盐酸普萘洛尔综述

盐酸普萘洛尔综述

摘要：盐酸普萘洛尔是一种广泛使用的非选择性ß肾上腺素受体阻滞剂。在本文中将介绍其药理作用，适应症以及临床表现，国内外使用现状，相关合成线路，生产厂家等。

关键词：盐酸普萘洛尔，药理作用，合成线路，生产厂家

1）盐酸普萘洛尔的理化性质及参数

分子量：295.81

化学名：1-异丙基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐

英文名：Propranolol

商品名：心得安

理化性质：白色或乳白色结晶粉末，无臭，味微甜后苦。熔点96℃，盐酸盐熔点163-164℃.干燥失重＜0.5%。在有机溶剂里的溶解度有较大差异。甲醇中的溶解度最高。水溶液PH5.0-6.0，遇光着色。

2）药理毒理

1.普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂。阻断心脏上的β1、β2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡，可用于治疗心绞痛。

2.抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，用于治疗心律失常。盐酸普萘洛尔片亦可通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。

3.竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，阻断β2受体，降低血浆肾素活性。可致支气管痉挛。抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖症状，延迟低血糖的恢复。

4.有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca+转运有关。致癌、致突变和生殖毒性在18个月内，大鼠或小鼠每日给药150mg/kg，为期18个月，无明显毒性反应，无与药物相关的致癌作用。生殖实验未见与普萘洛尔作用有关的生殖能力损伤。当给与动物10倍于人用剂量时，显示盐酸普萘洛尔片有胚胎毒性。【1】

3）药代动力学

该品口服后胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。药后1-1.5小时达血药浓度峰值，消除半衰期为2-3小时，血浆蛋白结合率90-95%。【2】个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积3.9±6.0L/kg。经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分（<1%）为母药。不能经透析排出。

4）适应症

1.作为二级预防，降低心肌梗死死亡率。

2.高血压(单独或与与其它抗高血压药合用)。

3.劳力型心绞痛。

4.控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状。

5.减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。

6.配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。

7.用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象。【3】

5）药物的相互作用

1.与抗高血压药物相互作用：盐酸普萘洛尔片与利血平合用，可导致体位性低血压、心动过缓、头晕、晕厥。与单胺氧化酶抑制剂合用，可致极度低血压。

2.与洋地黄合用，可发生房室传导阻滞而使心率减慢，需严密观察。

3.与钙拮抗剂合用，特别是静脉注射维拉帕米，要十分警惕盐酸普萘洛尔片对心肌和传导系统的抑制。

4.与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类合用，可引起显著高血压、心率过慢，也可出现房室传导阻滞。

5.与异丙肾上腺素或黄嘌呤合用，可使后者疗效减弱。

6.与氟哌啶醇合用，可导致低血压及心脏停博。

7.与氢氧化铝凝胶合用可降低普萘洛尔的肠吸收。

8.酒精可减缓盐酸普萘洛尔片吸收速率。

9.与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速盐酸普萘洛尔片清

除。10.与氯丙嗪合用可增加两者的血药浓度。11.与安替比林、茶碱类和利多卡因合用可降低盐酸普萘洛尔片清除率。12.与甲状腺素合用导致T3浓度的降低。13.与西咪替丁合用可降低盐酸普萘洛尔片肝代谢，延缓消除，增加普萘洛尔血药浓度。14.可影响血糖水平，故与降糖药同用时，需调整后者的剂量。【4】

6）使用现状

目前国内外对盐酸普萘洛尔的给药系统的研究非常广泛。我国药典收藏了盐酸普萘洛尔普通片剂和注射剂两种剂型。美国药典还收藏了缓释胶囊。今年来研究较多的剂型还有：透皮贴剂，渗透泵，微球，滴鼻剂，前提脂质鼻腔给药剂型。【5】

7）合成路线

7.1立体选择性合

赵军等【6】以（Ｒ）．１，２．丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、ａ一萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等５步反应，合成（Ｓ）一普萘洛尔，总收率４１％，光学纯度９８％ｅ．ｅ。该方法在立体选择性合成产物时，利用二氯亚砜与（２Ｓ）．３一仅一萘基．甘油反应，生成１，２．亚硫酸环酯，不仅有效避免了２位羟基立体构型的消旋化，同时，也使得异丙胺化反应条件更为温和，提高了选择性，减少了副反应的发生。

7.2．以Ｑ一萘酚类为原料合

普萘洛尔的结构式中含有一个萘氧基，所以以萘酚为原料的合成方法被多数学者研究，并且@萘酚成品较易取得、价格适当。

（１）朱长掣【7】以ａ一萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到１．萘基环氧丙基醚，再与异丙胺反应得到外消旋。为提高中间产物产率，该作者研究了不同溶剂（水、乙醇、ＤＭＦ、ＴＨＦ以及水和ＣＨ２Ｃ１２）对反应的影响。比较加热和室温两种条件对产率的影响，并且伴随着大量环氧化合物开环副产物生成。用乙醇做溶剂在室温条件下，产率明显提高，且未发生环氧化合物开环及其他副反应。１．萘基环氧丙基醚在异丙胺中发生开环氨化反应，只需稍加热即可，且产率高、副反应少，所得粗产物在环已烷中重结晶，得到白色外消旋普萘洛尔结晶产物。得到的最大终产率为50.37%

】

（2））章思规等【8】书中收录用ａ．萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、８０＂Ｃ条件下反应，控制温度１００－ａ：５＂Ｃ，保温数小时，用稀盐酸调节ｐＨ至中性，去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷，加异丙胺，反应８小时，冷却结晶过滤。该方法收率５３．１％。然后用活性炭脱色，过滤，干燥后回收，收率８８％。终产率为４６．７３％。

（3）Ｓｈｉｖａｎｉ，Ｂｒａｈｍａｍ等【9】Ｊ研究发现工业上常用的锌化合物是一种新型、高效的催化剂，用作环氧化合物的开环反应，反应受电子和电子排列的影响，研究发现锌类化合物的反应活性如下：Ｚｎ（Ｃ１０４）。６Ｈ２０＞＞Ｚｎ（ＢＦ４）２’ｘＨ２０～Ｚｎ（ＯＴｆ）２＞Ｚｎｌ２＞ＺｎＢｒ２＞ＺｎＣｌ２＞Ｚｎ（ＯＡｃ）２＞ＺｎＣ０３。用Ｚｎ（Ｃ１０４）‘６Ｈ２０做催化剂效率最高，中间反应的催化效率可以达到１００％，通过ＮＲＭ测