭＰ一１ ＭＭＰ一３基 因的调节序列 中 ， 、 含 多种原癌基 因如 ｃ ｏ 和 ｃ ａ —ｌｓ —ｊｎ的表达产物 能与这些 位点结
ＭＭＰ一９ 这两种 明胶 酶都 能迅 速地分解 明胶 ， 但是它 们 的底 物 有 Ｔ Ｔ Ａ Ａ盒 ， 在此 Ｔ ＴＡ盒 前 ， Ａ 存在 多种 转 录调 节结 合位 点 ， 特异性不同。 ＭＭＰ一９包含一个 Ｖ型的胶原蛋 白结构域 ， 这个 结构域 有 合 ， 引起基 因转 录 ， 以当生理状 态下细胞增殖使 Ｅ Ｍ 产生增 所 Ｃ 高度 的糖 基化作 用 ， 它影 响底 物 的特 异性 以及有 抗 衰变 的作 多的 同时 ， 诱 导 了 ＭＭＰ 也 ｓ的表 达 ， 这就 是组 织保 持 Ｅ Ｍ 动 Ｃ
剂 （ ｓ ｅｉｈｂ ｏ ｆ ｔ ｘｍｅａｏｒｔ ｎｓｓＴＩ Ｐ） 其 内源 ＴＩ ｔｓ ｉｉ ｒ ｒ ｔ ｌ ｏｅ ａｅ， Ｍ ｓ是 ｉ ｕ ｎ ｔ ｏ ｍａ ｉ ｌｐ ｉ ＭＰ一１ 制 ＭＭ Ｐ 的 活 性 无 关 。ＴＩ 抑 ｓ ＭＰ一１是 否 具 有 促 进 肾 性 的 一 组 特 异 性 抑 制 因 子 。 。 管 间 质 纤 维 化 主 要 是 Ｉ、 、 组 织 细 胞 增 殖 ， 制 肾组 织 细 胞 和局 部 浸 润 的 炎 症 细 胞 凋 亡 的 肾小 Ⅱ 抑
杂过程 ， 最终 结 局 是 大 量 Ｅ Ｍ 的 过 度 积 聚 。 近 年 来 对 肾 间 质 ｍ ｓｉ Ｃ ａｈｔ 发 现 ＴＩ 一 １可 能 通 过 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 及 ａ等 ２ ＭＰ
Ｐ 因此它可能通过细 胞 纤维化研究转 向 Ｅ Ｍ 的降解 方面 ， 中基 质金属 蛋 白酶 （ 一 ＭＡ Ｋ等信 号传 导通 路而刺激细胞增殖 ， Ｃ 其 瑚 ｔｘｍｅ ｌ ｐｏｅ ａ ｓＭ ｓ是 最 重 要 的 一 种 ， 是 一 组 结 构 表 面的 ＴＩ ｒ ｔｌ ｒｔｉ ｓ ， ｉ ａｏ ｎｅ ） 它 ＭＰ一１ 受体而起促 进细胞 增殖 的作用 ， ＭＰ一１的 ＴＩ
作用 ， 尚有待进一步研究 。
１３ ＭＭＰ一９活 性 的调 节 ． ＭＭ Ｐ 活 性 在 ４个 水 平 受 到 ｓ
调 节 ： 因转 录 水 平 的 调 节 ； 位 与 运 输 ； 原 活 化 过 程 的 调 基 定 酶
节 ； ＭＰ 对 酶 原 及 酶 活性 的 抑 制 。 ＴＩ ｓ
１３ １ 基 因 转 录 水 平 的 调 节 ．．
维普资讯
西医结合肾病杂志 ２０ 年 旦筮 鲞筮 ０７
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基 质金 属 蛋 白酶 一９及组 织 抑 制剂 一１与 肾间质 纤 维化
李相辉① 赵 宗江①
ｎ 活性 中心按 １ １比例发 生不 可逆结 合 ， ： 。 质 纤 维 化 （ｅａ ｉｔｒ ｉａ ｆ ｒｓ ， Ｆ 几 乎 是 所 有 。 肾间 ｒｎｌｎｅ ｔｉ ｂｏｉ ＲＩ ） ｓ ｔ ｌｉ ｓ 肾 活化的 ＭＭＰ一９Ｚ ２
Ⅲ型 间质 胶 原 及 Ⅳ 型 膜 胶 原 、 蛋 白和 蛋 白 多 糖 的堆 积 ， 糖
ＭＭ Ｐ／ ＭＰ 平 衡 失 调 肾 间质 纤 维 化 发 病 的 关 键 ， ＭＭＰ一 ｓＴＩ ｓ 而
９及 ＴＩ ＭＰ一１ 最 重 要 的 一 对 。 为 １ Ｍ 一９与 ＴＩ ＭＰ一１
及 功 能 同 源 的 Ｚ ２ 赖 型 肽 链 内 切 酶 的 总 称 ， 已 发 现 的 抑 制 ＭＭＰ 的 活 性 与 促 进 细 胞 增 殖 的 活 性 是 互 不 依 赖 的 。 ｎ 依 现
ｕｄ ｚ ３发 ＭＰ一１有 抗 凋亡 促 生 长 作 用 ， 作 用 与 此 ｍＭＰ 有 ２ ｓ ０多 种 ， 分 为 几 大 类 。 基 质 金 属 蛋 白 酶 组 织 抑 制 Ｇ ｅｅ 等 Ｊ 现 ＴＩ 可