201208-欧盟EMEA关于变更的要求
欧盟药品评价管理局(EMEA)直接接触塑料包装材料指导原则
2003年10月欧盟药品评价管理局(EMEA）起草了直接接触塑料包装材料指导原则（GUIDELINE ON PLASTICIMMEDIATE PACKAGING MATERIALS)，并与2005年12月1日发布.该指导原则根据风险级别，对于直接接触原料药或制剂的塑料包材应进行哪些研究，如何在申报资料中呈现，提供了指导意见。
这一指导原则对于我国直接接触药品的塑料包材研究具有很高的借鉴意义。
因此笔者进行了翻译，特此供业界参考研究。
以下为指导原则正文。
目录1 介绍1。
1 目标1。
2 概述1.3 一般原则2 在申请上市文件中的位置3 应提交的数据3。
1 总体信息3.2 质量标准4 提取研究5 相互作用研究5。
1 迁移（浸出)研究5。
2 吸附研究6 毒理学资料/文献7 术语解释附件1 申报资料决策树附件2 塑料包装材料申报资料决策树附件3 提交信息对照表1 介绍1.1 目标制定本指导原则旨在替代《医药产品管理办法》3AQ10a的“直接接触塑料包装材料指导原则”，同时进一步强调在原料药和制剂申请上市时，应针对其直接接触药品的塑料包装材料提供相关信息。
本指导原则涉及人用药品和兽药所用的直接接触药品的塑料包装材料的申请.对于人用药品，本指导原则涉及欧盟法规2003/63/EC（法规2001/83/EC的修正版)附录I第一部分第3单元的章节3.2。
1.6、3。
2。
2.2和3.2。
2.7;对于兽药，则涉及欧盟法规2001/82/EC的附录I第二部分的章节A、C和G。
1.2 概述本指导原则囊括了对直接接触药品塑料包装材料的具体要求。
对于其他包装材料或容器密封系统的特性，如包材性能，本指导原则不会考虑为它们制定一个合适的总体要求。
本指导原则范围仅限于直接接触药品塑料包装材料，也就是与原料药或制剂发生直接接触的包装材料，它们可能只是容器密封系统中的容器、封盖或其他部件的某一部分。
弹性体、天然和人工橡胶不在本指导原则范围之内.本指导原则不适用于对采用已批准包材的上市药品进行回顾性研究。
变更管理需要遵循的法规要求
变更管理需要遵循的法规要求一、《企业安全生产标准化基本规范》（GB/T33000-2016）5.5.1.4变更管理企业应制定变更管理制度。
变更前应对变更过程及变更后可能产生的安全风险进行分析,制定控制措施,履行审批及验收程序，并告知和培训相关从业人员。
二、《危险化学品从业单位安全标准化通用规范》AQ3013-20086.6.5变更7.6.5.1企业应严格执行变更管理制度，履行下列变更程序：1）变更申请：按要求填写变更申请表，由专人进行管理；2）变更审批：变更申请表应逐级上报主管部门，并按管理权限报主管领导审批；3）变更实施：变更批准后，由主管部门负责实施。
不经过审查和批准，任何临时性的变更都不得超过原批准范围和期限；4）变更验收：变更实施结束后，变更主管部门应对变更的实施情况进行验收，形成报告，并及时将变更结果通知相关部门和有关人员。
5.6.5.2企业应对变更过程产生的风险进行分析和控制。
三、《关于加强化工过程安全管理的指导意见》（二十二）建立变更管理制度。
企业在工艺、设备、仪表、电气、公用工程、备件、材料、化学品、生产组织方式和人员等方面发生的所有变化，都要纳入变更管理。
变更管理制度至少包含以下内容：变更的事项、起始时间，变更的技术基础、可能带来的安全风险，消除和控制安全风险的措施，是否修改操作规程，变更审批权限，变更实施后的安全验收等。
实施变更前，企业要组织专业人员进行检查，确保变更具备安全条件；明确受变更影响的本企业人员和承包商作业人员，并对其进行相应的培训。
变更完成后，企业要及时更新相应的安全生产信息,建立变更管理档案。
（二十三）严格变更管理。
工艺技术变更。
主要包括生产能力，原辅材料（包括助剂、添加剂、催化剂等）和介质（包括成分比例的变化），工艺路线、流程及操作条件，工艺操作规程或操作方法，工艺控制参数，仪表控制系统（包括安全报警和联锁整定值的改变），水、电、汽、风等公用工程方面的改变等。
eugmp附录1变更解读
eugmp附录1变更解读关于eugmp附录1变更解读的文章。
注：在文章中，"eugmp"指欧洲药典通用制药法规（European Union Good Manufacturing Practice，以下简称"EU-GMP"），"附录1"是指EU-GMP中的附录1，该附录关于药品生产的基本原则和指南。
第一步：了解eugmp附录1的基本内容在撰写关于eugmp附录1变更解读的文章之前，我们首先需要了解eugmp附录1的基本内容。
eugmp附录1提供了欧盟对药品生产质量管理系统的要求，包括建筑物和设备规范、人员培训和责任、文件管理和记录、原材料采购和控制、生产工艺控制、环境监测等方面的指导原则。
第二步：探讨eugmp附录1变更的原因接下来，我们需要探讨eugmp附录1发生变更的原因。
在过去的几十年里，药品生产和监管环境发生了巨大的变化，包括技术进步、新药品开发和国际贸易的增加等。
由于这些变化，欧盟药品监管机构认为有必要对eugmp附录1进行修订，以确保药品制造商能够满足新的质量和安全要求。
第三步：介绍eugmp附录1的具体变更内容现在，我们可以介绍eugmp附录1的具体变更内容。
例如，变更可能涉及对环境监测要求的修改，包括空气和水质的监测，以及对环境控制系统的要求。
另外，变更还可能包括对设备验证和清洁验证的更严格要求，以及对原材料供应链和分销网络的更加严格的监控。
第四步：分析eugmp附录1变更对药品制造商的影响下一步，我们需要分析eugmp附录1变更对药品制造商的影响。
新的要求可能需要制造商进行改进、投资和培训，以确保其符合新的规定。
这可能会导致生产成本的增加，但同时也能提高药品的质量和安全性，增强欧盟市场对这些产品的信任。
第五步：讨论制药厂如何应对eugmp附录1的变更最后，我们需要讨论制药厂如何应对eugmp附录1的变更。
制药厂可以采取一系列措施来满足新的要求，例如开展内部分析和评估，建立新的程序和培训计划，与供应商和分销商进行合作，以确保整个供应链都符合新的要求。
欧盟对变更要求的指南文件
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄｅｓｉｇｎ
２００１，２２（１）
欧盟对变更要求的指南文件
Ⅲ／＇５７８３／９３终结稿
工类变更文件要求的指南
以ＥＥＣ法规２３０９／９３和指令７５／３１９厄ＥＣ为
修正案，一致通过了上市批准产品变更程序的共同 方法。这些程序说明了工业企业和行政部门的任 务，同时保证了医药产品的变更不会影响公众健康。 ＥＥＣ法规５４１／９５和５４２／９５建立了变更相关 的条款，并把它们分成Ｉ类和Ⅱ类。 为接受Ｉ类变更说明其符合应该满足的条件的 文件必须呈交。为了明确Ｉ类变更中何种文件应该 呈交，本指南已经完成。它建立的文件适应ＥＥＣ法
令７５／３１９／ＥＥＣ的２０条，指令８１／８５１／ＥＥＣ的２８ 条。这些变更的程序不得超过３０天，例外的情况时 问可以延长到９０天。成员国可以要求进一步关于 特殊提供的信息。在这种情况下，时间的限制可以 延长，直到提供追加数据提供为止。 ２、对疫苗，毒素，血清，过敏原。医药产品，如果 是来源于人血和血浆，用生物技术生产的免疫动物 药品和产品，其生产过程是产品质量的内在部分，任
名称和域地址（见指令
６５／６５／ＥＥＣ，４ａ或指令
８ｌ／８５１／ＥＥＣ。５ａ）
一证明Ｉ＝＝市批准持有人相同 上市批准持有人应保持相同 一修改ＳＰＣ文件 一变更生效时声明，例如包装说明书和标签，应符合申请的变更。
一ⅡＡ，ⅡＢ，１ＩＣ，１ＩＥ中的相对应部分的补充材料。 一证明辅料等的变更和选择应提供相应的处方依据（包括相应的稳 定性和抗微生物的研究） 一提供固体制剂新、老处方成品至少一个代表性小试和生产批号的 溶出曲线比较 —依据现行ＮｆＧ“生物利用度和生物等效性研究”证明不需提供新 ４、辅料用具有可比性的 辅料代替（包括疫苗中使 用的辅料和生物学衍生
M1E变更管理办法
4M1实施管理办法1 目的为保证供货质量的稳定和一致性，供应商4M1E(4M1E 即人( Man )、设备( Machine )、材料(Material) 、作业方法(Method) 、环境( Environment ))变更时需要申报，相关变更需在受控状态下进行。
所谓4M1E 变更，是指与供应商的制造工序相关的条件(部件规格、材料、检查方法、合作公司、生产场所、作业方法、制造方法、制造条件、夹具、生产设备、模具、作业人员等)发生变化的情况。
2 适用范围所有我司合格供应商。
3 变更中的质量保证为了保证零部件的质量稳定，供应商应确定并执行针对4M1E 变更的要求，明确变更管理内容，进行质量验证，切实执行本平台所述的内容。
4 变更管理的区分有关变更的内容及其管理区分，可参阅附表1 “关于变更内容的区分”。
管理区分有如下两类：自我管理、变更申请。
供应商应根据实际情况进行变更的区分与管理，如对与变更申请相关的变更区分产生疑义时，可向我司技术质量部相关人员核实。
自我管理“自我管理区分”即附表1中“自我管理”的变更。
这种情况下，不必向我司提出申报。
供应商应调整公司体制，实行自我管理。
变更申请“变更申请”表示附表1 中属于“申请”的变更。
“变更申请书”请参阅附件3。
供应商应在申请书上注明变更内容、变更原因、验证结论等事项，由本公司相关主管部门(质量部门)审批盖章并签名后，提交给我司经营部。
在提交变更申请书时，供应商应提交详细的验证资料以证明变更的合理性。
在收到我司书面同意变更的审核确认后，供应商与我司经营部、技术质量部就供货日期达成协议，方可交纳批次变更品。
并对变更后的产品进行标识和单独报检，并注明。
变更步骤可参阅附图 2 “供应商4M1E变更申请信息处理流程”。
对于附表 1 中未涉及到的变更，如果也会影响到产品的质量，供应商应根据实际造成的影响来决定是否申报；对于有害物质有影响的4M1E变更，供应商要在定期提供ROHS宣告表的基础上，及时提交变更申请书。
变更管理的法规要求
变更管理的法规要求
变更管理的法规要求是根据不同国家和地区的监管机构和行业标准而有所不同。
然而，下面列出的是一些常见的变更管理法规要求：
1. 风险评估和管理：变更管理过程应包括对变更带来的潜在风险进行评估和管理。
这可能包括评估对安全、法规合规性、业务连续性等方面的风险。
2. 批准和授权：变更应该经过适当等级的批准和授权。
这意味着有人应对变更提出请求进行评估，并有权决定是否批准变更。
3. 记录和审核：变更管理过程需要有详细的记录，包括变更请求、批准、实施和验证的信息。
这些记录可以用于审计和事后评估。
4. 变更控制板或委员会：某些行业可能要求设立独立的变更控制板或委员会，负责评审和决定变更请求。
这个委员会应由相关部门的代表组成。
5. 测试和验证：变更管理要求对变更进行严格的测试和验证。
这可以包括在一个非生产环境中进行试验和模拟，以确保变更对系统和业务的影响可以被准确评估。
6. 交流和沟通：变更管理要求在变更实施之前与相关利益相关者进行充分的沟通和协商。
这可以包括向利益相关者提供变更计划、风险评估和变更的预期影响等信息。
需要注意的是，这些要求可能只是变更管理法规的一部分。
具体的要求可能因行业、国家或地区的特殊情况而有所不同。
因此，在实施变更管理时，组织应根据适用的法规和标准来制定和执行相关的程序和政策。
EDQM对于变更的分类
-
工艺的微小变更
Change in batch size of final substance or intermediate up to 10-fold compared
-
to the original batch size 原料药或中间体的批量的改变，与原批量相比改变
了 10 倍
Change in batch size of final substance or intermediate: downscaling up to 10-
在提交变更申请时，以下几个表格是必填的。
在准备变更资料时，要参照指南文件PA/PH/CEP (04) 2, 6R，因为它有更进一步的论述。
Notifications 通知类的变更
Immediate
Change in the name and/or address of the certificate holder of the final substance*证书持有人的名称和/或地址的变更 Change in the name and/or address of the manufacturing site or quality control site for the final substance*生产或 QC 之处的名称和/或地址的变更 Deletion of a manufacturer of intermediate or of a manufacturing or quality control testing site for the final substance 删除某个中间体的一个生产商，或 者删除原料药的一个生产地址，或者删除原料药的一个 QC 检验地址 Change in the name and/or address of a manufacturer of an intermediate used in the manufacture of the final substance*某个中间体生产商的名称和/或地址改 变
欧洲议会与欧盟理事会关于转基因生物的可追溯性与标识及由
欧洲议会与欧盟理事会关于转基因生物的可追溯性和标识及由转基因生物制成的食品和饲料产品的可追溯性，并对指令2001/18/EC进行修改的第1830/2003号条例2003年9月22日经下列指令修订：序号页码日期L 311 1 2008年11月21日2008年10月22日欧洲议会与欧盟理事会第1137/2008号条例（EC）欧洲议会与欧盟理事会考虑到欧洲共同体缔结的《条约》以及其中第95(1)条，考虑到欧盟委员会建议书，考虑到欧洲经济与社会委员会的意见，考虑到区域委员会的意见，根据《条约》第251条款中规定的程序，作出决定：鉴于：(1) 欧洲议会和理事会于2001年3月12日通过的有关有意向环境排放转基因生物（GMOs）的2001/18/EC指令要求成员国采取措施来确保经授权的GMOs在投入市场的所有阶段具有可追溯性和标识性。
(2) 国家法律、条例、管理规定（关于GMOs产品或包含GMOs产品的可追溯性和标识以及由GMOs制成的食品和饲料产品的可追溯性）之间存在的不同可能会阻碍这些产品的自由交易，将导致不平等和不公平竞争。
为GMOs的可追溯性和标识创立协调的欧洲共同体框架将有助于国内市场的有效运转。
因此，对指令2001/18/EC进行修改。
(3) GMOs的可追溯性要求应简化以下过程：召回对人体健康、动物健康、生态环境（包括生态系统）产生不可预见的不良影响的产品，监测检查其影响，尤其是对环境的影响。
按照预防原则，可追溯性也可简化风险管理措施的实施。
(4) 根据欧洲议会和理事会2003年9月22日条例（EC）1829/2003对转基因食品和饲料的要求，由GMOs制成的食品和饲料产品应具有可追溯性，以此简化此产品的准确标识来确保经营者和客户可以获得准确信息，使他们可以通过有效方式自由选择，并且可以对标识索赔进行控制和检验。
对由GMOs制成的食品和饲料产品提出的要求应一致来避免产品最终用途改变造成信息不连续。
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5. API或用于API生产的起始物料/试剂/中间体的生产变更，没有 得到CEP证书的。----IB 已经批准的生产商的生产场所发生改变（替换或者增加） 新的生产商（替换或增加） 条件：质量标准（包括中间控制，所有物料的分析方法），制备方 法（包括批量）和详细的合成路线都与已经批准的一致。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）销售许可持有者的声明：API和用于生产API的起始物料/ 试剂/中间体的合成路线（或可能草药产品，适当的制备 方法，地理来源草药生产和制备路线）、质量控制规程和 质量标准（适用时）与已批准的一致。 3）TSE声明 4）现行的和建议的生产商/地点生产的至少各两批（最小应 为中试规模）的批分析数据（用对比表格形式） 5）变更申请表应清楚列出“目前的”和“建议的”生产商
2. Guideline on dossier requirements for Type IA and IB notifications IA和IB通知型变更的文件要求指南
三、API相关的通知型变更
1. API生产工艺的微小变更—IB 条件：1) 杂质状况没有定性和定量上的变化，或者API的理化性质 没有变化。 2) API不是生物物质。 3) 合成路线保持不变，例如，中间体保持不变。草药产品的 情况下，地理来源，草药成分的制备以及生产路线保持不 变。 文件：1）CTD相关章节的修订，包括对现有工艺和新工艺的直接 对比 2）至少两批（最少中试批规模）的批检测数据（用比较的 表格），根据目前批准和建议的工艺生产的。 3）API批准的质量标准的复印件。
6. API 复测期的变更—IB 条件：1）按照批准的方案，已经进行了稳定性研究。研 究必须显示仍然符合认可的相关质量标准。 2）变更不能是由于在生产过程中产生了未预期的结 果或出于对稳定性的考虑。 3）API不是生物产品。 文件：1）CTD相应章节的修订，必须包含适当的长期稳 定性研究结果；稳定性研究应按照相关稳定性研究的指导 原则，采用至少两批中试或商业规模API产品，并采用已 批准的包装材料包装，试验期限应覆盖规定的复测期或在 规定的存储条件下进行。 2）API批准的质量标准复印件。
规模减小------IA 条件：1）生产方法所有变动只与批量放大有关，如，使用了不同大 小的设备。 2）应有按申请变更的批生产量生产的至少两批产品的检验 结果。 3）API不是生物产品。 4）变更不影响工艺的重复性。 5) 变更不是由于生产过程中发生意外事件导致的或出于稳定 性方面的考虑。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）应有按申请变更的批生产量生产的至少两批产品的检验 结果。
2. API或中间体批量的变化 销售许可下，不超过原批量的10倍-----IA 条件：1）生产方法所有变动只与批量放大有关，如，使用了不同大 小的设备。 2）应有按申请变更的批生产量生产的至少两批产品的检验 结果。 3）API不是生物产品。 4）变更不影响工艺的重复性。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）应有按申请变更的批生产量生产的至少两批产品的检验 结果。
检测程序的其他变动，包括检测程序的替换或增加—IB 条件：1）已按有关指南要求进行适当的（再）验证。 2）方法验证结果证明：新检验方法至少等同于原 方法。 3）所有新的检测方法不涉及新颖的非标准技术或 者标准技术的新用法。 4）API，起始物料，中间体或试剂不是生物产品。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）显示现行的检测方法和建议的方法是等同的对 比的验证结果
新的检测参数的增加，包括API（满足以下三个条件）或者API生产工艺中 使用的一个起始物料/中间体/试剂（满足前两个条件）-----IB 条件：1）这个变更不应是由生产中出现的意外情况导致的。 2）任何新的检测方法不能涉及一个新颖的非标准的技术或一个标准 技术的新用法。 3）API不是一个生物产品。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）变动前后质量标准对照表。 3）任何新的分析方法和验证数据的详细资料。 4）两批产品的批分析数据，新的标准的所有检测。 5）如果适合，至少一个制剂中试批次的对比溶解数据，包含符合现 行和建议的标准的API。对于草药产品，对照的崩解数据可以被接受。 6）根据现行的生物利用度和生物等效性调查指南，不提供新的生物等效 性研究的合理性说明。 API提供6项，其它提供前4项。
IB型微小变更：既不是IA的微小变更，也不是II型的重大变更。需 要进行简单的评价，属于“告知，等待，并实施”的变更。
紧急安全性限制：主要适用于药品标签的即刻变化，指药品申请人 对威胁公众健康的事件采取的变更程序。
二、相关法规
1. COMMISSION REGULATION (EC) No 1234/2008： concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products 关于人用和兽用制剂销售许可的变更规定
3. 一个API或者API生产工艺中使用的起始物料/中间体/试剂的质 量标准的变化 质量限度变紧(符合1，2，3的是IA变更，符合2，3的是IB变更) 条件：1）这个变更不是因为对先前质量标准限度审评的 任何承诺产生的结果。（如，销售许可申请或II型变更程 序中所做的承诺）。 2）这个变更不应是由生产中出现的意外情况导致的。 3）所有变动必须符合现行已经批准的质量标准范围。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）变动前后质量标准对照表。
API储存条件的变更---IB 条件：1）按照批准的方案，已经进行了稳定性研究。研究 必须显示仍然符合认可的相关质量标准。 2）变更不能是由于在生产过程中产生了未预期的结果 或出于对稳定性的考虑。 文件：1）CTD相应章节的修订，必须包含适当的长期稳定 性研究结果；稳定性研究应按照相关稳定性研究 的指导原则，采用至少两批中试或商业规模API产 品，并采用已批准的包装材料包装，试验期限应 覆盖规定的复测期或在规定的存储条件下进行。 2）API批准的质量标准复印件。
销售许可下，超过原批量10倍---IB 条件：1）生产方法所有变动只与批量放大有关，如，使用了不同大 小的设备。 2）应有按申请变更的批量生产的至少两批产品的检验结果。 3）API不是生物产品。 4）变更不影响工艺的重复性。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）按目前批准和建议的规格生产的至少各一批产品的批分析 数据（用对比的表格）。接下来生产的两批产品的的批分 析数据应在请求时由销售许可持有者提供并报告，且如按 所定条件生产的产品质量出现不符合标准的情况，也应立 即报告。 3）批准的API（以及中间体，如果可适用的话）的质量标准 复印件。
关于API或最终产品的生产工艺，剂型，质量标准或杂质 概况的重要变更，可能对医药产品的质量、安全或有效 性产生重大影响的
四、变更的通知和执行
IA型变更：
当一个IA型变更发生时，销售许可的持有者应当同时递送通 知给所有相关官方，包括：变更的描述以及执行的日期；如 果不是立即通知的，应在变更执行后12个月内发出。 如果为了相关药品持续的监管，这个通知就应当在执行后立 即发出。 官方在收到通知后的30天内，会做出是否接受或拒绝的决定。
IB型变更（续）： 当参考成员国主管当局对变更有意见不能接受时，应通知持有者和其他 的相关官方，说明反对意见的理由。 在收到反对意见的30天内，持有者应递送所有相关官方一个通知的修 订，解释意见中主张的理由。
如果持有者没有在规定时间内对通知进行修订，应认为是所有相关官方 拒绝了此通知。
当修订的通知递交后，参考成员国主管当局应在收到的30天内进行评 估，做出接受还是拒绝的决定。
IB型变更： 当一个IB型变更发生时，销售许可的持有者应当同时递交通知给所有相 关官方，包括：变更的描述以及执行的日期。然后参考成员国会在咨询 其它相关成员国之后，发出一个承认信，表明已经收到这个通知。 如果收到承认信的30天内，参考成员国的主管当局没有给持有者发送反 对的意见，就认为所有的相关官方接受了这个通知。
欧盟EMEA关于变更的要求
2012.8
一、定义 二、相关法规 三、API相关的通知型变更 四、变更的通知和执行
一、定义
EMEA将上市后产品变更分为4种情况： IA型微小变更：对相关医药产品的质量、安全或有效性的最低影响， 或没有影响的变更。无需进行任何评价，也被称为“告知并实施” 的变更 II型重大变更：对相关医药产品的质量、安全或有效性可能会有重 大影响的变更。需要经药品主管当局事先批准后方可实施的变更。
8. 直接接触成品的包装材料质量标准的变化 与第3条原料相同。
9. 直接接触成品的包装材料检测程序的变更 与第4条原料相同 10. 成品生产过程中，中间控制检测或者限度的变更 与第3条 原料相同。 严格中间控制限度 增加新的检测和限度
II型变更：
API相关的只有一个（EC NO. 1234/2008）： variations related to substantial changes to the manufacturing process, formulation, specifications or impurity profile of the active substance or finished medicinal product which may have a significant impact on the quality, safety or efficacy of the medicinal product
4. API检测程序的变动，或者生产API的工艺中使用的起始 物料、中间体或试剂的检测程序的变动
批准的检测程序的微小变动—IA 条件：1）分析方法本身不变（如：柱长或温度改变，但是 柱子类别或方法不变）；没有新的杂质被检出。 2）已按有关指南要求进行适当的（再）验证。 3）方法验证结果证明：新检验方法至少等同于原方 法。 4）API，起始物料，中间体或试剂不是生物产品。 文件：CTD相应章节的修订