药品稳定性实验
药品注册--药物的稳定性试验
第八节
药物的稳定性试验
结 束
1. 一般要求：
• 根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定 • 模拟市售包装3批样品，比长期放臵温度至少高15℃的 条件下进行
– 一般可选择40℃±2℃、75％±5％RH条件下，进行6个月试 验，在试验期间第1、2、3、6个月末取样，检测考场指标
– 不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行 6个月，40℃/75%RH→30℃/65%RH
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
4.低温和冻融试验
• 方法：模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条 件下，循环考察上市包装的药品的稳定性。 • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以上，一般进行低温试验； • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以下，一般进行冻融试验。
性状、物理性质及功能性试验超出标准规定
4 5
pH值结晶水发生变化 溶出度或释放度超出标准规定
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
6. 分析方法
• 应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密 度、灵敏度等。
• 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。
七、稳定性研究报告的一般内容
第八节
药物的稳定性试验
四、稳定性研究的结果
影响因素 试验 加速试验 长期试验
确 定
贮存条件 包装材料/容器 有效期
第八节
药物的稳定性试验
五、国际气候带
1.国际气候带分布
气候带Ⅰ
气候带Ⅱ 气候带Ⅲ 气候带Ⅳ
温带
亚热带 干热带 湿热带
英国、北欧、加拿大 俄罗斯
药物制剂稳定性实验方法
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5
药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
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6
级第数一节微概分述式
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
---- 临界相对湿度（CRH）
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（五）金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
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（六）包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，
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三、固体药物制剂稳定性的特点 自学
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四、药物制剂稳定性的其它方法
改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针) 制成微囊或包合物(维生素A----微囊； 薄荷油----包合物) 直接压片或包衣
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四、药物制剂稳定性的其它方法
制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250)
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
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（三）空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
GMP药品稳定性试验标准管理规程
药品稳定性试验标准管理规程目的：考察药品的质量稳定性，为建立药品的合理有效期或使用期提供科学依据。
范围：适用于新产品、已上市药品的稳定性试验。
责任人：QC、QA对本规程实施负责，质量部经理负责监督实施情况。
内容：1．药品稳定性试验是为了考察药品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、贮存、包装、运输提供科学依据，以确定药品的有效期或预期可以在标示的贮存条件下，药品符合质量标准的各项要求。
2．药品稳定性试验包括影响因素试验、加速试验、长期稳定性试验。
3．新产品原料药应同时进行影响因素试验、加速试验、长期稳定性试验。
其中影响因素试验使用一批原料药，加速试验、长期稳定性试验使用三批原料药。
新产品制剂应同时使用三批制剂进行加速试验和长期稳定性试验。
4．对于首次上市生产的药品，原辅料、工艺发生变更，或生产和包装有重大偏差及其它有可能影响药品质量的药品应取三批连续生产样品同时进行加速试验和长期稳定性考察；对于已上市后每年生产的一至三批产品进行长期稳定性考察；对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
5．新产品、已上市药品由质量部指派专人负责产品质量稳定性考察工作。
6．QA应根据企业年度生产计划制定产品质量《稳定性年度考察计划》。
考察计划内容应包括但不限于以下内容：6.1每种规格、每种生产批量药品的考察批次，取样数量；6.2相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；6.3检验方法依据；6.4合格标准；6.5容器密封系统的描述；6.6试验间隔时间（测试时间点）；6.7贮存条件；6.8检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。
7．凡需进行质量稳定性考察的产品，由QA根据确定的检验量填写《稳定性试验取样通知单》，经质量部经理签字后从外包岗位抽取样品，每批取样量应根据稳定性试验类别进行合理取样。
7.1影响因素试验，取样量至少为检验量的2倍，从置于规定的贮存条件之日起，在其后5天、10天按稳定性试验考察的项目取样由QC进行检验；7.2加速试验，取样量至少为检验量的4倍，从置于规定的贮存条件之日起，在其后1个月、2个月、3个月、6个月末按稳定性试验考察的项目取样由QC进行检验。
《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则药典是一项重要的药品标准，用于保证药品的质量、安全和疗效。
其中，药典对原料药和药物制剂的稳定性试验也有详细的指导原则。
本文将详细介绍《药典》中对原料药与药物制剂稳定性试验的指导原则。
首先，药典指导原则明确了药品的稳定性试验的目的和重要性。
稳定性试验是为了评估和确定药品在规定条件下保存期间的质量特性的变化情况。
稳定性试验可以帮助生产企业确定药品的有效期限，同时也为患者和医生提供了安全、有效和质量可靠的药物。
在稳定性试验中，药典要求对原料药和药物制剂进行一系列的指标测试。
其中，药物品质指标包括外观、标称含量、标称pH值、微生物限度、溶出度等。
这些指标可以反映出药物的物理、化学和生物特性，判断药品是否发生分解、变质或降解等情况。
药典还对稳定性试验的条件和期限进行了明确。
药物制剂的稳定性试验应在规定温度、湿度和光照条件下进行。
试验时间一般为0、3、6、9、12个月，并在稳定性试验期满后进行标准化实验，以确定药品的有效保质期。
稳定性试验还需要进行标准曲线建立和数据分析。
药典对于标准曲线的建立要求严格，包括合适的浓度范围、平行样品的数量和有效性指标等。
同时，在试验过程中要注意对数据的准确记录和统计分析，以获得可靠、科学的结果。
除了以上基本原则，药物制剂的稳定性试验还应根据药品的特点和生产工艺进行调整。
如含有活性成分的制剂，可能在短时间内发生分解或变质，需要进行更加频繁和细致的试验。
总之，《药典》对于原料药与药物制剂稳定性试验给出了详细的指导原则。
这些原则不仅能够保证药品质量的稳定性和可靠性，还能为药品的设计、开发和生产提供科学依据。
通过遵循药典的指导原则，可以使药品更好地满足患者和医生的需求，提高药品的疗效和安全性。
化学原料药及制剂稳定性试验指导原则
化学原料药及制剂稳定性试验指导原则稳定性试验是药物研发过程中的重要环节，用于评估化学原料药及制剂在不同环境条件下的稳定性和储存期限。
稳定性试验结果直接影响药物质量和有效性的保证，因此具有重要的指导意义。
本文将从试验目的、试验方法及试验条件等方面，详细介绍化学原料药及制剂稳定性试验的原则和指导。
试验目的化学原料药及制剂稳定性试验的主要目的是评估药物在不同环境条件下的稳定性和储存期限。
通过模拟药物在不同环境条件下的变化情况，可以预测药物在实际使用过程中的稳定性，为制定合理的储存条件和药品有效期限提供依据。
试验方法物理试验主要包括外观、溶解性、颜色、pH值、重量变化等指标的测定。
通过观察和测定样品在不同条件下这些指标的变化情况，可以判断药物的稳定性。
化学试验主要包括化学成分分析、含量测定、残留溶剂测定、杂质测定等。
通过这些试验可以定量测定样品中存在的化学成分和杂质的含量变化，评估药物的化学稳定性。
生物试验主要包括细菌污染试验、微生物检测、生物活性测定等。
通过这些试验可以评估药物对生物体的安全性和有效性。
试验条件温度是影响药物稳定性的重要因素之一，通常试验条件中需要考虑室温、低温和高温等不同程度的影响。
湿度可以影响药物中溶解度和化学反应速率，因此在试验条件中需要考虑不同湿度对药物稳定性的影响。
光照可以导致药物的光敏反应和氧化反应，因此在试验条件中需要考虑不同光照条件下药物的稳定性。
氧气含量也可以影响药物的氧化反应速率，因此在试验条件中需要考虑不同氧气含量对药物稳定性的影响。
数据分析与报告试验结束后，应对试验结果进行系统分析和总结。
应结合试验目的和试验方法，评估药物的稳定性及其储存期限，并根据试验结果制定相应的药品储存条件和有效期限。
试验报告应详细记录试验方法、试验条件、试验结果和分析等内容，确保数据的可靠性和准确性。
同时还应注明试验的日期、试验员和试验仪器等信息，保证试验过程的可追溯性。
总结化学原料药及制剂稳定性试验的目的是评估药物在不同环境条件下的稳定性和储存期限。
药品稳定性试验
附件1 制药行业的药品稳定性试验药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。
并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
应用范围•研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。
此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API 而言）和有效期。
•已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。
稳定性分类•影响因素实验•加速稳定性实验•长期稳定性实验•持续稳定性实验稳定性试验具体内容一、影响因素试验影响因素试验（强化试验，stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。
原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
1．高温试验：供试品开口置适宜和洁净容器，60℃温度下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。
若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。
若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
2．高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75±5%及90±5%条件下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
药品稳定性试验管理规程
依据：《GMP》与药品生产质量管理的要求目的：考察药品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为制定贮存使用期限、提高药品的质量提供科学依据。
范围：药品稳定性试验1．稳定性试验的目的旨在考察药品质量在温度、湿度、光照的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存和运输条件的确定提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，以确保药品在其整个有效期内能够保证安全、有效。
2．需进行稳定性考察的药品2.1 本公司所需的原料2.2 成品(新产品、质量不稳定的品种)3．稳定性试验内容3.1 影响因素试验：一般只适用于原料药。
目的是考察光照、高温、低温、室温对药品稳定性的影响。
3.2 加速试验：是在超常条件下进行的，目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为新药申报临床与申报生产提供必要的资料。
3.3 长期试验：目的是通过长期试验建立药品的有效期。
4．稳定性试验项目4.1 外购原料药的稳定性试验：只做长期试验。
4.2 成品的稳定性试验4.3 处方、生产工艺或内包装材料做了变更的产品，变更后前三批均应做加速试验。
4.4 新药申报前需做加速试验；其中原料药在申报前还应做影响因素试验。
4.5 常规生产的药品，只做长期试验5．稳定性试验计划5.1 外购原料：根据原料使用情况制订试验计划。
5.2 成品5.3 新品种、处方、生产工艺或内包装材料做了变更的产品：投产或变更后的前三批。
5.4 常规品种：常规的每个品种每年应留样考察1至3批，具体方案如下：每年生产少于10批：考察1批；每年生产10～25批：考察2批；每年生产多于25批：考察3批。
检查频率：0、3、6、9、12、18、24、36个月时分别取样检查。
文件变更历史。
临床实验用药品稳定性检验
临床实验用药品稳定性检验药品的稳定性检验是临床实验中非常重要的一步。
在临床试验中，药品的稳定性直接关系到试验结果的准确性和可靠性。
因此，合理有效的药品稳定性检验方案对于临床试验的成功进行至关重要。
本文将介绍临床实验用药品稳定性检验的相关内容。
一、药品的稳定性定义药品的稳定性指的是药品在一定条件下保持其药理活性、药效和质量的能力。
在临床实验中，药品的稳定性要求较高，因为药品的不稳定性可能导致药物的成分发生变化，进而影响药效的准确评价。
因此，药品的稳定性检验对于临床试验的科学性和可靠性具有重要意义。
二、药品稳定性检验的方法1. 物化性稳定性测试：物化性稳定性测试主要通过测定药品的溶解度、颜色、气味、PH值、溶解速度以及晶体形态等指标来评价药品的物化性稳定性。
2. 化学稳定性测试：化学稳定性测试主要通过测定药品的含量、杂质、分解产物、光敏性等指标来评价药品的化学稳定性。
3. 生物学稳定性测试：生物学稳定性测试主要通过测定药品在体外和体内的药效、毒性、代谢动力学等指标来评价药品的生物学稳定性。
三、药品稳定性检验的条件1. 温度条件：不同的药品对温度有不同的敏感性，因此，在进行稳定性检验时，应根据药品的特性选择合适的温度条件。
2. 光照条件：光照对某些药品的稳定性有较大影响，因此，在进行稳定性检验时，应根据药品的特性选择合适的光照条件。
3. 湿度条件：湿度对某些药品的稳定性也有影响，因此，在进行稳定性检验时，应根据药品的特性选择合适的湿度条件。
四、药品稳定性检验结果的评价与分析1. 药品的含量变化：通过测定药品的含量变化，可以评价药品的稳定性。
2. 药品的物理变化：药品溶解度、颜色、气味等的变化也是评价药品稳定性的重要指标。
3. 药物分解产物和杂质的检测：通过对药品中分解产物和杂质的测定，可以评价药品的稳定性。
五、药品稳定性检验的意义药品的稳定性检验对于临床实验具有重要的意义。
首先，药品的稳定性检验可以评价药品是否适用于临床实验；其次，药品的稳定性检验可以保证临床试验结果的准确性和可靠性；最后，药品的稳定性检验可以为药品的生产和贮存提供参考。
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1.1 术语
1.1.1 长期稳定性试验（longtermstabilitytesting）
在控制的环境条件下（接近实际条件）留样，并定期进行检验。
其目的为了确认适当的贮存条
件及制定产品有效期或复验期提供依据。
1.1.2 加速稳定性试验（Acceleratedstabilitytesting）
1.1.3
1.1.4
1.2
1.2.1 QC批号、
1.2.2
1.3
1.3.1 原料药进行该试验。
用一批代表性的原料药进行，将样品除去包装后，平放在称量瓶或培养皿中摊
成≤5 mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10 mm厚薄层，进行以下实验，考察各项指标的变化情况。
1.3.2 高温试验
温度分别选择40℃、60℃两个温度水平。
将样品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10
天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
若样品无明显变化，则不进行40℃条件下的试验；
若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显，外观色泽变化大等)，则须在40℃条件下同
法进行试验。
1.3.3 高湿试验
选择相对湿度为75%±5%、90%±5%两个湿度水平（T=25℃）。
饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10将样品置于相对湿度90%±5%条件下（装KNO
3
天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后样品
(如含量下降
5%条件下
1.3.4
500lx的条件1.3.5
1.4
1.4.1
长期稳定性试验
1）正常生产的产品每年至少留1批；
2）新产品或注册产品，取工艺验证的3个连续批号；
3）生产工艺有重大改变、返工等明显影响质量的情况，至少留1批进行试验。
4）工艺验证至少留3个连续批号。
•加速稳定性试验
新产品或注册产品，取工艺验证的3个连续批号。
1.4.2 稳定性留样数量
除有特殊规定，稳定性试验取样量为检验次数×2倍全检用量，每次至少保证有2倍的化验量。
如按照常规试验频次，进行36个月的长期稳定性试验需要14倍的全检用量，加速稳定性试验
需要8倍的全检用量。
0月数据采用产品初次检验或放行检验的数据。
1.4.3
•
•
•
•
•拟定在冰柜保存的原料药
•样品模拟市场包装，分别放入长期和加速条件的稳定性试验箱中。
或适宜的冰箱或冰柜中。
•试验所持续的时间长短和放置条件应充分考虑今后的贮存、运输和随后使用的整个过程。
•稳定性试验箱的温度和相对湿度均采用自动记录的方式，至少每10分钟记录一次。
冰箱或冰柜的温度每天至少记录2次。
•每天有专人巡回检查试验箱是否正常，检查温度与相对湿度是否在规定的范围之内，并填写设备使用记录。
1.4.4 稳定性质量标准
•
•
•
•
1）
2）溶液外观、
3）
4）鉴别项目和残留溶剂首次检查。
5）首次0月数据可依据放行时该批的全检数据。
1.4.5 检验频次
长期稳定性试验按第一年每3个月，第二年每6个月，以后每年1次的检验频次，即0，3，6，
9，12，18，24，36个月等，检验至复验期或有效期后一年。
加速稳定性试验按0，1，2，3，6个月的频次进行检验，不稳定产品增加检验的频次。
1.4.6 检验周期
检验周期内的时间规定，以首次检验的日期为准，长期试验1年内最多延后5天检测，1年后最多延后10天检测；加速试验6个月内最多延后3天，不得提前检验。
1.5 原辅料根据化学性质和使用经验，制定符合实际贮存条件、合理的、短期容易接受的复验期。
除非
特殊品种需要，不必通过稳定性试验确定复验期。
1.6
1.7 定期
1.8
1.8.1
1.8.2
1.8.3
•
•
•外观和物理特性不满足可接受的标准（如颜色等）；
•pH值超出可接受标准。
1.8.4 检测周期结束后，对含量、有关物质等可量化项目，尤其质量有较大变化的产品要做趋势分析。
采
用趋势分析和统计的方法，确定产品的有效期或复验期。
有时稳定性数据显示降解和变异非常小，这时通常不必进行正式的统计分析，只需提供正当的理由。
1.8.5 有效期或复验期的统计分析
按长期试验测定数值，以标示量(%)对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值(y)，然后计算标示量(y)95%单侧可信限的置信区间，y ±z
式中：N —数组
t N-2—为概率0.05，自由度N-2的t 单侧分布值 S=2
N Q Q=Lyy-b ×
Lyy ＝∑y 2Lxy ＝∑X 01.9 1.10 1.10.1 1.10.2 稳定性试验箱突发异常短期不能正常工作时，或遇见停电等情况，如实记录，
并需协同QA 对此段时间的数据进行评价，确定影响程度和处理方法。
1.11 稳定性试验重点考察项目。